Metastatický kastračně refrakterní karcinom prostaty = (m)CRPC

Marko BabjukFN Motol a 2. LFUK, Praha

Huggins & Hodges Cancer Res 1:293-297, 1943

Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze

dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů

CRPC

�Již Huggins řekl: “It is certain that, in many cases, regression of the

neoplasm is not complete.”

�Přes primární odpověď na androgenní supresi u 80-90 % pacientů s

pokročilým CaP dojde u většiny z nich k rozvoji hormonální rezistence

během 18-24 měsíců

�Buňky CRPC mohou růst i při absenci androgenů

EAU 2014

• Podmínkou kastrační rezistence není sekundární hormonální manipulace (nasazení/vysazeníantiandrogenů)

• Kastračně rezistentním se nádor stává po selhání iniciální hormonální terapie (androgenní supresi v podobě LHRH analog nebo orchiektomie)

Definice CRPC • Kastrační hladiny testosteronu (< 50 ng/ml)

• Kontinuální nár ůst PSA (3 následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů)nebo

• Progrese kostních nebo jiných vzdálených metastáz • Minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenů (u pacientů s CAB)

CRPC, ne HRPC

Za progresi onemocnění je zodpovědná reaktivace androgennísignalizace navzdory ADT v důsledku:•Produkce androgenůmimo tkáň testes (včetně tkáně tumoru)

•Změny androgenního receptoru umožňující jeho stimulaci přes nízkou hladinu testosteronu

• Určitý prostor pro další (účinnější) hormonálnímanipulace

So A., WJU, 2005, 23, 1-9• Přes kastrační hladinu androgenů je většina nádorů citlivá na hormonální manipulace

(proto označení CRPC)

• Androgenní receptor zůstává u většiny nádorů i v kastračně rezistentním stadiu klíčovou strukturou při progresi onemocnění

Androgenní receptor (AR)� je 110 kDa molekula z rodiny nukleárních

steroidních receptorů

� Má několik funk čních domén:

• N-terminální doména (NTD) –zodpovědná za aktivaci transkripce

nezávisle na ligandu

• DNA-vazebná doména (DBD) –váže

se na DNA v jádru buňky

• „hinge region“ důležitý pro

lokalizaci do jádra

– Sekvence pro lokalizaci do jádra

(NLS)

• Ligand-vazebná doména (LBD)-

zprostředkovává na ligandu závislou

aktivaci transkripce

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.

Testosterone

DHT

5a-R

AR (Inaktivní)

AR s DHT ligandem(Dimery)

Activovaný AR vstupuje do jádra a váže DNA

Androgen Response Element (ARE)

Genová expresse

Hsp 90

Hsp 70

Androgenní receptor

mCRPC

V čem spočívají změny androgenního receptoru umožňujícíprogresi onemocnění??Proč nereagují nádory stejně na další kroky?

Molekulární mechanismy zodpovědné za pokračující signalizaci AR u mCRPC

• Amplifikace AR genu a overexprese AR

• Mutace genu AR

• AR splice varianty (alternativní struktura AR)

• Upregulace koaktivátorů (molekuly, které se podílejí na

aktivaci AR)

• Aktivace AR přes tyrozinkinázy

• „Bypass AR signalizace“ - buňky karcinomu prostaty

mohou vyvinout rovněž mechanismy, které signalizaci přes

AR receptor zcela obcházejí a onemocnění progreduje

nezávisle na AR signalizaci

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

AR amplifikace/overexprese

• Nejčastější genetická alterace u CRPC, detekována až u 85% případů CPRC

• Vzniká prakticky pouze u léčených pacientů

• Následná AR overexprese vede k vyššímu počtu AR a tím k možné aktivaci AR i při nízkých hladinách androgenů

• Je-li přítomna, lze očekávat lepší odpověď

druhotných hormonálních manipulací

AR

T/DHT

JÁDRO

CYTOPLAZMA

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

Mutace genu AR

• Incidence mutací AR se zvyšuje s pokročilostí onemocnění, u CRPC 20-50%

• Nejčastěji se mutace vyskytují v ligand vazebné doméně (LBD)

• Mutace v LBD doméně AR zvyšuje množství ligandů schopných aktivovat AR

– Např. mutace L701H vede k nižší afinitě k androgenům a vyšší odpovědi na glukokortikoidy

– Progrese onemocnění je možná i bez přítomnosti androgenů

• Mutace AR umožňuje také aktivaci některými antiandrogeny (agonistická aktivita antiandrogenů) nebo estrogeny

• Klinicky se projeví „anti-androgen withdrawal“ syndromem

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Gottlieb et al. Human Mutation 2012; 33(5): 887-894.

