View
243
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
8/13/2019 Hla Revisi
1/29
PENDAHULUAN
Sistem imun mempunyai fungsi dalam pertahanan tubuh. Untuk
menjalankan fungsi tersebut, sistem imun harus dapat mengenal molekul-
molekul asing (non-self) agar dapat dibedakan dari self. Instrumen yang dapat
membedakan itu adalah reseptor yang ada pada sel sistem imun. Sel-sel imun
spesifik dan non spesifik memiliki reseptor yang dikhususkan untuk mengenal
spesifisitas. Hanya molekul yang memiliki epitop akan dikenal sel sistem imun.
Sel B mengenal epitop pada molekul utuh, sedangkan sel mengenal epitop
pada fragmen antigen (peptida) yang diikat oleh molekul pada permukaan
Antigen Presenting Cell (!"#), molekul inilah yang disebut sebagai Major
Histocompability Complex($H#).%
Major Histocompability Complex($H#) merupakan suatu &ilayah di '!
yang menyandi suatu grup molekul sebagai pengenal antigen. $olekul yang
terdapat pada &ilayah tersebut dikenal sebagai $H# molekul dan kadang
disebut sebagai antigen transplantasi. $H# pada organisme yang berbeda
memiliki nama yang spesifik, pada manusia dikenal sebagai Human Leucocyte
Antigen(H!).
Human Leucocyte Antigen (H!) merupakan suatu grup dari antigenjaringan yang memegang peranan penting dalam spesifisitas imunologis,
tranplantasi histokompabilitas dan berperan dalam meningkatkan suseptibilitas
terhadap sejumlah penyakit autoimun.
!ntigen H! pertama kali dideteksi se*ara serologik pada akhir dasa&arsa tahun
%+-an oleh para dokter yang sedang menyelidiki serum pada pasien yang
mendapat transfusi multipel. $ereka memperhatikan bah&a serum tersebut
menggumpalkan leukosit donor yang bukan keluarga, dan pada pola
leukoaglutinasi seperti itu tampaknya menunjukkan kehadiran antigen-antigen
tertentu pada populasi manusia.
8/13/2019 Hla Revisi
2/29
Definisi
Human leu*o*yte antigen (H!) merupakan suatu glikoprotein pada
permukaan sel yang diproduksi melalui gen-gen spesifik di dalam major
histocompatibility complexmanusia, yang bertindak sebagai antigen bila sel-sel
tersebut ditransplantasikan ke orang yang berbeda.%
Sistem human leucocyte antigens (H!) adalah nama dari major
histocompatibility complex ($H#) manusia. rup gen ini terdapat pada
kromosom / dan mengkode antigen presenting protein permukaan sel dan
banyak gen lainnya.0,1
ambar %. okus H! pada kromosom /
8/13/2019 Hla Revisi
3/29
Selain dari gen-gen yang mengkode antigen mayor /, terdapat sejumlah
besar gen, banyak yang terlibat dalam fungsi imun dalam kompleks H!.
2eragaman H! manusia merupakan satu aspek dalam pertahanan terhadap
penyakit, dan hasilnya, kemungkinan dua indi3idu yang tidak berkaitan genetik
mempunyai molekul H! yang sama pada semua loki adalah sangat rendah.0
"rotein yang dikode H! merupakan protein-protein pada permukaan luar
sel-sel tubuh yang unik terhadap indi3idu tersebut. Sistem imun menggunakan
H! untuk membedakan sel tubuh sendiri dan sel asing. Setiap sel memiliki H!
yang dimiliki indi3idu tersebut (oleh karenanya bukan sebagai sel asing4
patogen). 0,1
Pembagian HLA
Se*ara struktural, $H# mayor terbagi atas 1 kelas5
%. !ntigen kelas I (!B, B#, 6 #7) 8 mempresentasi antigen yang menyerang
sel, karenanya membantu dalam menghan*urkan sel yang terinfeksi.
$H# kelas I membentuk reseptor fungsional pada sel-sel nukleus tubuh.
a. H!-!
b. H!-B
*. H!-#
d. en-gen minor, antara lain H!-9, H!-:, dan H!-
e. $ikroglobulin ;0 berikatan dengan subunit gen mayor dan minor
membentuk sebuah heterodimer.
