View
216
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Metastatický kastračně refrakterní karcinom prostaty = (m)CRPC
Marko BabjukFN Motol a 2. LFUK, Praha
Huggins & Hodges Cancer Res 1:293-297, 1943
Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze
dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů
CRPC
�Již Huggins řekl: “It is certain that, in many cases, regression of the
neoplasm is not complete.”
�Přes primární odpověď na androgenní supresi u 80-90 % pacientů s
pokročilým CaP dojde u většiny z nich k rozvoji hormonální rezistence
během 18-24 měsíců
�Buňky CRPC mohou růst i při absenci androgenů
EAU 2014
• Podmínkou kastrační rezistence není sekundární hormonální manipulace (nasazení/vysazeníantiandrogenů)
• Kastračně rezistentním se nádor stává po selhání iniciální hormonální terapie (androgenní supresi v podobě LHRH analog nebo orchiektomie)
Definice CRPC • Kastrační hladiny testosteronu (< 50 ng/ml)
• Kontinuální nár ůst PSA (3 následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů)nebo
• Progrese kostních nebo jiných vzdálených metastáz • Minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenů (u pacientů s CAB)
CRPC, ne HRPC
Za progresi onemocnění je zodpovědná reaktivace androgennísignalizace navzdory ADT v důsledku:•Produkce androgenůmimo tkáň testes (včetně tkáně tumoru)
•Změny androgenního receptoru umožňující jeho stimulaci přes nízkou hladinu testosteronu
• Určitý prostor pro další (účinnější) hormonálnímanipulace
So A., WJU, 2005, 23, 1-9• Přes kastrační hladinu androgenů je většina nádorů citlivá na hormonální manipulace
(proto označení CRPC)
• Androgenní receptor zůstává u většiny nádorů i v kastračně rezistentním stadiu klíčovou strukturou při progresi onemocnění
Androgenní receptor (AR)� je 110 kDa molekula z rodiny nukleárních
steroidních receptorů
� Má několik funk čních domén:
• N-terminální doména (NTD) –zodpovědná za aktivaci transkripce
nezávisle na ligandu
• DNA-vazebná doména (DBD) –váže
se na DNA v jádru buňky
• „hinge region“ důležitý pro
lokalizaci do jádra
– Sekvence pro lokalizaci do jádra
(NLS)
• Ligand-vazebná doména (LBD)-
zprostředkovává na ligandu závislou
aktivaci transkripce
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.
Testosterone
DHT
5a-R
AR (Inaktivní)
AR s DHT ligandem(Dimery)
Activovaný AR vstupuje do jádra a váže DNA
Androgen Response Element (ARE)
Genová expresse
Hsp 90
Hsp 70
Androgenní receptor
mCRPC
V čem spočívají změny androgenního receptoru umožňujícíprogresi onemocnění??Proč nereagují nádory stejně na další kroky?
Molekulární mechanismy zodpovědné za pokračující signalizaci AR u mCRPC
• Amplifikace AR genu a overexprese AR
• Mutace genu AR
• AR splice varianty (alternativní struktura AR)
• Upregulace koaktivátorů (molekuly, které se podílejí na
aktivaci AR)
• Aktivace AR přes tyrozinkinázy
• „Bypass AR signalizace“ - buňky karcinomu prostaty
mohou vyvinout rovněž mechanismy, které signalizaci přes
AR receptor zcela obcházejí a onemocnění progreduje
nezávisle na AR signalizaci
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
AR amplifikace/overexprese
• Nejčastější genetická alterace u CRPC, detekována až u 85% případů CPRC
• Vzniká prakticky pouze u léčených pacientů
• Následná AR overexprese vede k vyššímu počtu AR a tím k možné aktivaci AR i při nízkých hladinách androgenů
• Je-li přítomna, lze očekávat lepší odpověď
druhotných hormonálních manipulací
AR
T/DHT
JÁDRO
CYTOPLAZMA
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
Mutace genu AR
• Incidence mutací AR se zvyšuje s pokročilostí onemocnění, u CRPC 20-50%
• Nejčastěji se mutace vyskytují v ligand vazebné doméně (LBD)
• Mutace v LBD doméně AR zvyšuje množství ligandů schopných aktivovat AR
– Např. mutace L701H vede k nižší afinitě k androgenům a vyšší odpovědi na glukokortikoidy
– Progrese onemocnění je možná i bez přítomnosti androgenů
• Mutace AR umožňuje také aktivaci některými antiandrogeny (agonistická aktivita antiandrogenů) nebo estrogeny
• Klinicky se projeví „anti-androgen withdrawal“ syndromem
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Gottlieb et al. Human Mutation 2012; 33(5): 887-894.
Splice varianty AR
• Některé AR postrádají doménu pro vazbu ligandu a mohou být proto konstitutivněaktivní
• Příkladem může být AR-V7 splice varianta, která je zodpovědná za růst nádoru i bez přítomnosti androgenů
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Watson PA, et al. PNAS 2010;107:16759–65. Hu R, et al. Cancer Res 2009;69:16–22. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
Splice varianty AR:
AR-V7 zcela bez ligand vazebné domény
AR-Ve567s s alternativní LBD
AR normální stav
Upregulace koaktivátorů AR
• AR reguluje genovou expresi společně s různými komplexy s regulační funkcí
• Overexprese koaktivátorů může obecně zvyšovat aktivitu AR nebo rozšiřovat spektrum ligandů, které mohou AR aktivovat a tím vést k progresi onemocnění
AR
T/DHT
JÁDRO
CYTOPLAZMA
.Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.