Splice varianty AR

• Některé AR postrádají doménu pro vazbu ligandu a mohou být proto konstitutivněaktivní

• Příkladem může být AR-V7 splice varianta, která je zodpovědná za růst nádoru i bez přítomnosti androgenů

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Watson PA, et al. PNAS 2010;107:16759–65. Hu R, et al. Cancer Res 2009;69:16–22. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

Splice varianty AR:

AR-V7 zcela bez ligand vazebné domény

AR-Ve567s s alternativní LBD

AR normální stav

Upregulace koaktivátorů AR

• AR reguluje genovou expresi společně s různými komplexy s regulační funkcí

• Overexprese koaktivátorů může obecně zvyšovat aktivitu AR nebo rozšiřovat spektrum ligandů, které mohou AR aktivovat a tím vést k progresi onemocnění

AR

T/DHT

JÁDRO

CYTOPLAZMA

.Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.

AR koaktivátory

• Může vést také k aktivaci AR prostřednictvím antiandrogenů (antiandrogeny mají finálněparadoxní agonistickou aktivitu)

Aktivace AR prostřednictvím alternativních signálních cest

• AR může být při nepřítomnosti androgenů aktivován i extracelulárními stimuly:

– Růstové faktory (KGF, EGF, IGF-1)– Cytokiny (IL-6)– Hormony

• U progredujícího CRPC byly prokázány zvýšené hladiny IGF-1, IL-6

• Aktivita AR může být stimulována prostřednictvím jiných signálních cest jako například:

– MAPK– PI3K/AKT– mTOR

Lonergan PE et al. Journal of Carcinogeneses 2011; 10:20.Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.

„Bypass“ ARsignalizace

• Ačkoliv ve většině případů CRPC neztrácí závislost na AR signalizaci, nádorové buňky karcinomu prostaty mohou vyvinout mechanismy AR signalizaci obcházející (nádor progreduje nezávisle na AR)

• K tomu dochází především u nádorů s významnou neuroendokrinní složkou

Shafi AA ett al. Pharmacol Ther.. 2013 Dec;140(3):223-38. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.

● Jednou z možností „obejití“ AR je zvýšená exprese apoptózu suprimujících genů

• exprese Bcl-2 je u CRPC zvýšena oproti hormon-naivním nádorům

● Ztráta tumor-supresorového genu PTEN rovněžvede ke zvýšené buněčné proliferaci a útlumu apoptózy buněk

Jak častý je mCRPC?

Epidemiologie

Incidence a mortalita CaP:Incidence a mortalita CaP, stádium IV:

Incidence a mortalita CaP, stádium IV, do 70 let:

392 mužů s nově diagnostikovaným CaP stádia IV mladších 70 let v roce 2011

Predikce počtu léčených pacientů v roce 2015

Karcinom prostaty(C61)

Nově diagnostikovaní léčenípacienti v roce 2015(Klinické stadium I–III)

Počty pacientů léčených v roce 2015 v klinickém stadiu IV

Novědiagnostikovaníléčení pacienti ve stadiu IV

Léčená relabujícía progredujícíonemocněníu pacientůdiagnostikovaných v minulých letech

Stadium I+II6058 (5683;

6434)874 (820; 929) 1176 (1120; 1232)

Stadium III1214 (1106;

1321)

CELKEM7272 (6789; 7755) 2050 (1940; 2161)

9322 (8729; 9916)

Jakou prognózu má CRPC?

Jak léčit CRPC?