Setiap molekul H! kelas I terdiri dari merupakan protein transmembran yang terdiri dari
1 domain (>%, >0, dan >1 dengan + asam amino pada setiap rantai),
8/13/2019 Hla Revisi
4/29
bagian ekstrasel yang bersifat hidrofilik ditambah dengan fragmen
transmembran (0 !!) yang bersifat hidrofobik dan fragmen intraseluler
(1 !!) yang bersifat hidrofilik. =antai > membentuk ikatan non-ko3alen
dengan ;0-mikroglobulin ekstraseluler. "eptida antigen berikatan se*ara
non-ko3alen pada *elah pengikat seperti yang tampak pada gambar 0.%
ambar 0. 2ompleks H! kelas I
Biosintesis H! kelas I men*erminkan peranannya dalam
mempresentasikan peptida endogen. "roses ini dia&ali dengan masuknya
rantai berat se*ara kotranslasi kedalam membran retikulum endoplasma,
dimana ia mengalami glikosilasi dan berhubungan dengan chaperone
protein calnexindan 9rp?. 2emudian berikatan antara ;0-mikroglobulin,
8/13/2019 Hla Revisi
5/29
8/13/2019 Hla Revisi
6/29
$olekul H! kelas I ini didapatkan pada semua sel berinti. !gar satu
antigen dikenal oleh limfosit #' maka antigen tersebut harus
berkombinasi dengan H! molekul kelas I, fenomena ini disebut =ertiksi
H!. :ungsi H! kelas I adalah mempresentasikan peptida endogen baik
self maupun non-self (asing).
ambar
8/13/2019 Hla Revisi
7/29
8/13/2019 Hla Revisi
8/29
0. !ntigen kelas II ('=, '", 6 'C) 8 mempresentasi antigen sehingga
limfosit (sel ) dapat membantu sel B spesifik dalam menambah
produksi antibodi terhadap antigen tersebut. erdapat 1 protein mayor dan
0 protein minor $H# kelas II yang dikode H!. en-gen H! kelas II
bergabung membentuk reseptor protein heterodimer (>;) yang
diekspresikan spesifik pada permukaan !"#.
a. H!-'"
i. =antai > dikode oleh lokus H!-'"!%
ii. =antai ; dikode oleh lokus H!-'"B%
b. H!-'C
i. =antai > dikode oleh lokus H!-'C!%
ii. =antai ; dikode oleh lokus H!-'CB%
8/13/2019 Hla Revisi
9/29
*. H!-'=
i. =antai > dikode oleh lokus H!-'=!
ii. < rantai ; (hanya 1 yang mungkin pada tiap indi3idu), dikode
oleh lokus H!-'=B%, '=B1, '=B%, >0 dan ;%, ;0) yang bersifat hidrofilik. Setiap unit memiliki fragmen
transmembran (0-0 !!) yang bersifat hidrofobik dan fragmen
intraseluler (-% !!) yang bersifat hidrofilik. 'omain >0 dan ;0 memiliki
bentuk tetap sementara >% dan ;% sangat polimorfik.
ambar . 2ompleks H! kelas II
8/13/2019 Hla Revisi
10/29
"roses yang terjadi pada H! kelas II yaitu antigen eksogen termasukmolekul asing atau mikroorganisme harus melalui proses internalisasi,
dimana ia dipe*ah menjadi fragmen peptida dan terikat pada *elah
pengikat dari molekul H! sebelum sel mengenalinya. $elalui
endositosis yang dimediasi reseptor atau fagositosis, antigen eksogen
masuk kedalam 3esikel endosomal. Eesikel endosomal ini terbentuk dari
proses internalisasi sel membran dan memiliki pH yang netral. 'alam
beberapa jam, pH di endosom menurun yang mengakibatkan di*ernanya
protein internalisasi oleh cystein proteaseyang juga disebut *athepsins.