AR koaktivátory
• Může vést také k aktivaci AR prostřednictvím antiandrogenů (antiandrogeny mají finálněparadoxní agonistickou aktivitu)
Aktivace AR prostřednictvím alternativních signálních cest
• AR může být při nepřítomnosti androgenů aktivován i extracelulárními stimuly:
– Růstové faktory (KGF, EGF, IGF-1)– Cytokiny (IL-6)– Hormony
• U progredujícího CRPC byly prokázány zvýšené hladiny IGF-1, IL-6
• Aktivita AR může být stimulována prostřednictvím jiných signálních cest jako například:
– MAPK– PI3K/AKT– mTOR
Lonergan PE et al. Journal of Carcinogeneses 2011; 10:20.Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.
„Bypass“ ARsignalizace
• Ačkoliv ve většině případů CRPC neztrácí závislost na AR signalizaci, nádorové buňky karcinomu prostaty mohou vyvinout mechanismy AR signalizaci obcházející (nádor progreduje nezávisle na AR)
• K tomu dochází především u nádorů s významnou neuroendokrinní složkou
Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.
● Jednou z možností „obejití“ AR je zvýšená exprese apoptózu suprimujících genů
• exprese Bcl-2 je u CRPC zvýšena oproti hormon-naivním nádorům
● Ztráta tumor-supresorového genu PTEN rovněžvede ke zvýšené buněčné proliferaci a útlumu apoptózy buněk
Epidemiologie
Incidence a mortalita CaP:Incidence a mortalita CaP, stádium IV:
Incidence a mortalita CaP, stádium IV, do 70 let:
392 mužů s nově diagnostikovaným CaP stádia IV mladších 70 let v roce 2011
Predikce počtu léčených pacientů v roce 2015
Karcinom prostaty(C61)
Nově diagnostikovaní léčenípacienti v roce 2015(Klinické stadium I–III)
Počty pacientů léčených v roce 2015 v klinickém stadiu IV
Novědiagnostikovaníléčení pacienti ve stadiu IV
Léčená relabujícía progredujícíonemocněníu pacientůdiagnostikovaných v minulých letech
Stadium I+II6058 (5683;
6434)874 (820; 929) 1176 (1120; 1232)
Stadium III1214 (1106;
1321)
CELKEM7272 (6789; 7755) 2050 (1940; 2161)
9322 (8729; 9916)
Léčba mCRPC:
Chemoterapie (docetaxel, cabazitaxel)
Nové hormonální léky (abirateron, enzalutamid)
Radium 223
Sipuleucel (v ČR není dostupný)
Prevence kostních komplikací (bisfosfonáty, denosumab)
Léčba urologických komplikací
Možnosti ovlivnění signalizace AR
• Inhibice androgenníbiosyntézy
• (abirateron)
• Cílená inhibice signalizace AR
• (enzalutamid)
Wong YNS, Ferraldeschi R, Attard G et al. Nature Reviews Clinical Oncology 2014; 11: 365–376.
Enzalutamid: mechanismus účinku• Enzalutamid působí přímo na AR a jeho efekt se v AR signální cestě projevuje ve
třech krocích :
JÁDRO
CYTOPLAZMA
Enzalutamide AR
AR
Enzalutamide
Enzalutamide
Blokuje vazbu androgenůna AR
2. Brání translokaci AR do jádra
3. Narušuje vazbu AR na DNA a předcházímodulaci genové exprese
1. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
Testosteron DHEA
Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů?
Detekce splice varianty AR-V7 (bez ligand vazebné domény) v cirkulujících buňkách je spojená s rezistencí na abirateron a enzalutamid
NEJM, 2014, 371, 1028
Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů?
Efekt léčby závislý na expresi AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně
Přítomnost AR-V7 spojená s primární rezistencíVysoká exprese AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně spojená s dobrým efektem léčby
• Diagnostika onemocnění
• Operační léčba lokalizovaného onemocnění
• Spolupráce s radioterapeutem u brachyterapie
• Sledování pacientů po lokální léčbě
• Standardní hormonální léčba
• Léčba „urologických“ komplikací v celém průběhu onemocnění (hematurie, městnání v HMC, retence moči atd.)
• Účast v multidisciplinárním týmu u pokročilých forem onemocnění a spolurozhodování o managementu
Místo urologa v léčbě CaP
• Definice oboru urologie je odlišná od chirurgie
• Řada urologů se specializuje na léčbu CaP (onkourologii)
• Urologie cítí potřebu vychovávat specializované odborníky (certifikovaný kurz v onkourologii)
Specifické biologické chování
• „Risk of overdiagnosis and overtreatment“
• Pomalý průběh onemocnění
• Obtížné hodnocení výsledků léčby lokalizovaného onemocnění
• Absence příznaků po větší část průběhu onemocnění
Existence vysoce senzitivního a specifického markeru pro monitorování průběhu onemocnění
• Specifický způsob rozhodování o léčebných krocích
• Jednodušší staging
Karcinom prostaty je specifický nádor
• Léčba CaP je specifická a vyžaduje specifické znalosti (nejen znalosti z obecnéonkologie) - specialista (urolog) musí hrát klíčovou roli
• Vybraní urologové (s absolvovaným certifikovaným kursem v onkourologii) by se dle našeho názoru měli podílet (ve spolupráci s onkologem) na aplikaci nových léčebných metod, které nevyžadují složitou přípravu a aplikaci a řešenízávažných celkových komplikací
Urolog a aplikace nových možností léčby CRPC?
• Podmínkou bude vytvoření edukačních předpokladů a organizační struktury
• Je třeba zajistit, aby byl pacient s CRPC léčen správně = edukace
• Je třeba zajistit, aby pacientovi byla léčba nabídnuta = musí se dostat do centra, které ji má k dispozici
• Je třeba zajistit, aby léčba pokračovala a pacient byl pravidelně sledován (dostupnost)
• Je třeba zajistit i koordinaci s další péčí
Klí čové body
Recommended