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LAS BASES FISIOLÓGICAS Y MOLECULARES DE LA PROGRAMACIÓN

FETAL: EL COSTO DE LA ADAPTACIÓN FETAL (EPIGENÉTICA

APLICADA A LA PROGRAMACIÓN FETAL).

Paola Casanello MSc, PhD

(pcasane@med.puc.cl)

División de Obstetricia y Ginecología

Escuela de Medicina

Pontificia Universidad Católica de Chile

Waddington, 1957

Epigenética: La estrategia de los genes

Gluckman et al., 2008

Los mecanismos epigenéticos que controlan la expresión de genes

Matouk et al., 2008

Epigenética: principales mecanismos y sus efectos sobre la transcripción

Epigenética: procesos, mecanismos y efectos

Krause et al., 2009b

Los nucleosomas se ensamblan en sentido anterógrado de form que 146 bases del DNA reclutan primero a dímeros de histonas H3/H4 para formar un tetrámero y luego dos dímeros de histonas H2A/H2B para formar el octámero de histonas.

En un nucleosoma el DNA hace 1.7 giros en torno al octámero de histonas.

Las cargas positivas de las lisinas de las colas de histonas son flexibles y tienen la capacidad de envolver el AND.

Estructura del Nucleosoma

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK45032/

Aspecto hipotético de la organización y remodelamiento de la cromatina

Mecanismos que regulan la activación y represión de las islas CpG

Matouk et al., 2008

Principales mecanismos epigenéticos y sus efectos sobre la transcripción

www.annegeddes.com

Epigenética: la participación de la metilación del DNA

Chuang & Jones Ped Res 2007

Epigenética: papel de las DNA metiltransferasas (DNMTs)

DNA metiltransferasas (DNMT)

Turek, 2005

Chuang & Jones Ped Res 2007

Epigenética: Islas CpG en las regiones promotoras

Chuang & Jones Ped Res 2007

Epigenética: Efecto del envejecimiento y el cáncer sobre los patrones de metilación en las regiones promotoras y codificantes

www.annegeddes.com

Epigenética: la participación de los microRNA

Chuang & Jones Ped Res 2007

Biogénesis de los microRNAs

Chuang & Jones Ped Res 2007

La expresión de microRNAs puede ser regulada por mecanismos epigenéticos: metilación de DNA y acetilación de histonas

DOHaD y Epigenética

www.annegeddes.com

Waterland & Jirtle, 2003

Waterland & Jirtle, 2003

Lillycrop et al., 2005

Epigenética y restricción proteica en modelo de rata:

mecanismos de programación en hepatocitos

Lillycrop et al., 2005

DNMT1 DNMT3a DNMT3b

Epigenética y restricción proteica en modelo murino: participación diferencial de las DNMTs

Lillycrop et al., 2007

Lillycrop et al., 2007

Epigenética y restricción proteica en modelo murino: participación diferencial de las DNMTs

Gluckman et al., NEJM 2008

Fenotipo metabólico en ratas con desnutrición prenatal y cambios en la metilación en el promotor de algunos genes clave en el hígado

PEPCK:phosphoenolpyruvate carboxykinase

AOX: acyl-CoA oxidase

Efecto de el tratamiento neonatal con Leptina sobre la programación metabólica causada por la desnutrición materna en ratas

Gluckman et al., NEJM 2008

Godfrey et al., Diabetes 2011

Godfrey et al., Diabetes 2011

Tasa de metilación del gen IGF2 en niños expuestos a la “hambruna de Holanda” en diferentes etapas de la gestación

Factores Intrauterinos Estresantes

Al nacimiento

Edad adulta

Con cambios epigenéticos Sin cambios epigenéticos

Cambios epigenéticosmantenidos

Cambios epigenéticosrevertidos

Aumento de riesgo de enfermedades

crónicas

Menor riesgo de enfermedadescrónicas

División de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUCJorge CarvajalFernando AbarzúaJuan Pedro KusanovicCristián Belmar

Lab. de Investigación en Perinatología Lab. de Fisiología Cel. y Molecular Bernardo Krause Luis Sobrevia Enrique GuzmánErnesto Muñoz Andrea Leiva Carlos SalomónAndrés Caniuguir Fabián Pardo Pablo ArroyoIvo Carrasco Francisco Westermeier Romy OrellanaAmanda Silva Ninoska Muñoz

Colaboradores NacionalesRodrigo IturriagaAndrea MiyasakaFrancisco MardonesRicardo Uauy

Colaboradores Internacionales FinanciamientoMark Hanson (Southampton University, UK) FONDECYT 1080543, 1110977 Leslie Myatt (UTHSA, USA) Anillo ACT 73 (PIA-CONICYT)Gregory Rice (U Queensland, Australia) CONICYT- Becas Chile

Agradecimientos