Široké možnosti léčby mCRPC

Galsky MD et al. CA CANCER J CLIN 2012;62:299-308

Léčba mCRPC:

Chemoterapie (docetaxel, cabazitaxel)

Nové hormonální léky (abirateron, enzalutamid)

Radium 223

Sipuleucel (v ČR není dostupný)

Prevence kostních komplikací (bisfosfonáty, denosumab)

Léčba urologických komplikací

Možnosti ovlivnění signalizace AR

• Inhibice androgenníbiosyntézy

• (abirateron)

• Cílená inhibice signalizace AR

• (enzalutamid)

Wong YNS, Ferraldeschi R, Attard G et al. Nature Reviews Clinical Oncology 2014; 11: 365–376.

Inhibice syntézy androgenů

• Abirateron acetát

• TOK-001(galeterone)

• TAK-700 (orteronel)

Enzalutamid: mechanismus účinku• Enzalutamid působí přímo na AR a jeho efekt se v AR signální cestě projevuje ve

třech krocích :

JÁDRO

CYTOPLAZMA

Enzalutamide AR

AR

Enzalutamide

Enzalutamide

Blokuje vazbu androgenůna AR

2. Brání translokaci AR do jádra

3. Narušuje vazbu AR na DNA a předcházímodulaci genové exprese

1. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

Testosteron DHEA

Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů?

Detekce splice varianty AR-V7 (bez ligand vazebné domény) v cirkulujících buňkách je spojená s rezistencí na abirateron a enzalutamid

NEJM, 2014, 371, 1028

Lze predikovat účinnost léčby na základě molekulárních faktorů?

Efekt léčby závislý na expresi AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně

Přítomnost AR-V7 spojená s primární rezistencíVysoká exprese AR a CYP17 ve vzorcích tumoru z kostní dřeně spojená s dobrým efektem léčby

V péči o nemocné s mCRPC je klíčovámezioborová spolupráce

Jaká je role urologa?

• Diagnostika onemocnění

• Operační léčba lokalizovaného onemocnění

• Spolupráce s radioterapeutem u brachyterapie

• Sledování pacientů po lokální léčbě

• Standardní hormonální léčba

• Léčba „urologických“ komplikací v celém průběhu onemocnění (hematurie, městnání v HMC, retence moči atd.)

• Účast v multidisciplinárním týmu u pokročilých forem onemocnění a spolurozhodování o managementu

Místo urologa v léčbě CaP

• Definice oboru urologie je odlišná od chirurgie

• Řada urologů se specializuje na léčbu CaP (onkourologii)

• Urologie cítí potřebu vychovávat specializované odborníky (certifikovaný kurz v onkourologii)

Specifické biologické chování

• „Risk of overdiagnosis and overtreatment“

• Pomalý průběh onemocnění

• Obtížné hodnocení výsledků léčby lokalizovaného onemocnění

• Absence příznaků po větší část průběhu onemocnění

Existence vysoce senzitivního a specifického markeru pro monitorování průběhu onemocnění

• Specifický způsob rozhodování o léčebných krocích

• Jednodušší staging

Karcinom prostaty je specifický nádor

• Léčba CaP je specifická a vyžaduje specifické znalosti (nejen znalosti z obecnéonkologie) - specialista (urolog) musí hrát klíčovou roli

• Vybraní urologové (s absolvovaným certifikovaným kursem v onkourologii) by se dle našeho názoru měli podílet (ve spolupráci s onkologem) na aplikaci nových léčebných metod, které nevyžadují složitou přípravu a aplikaci a řešenízávažných celkových komplikací

Urolog a aplikace nových možností léčby CRPC?

• Podmínkou bude vytvoření edukačních předpokladů a organizační struktury

• Je třeba zajistit, aby byl pacient s CRPC léčen správně = edukace

• Je třeba zajistit, aby pacientovi byla léčba nabídnuta = musí se dostat do centra, které ji má k dispozici

• Je třeba zajistit, aby léčba pokračovala a pacient byl pravidelně sledován (dostupnost)

• Je třeba zajistit i koordinaci s další péčí

Klí čové body

• Vytvoření obecně akceptovaných doporučení pro léčbu CRPC

• Edukace urologů i onkologů

• Spolupráce na výchově specialistů v obou oborech

• Vytvoření konsensuálního systému, na kterém budou participovat oběodbornosti

• Tvorba platformy podporující realizaci

Co je třeba udělat?