9ndosom kemudian mengalami fusi dengan 3esikel yang mengandung
molekul H! kelas II. Sementara sebelumnya H! molekul mengalami
translokasi dari *ytosol ke retikulum endoplasma dimana molekul ini
dibentuk. !&alnya molekul ini mun*ul sebagai rantai > dan ;. =antai ke
8/13/2019 Hla Revisi
11/29
tiga, suatu gamma atau rantai Fin3ariantG (li-*hain) yang dikenal dengan
nama #I" (Class !! Associated !n"ariant chain Peptide), berikatan se*ara
non-ko3alen terhadap rantai > - ; heterodimer untuk memblok lokasi
ikatan dengan tujuan men*egah ikatan dengan peptida endogen yang
sangat banyak terdapat di =9. "rotein *alne@in menahan molekul H!
tesebut sampai tersusun dengan benar sebelum meninggalkan =9
melalui 3esikel coatomer-coated. Eesikel ini kemudian mengalami fusi
dengan aparatur golgi untuk dissosiasi protein coatomer-coated.
2ompleks H! ini kemudian menuju 3esikel endosomal. =antai in3ariant
yang menutupi *elah H! kemudian membelah dan meninggalkan
fragmen #I" ke*il yang berikatan pada lokasi pengikat H! kelas II
heterodimer. 2ompartemen dimana terjadi fusi antara 3esikel transport
dengan endosom disebut MHC Class !! Compartment. 2emudian suatu
molekul seperti $H# kelas II yang disebut sebagai H!-'$ menginduksi
pelepasan peptida #I" *elah ikatan H! dan menstabilkan heterodimer
H! yang kosong sampai berikatan dengan peptida eksogen yang sesuai.
!khirnya H!-'$ mengalami disosiasi dan kompleks H! kelas II
ditanspor ke membran sel. "eptida yang tidak dapat berikatan dengan
kompleks H! mengalami degradasi di lisosom. idak seperti pada H!
kelas I, dimana ikatan H! molekul dan peptida terjadi pada =9, namun
pada H! kelas II terdapat rantai in3ariant yang men*egah penempatan
peptida se*ara prematur. Setelah ditransport dalam 3esikel membranous
menuju ke sitoplasma dimana 3esikel ini mengalami fusi dengan endosom
yang disebut sebagai MHC Class !! Compartment.
ambar /. Biosintesis H! kelas II
8/13/2019 Hla Revisi
12/29
8/13/2019 Hla Revisi
13/29
:ungsi molekul kelas II mengekspresikan fragmen peptide antigen pada
limfosit #'< yang menginisiasi respons imun. imfosit #'< mengenal
fragmen peptide hanya dalam konteks molekul H! kelas II.
8/13/2019 Hla Revisi
14/29
ambar ?. Struktur H! kelas I dan II
ambar . "resentasi !ntigen melalui H! kelas I dan H! kelas II
8/13/2019 Hla Revisi
15/29
Perbedaan MHC kelas I dan II tercantum dalam tabel di bawah ini3
Unsur H! kelas I H! kelas II
=antai polipeptida > (
8/13/2019 Hla Revisi
16/29
manusia '"
1. H! kelas III. erdiri atas umor e*rosis :a*tor (:->), ymphoto@in (:-
;), komponen komplemen (#0, #
8/13/2019 Hla Revisi
17/29
ambar %. "e&arisan H!
en-gen $H# di&ariskan, dan tiap alel yang di&ariskan tersebut
diekspresikan. Semua antigen H! seorang anak me&akili yang terdapat pada
8/13/2019 Hla Revisi
18/29
orang tuanya. ipe H! indi3idu tertentu merupakan petunjuk kuat penentuan
ke*o*okan paternitas, namun sebagian karena terdapat keragaman di antara
indi3idu-indi3idu. "ada satu sisi, tidak mungkin seorang anak memiliki haplotip
yang bukan berasal dari ayahnya, namun di sisi lain, ini mungkin.0
HLA Meru!akan L"kus #ang $angat %er&ariasi
okus $H# adalah beberapa dari lokus yang dikode sangat ber3ariasi
se*ara genetik, dan lokus H! manusia demikian. alaupun kenyataan bah&a
populasi manusia berjalan melalui konstriksi yang mampu memperbaiki banyak
lokus, namun lokus H! manusia bertahan dalam konstriksi-konstriksi dengan
3ariasi yang sangat besar. 'ari + lokus yang disebut di atas, terdapat selusin
atau lebih grup alel dari tiap lokus, yang lebih lanjut menyebabkan 3ariasi yang
sangat besar dari lokus manusia. Hal tersebut berkaitan dengan heteroAigot dan
koefisien seleksi keseimbangan dari lokus-lokus ini. Sebagai tambahan,
beberapa lokus H! merupakan di antara &ilayah codingyang sangat *epat
berkembang dalam genom manusia. Suatu mekanisme di3ersifikasi ter*atat
dalam studi suku !maAon di !merika Selatan yang menghasilkan perubahan
gen yang hebat di antara alel dan lokus dalam kelas gen H!.0
ima lokus memiliki lebih dari % alel yang terdeteksi dalam populasi
manusia, di antara yang paling 3ariatif adalah H! B dan H! '=B%. "ada
tahun 0< jumlah alel yang telah ditentukan ter*atat dalam tabel di ba&ah.
Untuk menginterpretasi tabel *ukup mengingat bah&a sebuah alel merupakan
3ariasi urutan nukleotida ('!) pada suatu lokus, sebagaimana tiap alel berbeda
dari semua alel minimal dalam satu posisi (single nucleotide polymorphism,
S"). 2ebanyakan perubahan ini menimbulkan perubahan dalam urutan asam
amino yang menghasilkan perbedaan fungsional mayor terhadap protein.
ambar . !lel-alel H!
8/13/2019 Hla Revisi
19/29
$truktur dan fungsi HLA
H! sebagai glikoprotein permukaan mempunyai banyak fungsi, di antaranya5
%. 'alam pertahanan terhadap infeksi
0. 'alam kanker 8 dapat bersifat protektif atau gagal protektif
1. !gen dalam penyakit manusia5
a. 'alam autoimunitas 8 dikenal menjadi mediasi berbagai penyakit
autoimun
b. Sebagai antigen 8 bertanggung ja&ab terhadap penolakan
transplantasi organ.
8/13/2019 Hla Revisi
20/29
#alam penya$it infe$si
Saat pathogen asing memasuki tubuh, sel spesifik yang disebut sebagai
antigen-presenting cells (!"#s) melingkupi keseluruhan patogen tersebut
melalui proses yang disebut fagositosis. "rotein patogen tersebut kemudian
di*erna menjadi potongan ke*il (peptide-peptida) dan dimuat pada antigen H!
(khususnya $H# kelas II). $ereka kemudian dipresentasi oleh !"# terhadap sel
tertentu dalam sistem imun yang disebut sel , di mana kemudian memproduksi
berbagai efek untuk mengeliminasi patogen.
$elalui proses yang sama, protein (baik sel indi3idu sendiri dan asing,
seperti protein 3irus) diproduksi di dalam hampir semua sel dipresentasi pada
antigen H! (khususnya $H# kelas I) pada permukaan sel. Sel terinfeksi dapat
dikenali dan dihan*urkan oleh komponen sistem imun (khususnya sel #'J).
ambar %%. "eptida %tafilococcus &nterotoxin Liganddalam #elah $H# II
ambar di atas menunjukkan potongan protein bakteri (peptida) diikat
dalam *elah ikatan molekul H!-'=%. 'alam ilustrasi di ba&ah, dalam sudut
pandang lain, dapat dilihat keseluruhan 'C dengan ikatan peptide dalam *elah
ikatan yang sama. "eptida yang berkaitan dengan penyakit menempati tepat
pada ruang ini seperti halnya tangan menempati tepat pada sarung tangan atau
anak kun*i pada gembok. 'alam konfigurasi-konfigurasi ini, peptide dipresentasi
pada sel . Sel dibatasi oleh molekul H! ketika peptida tertentu terletak
dalam *elah ikatan. Sel-sel ini memiliki reseptor seperti halnya antibodi dan tiap
sel hanya mengenali sedikit dari kombinasi peptida-$H# kelas II. Saat sel
mengenali peptida dalam molekul $H# kelas II, sel kemudian menstimulasi sel
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:DR_beta_1_SEI_topdown.JPG8/13/2019 Hla Revisi
21/29
B yang juga mengenali molekul yang sama dalam antibodi sIg$-nya. 2emudian
sel-sel membantu sel B memproduksi antibodi terhadap protein yang dikenali
keduanya. erdapat jutaan sel yang berbeda pada setiap orang yang dibuat
mengenali antigen-antigen, sebagian dibuang karena mereka mengenali antigen
tubuh sendiri. Setiap H! dapat berikatan dengan peptida-peptida, dan tiap
orang memiliki 1 tipe H! dan dapat memiliki < isoform '", < isoform 'C dan
Recommended