Fibrosis Quistica

Fibrosis Quística

Dr. José Luis Lezana FernándezClínica de Fibrosis Quística

Hospital Infantil de México Federico Gómez.

Asociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C.

Fibrosis QuísticaAntecedentes, Genética, CFTR

Fibrosis Quística

Andersen D. Cystic Fibrosis of the pancreas and its relation to celiac

disease: clinical and pathological study.

Am J Dis Child 1938;56:344-99

Herencia Autosómico Recesiva

X X X X

X X X X X X X X 25% 50% 25%

Proteína Reguladora de Conductancia Transmembranal en FQ: CFTR

Riordan JR, et al. Science. 1989.Rommens JM, et al. Science. 1989.

Kerem B, et al. Science. 1989.

Cromosoma 7, región q31

CFTR gene

CFTR proteína (estructura primaria)

CN

Genetica del CFTR

• Mas de 1,300 mutaciones identificadas• ΔF508 es la mutación mas común

…I I F G……ATCATCTTTGGT…

————

Ratjen F, et al. Lancet. 2003.

CFTR gene

Proteína CFTR

Riordan JR, et al. Science. 1989. Ratjen F, et al. Lancet. 2003.

Collins FS. Science. 1992. Vankeerberghen A, et al. J Cyst Fibros. 2002.

• 1480 aminoácidos • MW ~170 kD• Miembro de la superfamilia

ATP-binding cassette (ABC)

• Un dominio regulador (R)

• Se localiza en la membrana apical de células epiteliales

• 2 dominios transmembranales que atraviesan la membrana 6 veces (MSD)• 2 dominios de unión a Nucleótidos (NDB)

V

Alternativesplicing

3849+10kbC→T

MissenseA455E

Síntesis reducida

IV

MissenseR117H

Conductanciaalterada

III

MissenseG551D

Bloqueo regulación

II

AA deletionF508

Bloqueo enproceso

Normal I

NonsenseG542X

Frameshift394delTT

Splice junction1717-1G→A

Sinsíntesis

Consecuencias Moleculares de las Mutaciones CFTR

Vankeerberghen A, et al. J Cyst Fibros. 2002.http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/

CFTR

Definición

Fibrosis Quística es una enfermedad multiorgánica causada por mutaciones que afectan la proteína Reguladora de Conductancia Transmembranal (CFTR) en un gene situado en el brazo largo del

cromosoma 7 (región q,31).

Propiedades Fisiológicas del CFTR

Ratjen F, et al. Lancet. 2003.Pier GB. Curr Opin Microbiol. 2002.

CFTRCFTR

Canal de Cl– Canal de Cl–

Regulador de ENaC

Regulador de ENaC

Regulador de pH endosomal Regulador de pH endosomal

Interacción con otras proteínas

celulares

Interacción con otras proteínas

celulares

Receptor para P aeruginosa?

Receptor para P aeruginosa?

Fibrosis Quística

Población Frecuencia Frecuencia TN

Blanca (U.S.) 1 en 1,900 - 3,700 1 en 3,400 - 3,800Hispanos (U.S.) 1 en 8,000 - 9,000 Afro-Americanos 1 en 15,300Nativos Americanos 1 en 40,000Asiáticos (U.S./U.K.) 1 en 10,000Blanca (U.K.) 1 en 2,400 - 3,000 1 en 2,200 - 3,200Israel 1 en 5,000Sur de Europa 1 en 2,000 - 4,000México desconocido

Cystic Fibrosis. R. Yankaskas. Lippincot-Raven Publ. 1999.

Prevalencia de la mutación Prevalencia de la mutación F508 F508 en distintos grupos étnicosen distintos grupos étnicos

Grupo Etnico Mutación F508

(% de alelos)

Caucásicos 70

Afro Americanos 48

Hispanos 46

Asia Americanos 30

Judíos Ashkenazi 30

Wang D, et al. Am J Clin Pathol. 2002.

Prevalencia de la Mutación Prevalencia de la Mutación F508 F508 en 97 Pacientes Mexicanosen 97 Pacientes Mexicanos

Mutación (% de alelos)

∆F508 40.72

G542X 8.18

∆I507, S549N 2.57

N1303K 2.06

406-1-GA, I148T, R75X

1.54

Orozco L, y cols., Hum Genet 2000;106:360-365

Prevalencia de la Mutación Prevalencia de la Mutación F508 F508 en 97 Pacientes Mexicanosen 97 Pacientes Mexicanos

Mutación (% de alelos)2055del9-A, 935delA, I596T, 3199del6, 2183AA-G

1.03

G551D, R553X,1924del7, R117H, W1098C, G551S, 1078del7, Y1092X,G85E, W1204X, 3849+10Kbc-T, 1716G-A, 846delT, P750L, 4160insGGGG, H199Y, V754M, R75Q, L558S,297-1G-A, W1069X

0.51

Orozco L, y cols., Hum Genet 2000;106:360-365

74.58% de los alelos caracterizados con 34

mutaciones

Fibrosis Quística; Definición

Ratjen F, et al. Lancet. 2003. Collins FS. Science. 1992.

Fibrosis Quística es una enfermedad genética,

multiorgánica y progresiva, causada por mutaciones que

afectan la proteína Reguladora de Conductancia Transmembranal

(CFTR) en un gene situado en el brazo largo del cromosoma 7

(región q,31).

Fibrosis Quística Alteración Fisiopatológica

Fisiopatología de la Enfermedad Fisiopatología de la Enfermedad Pulmonar en FQPulmonar en FQ

Defecto en el gene CFTR

Defecto/deficiente proteína CFTR

Alteración iónica en la superficie de la vía aérea

Obstrucción Bronquial

Infección

InflamaciónInflamación

BronquiectasiasKonstan MW, et al. Pediatr Pulmonol. 1997.

El Pulmón en Fibrosis QuísticaEl Pulmón en Fibrosis Quística

PMN

LTB4, IL-8

IgG (Fc) unión

CR1, C3bi unión

Falla de opsonofagocitosis

(persistencia bacteriana)

↑ secreciónde moco

degradaciónElastina

Tapones en VA

Daño estructuralDaño estructuralBronquiectasiasBronquiectasias

IL-8Epitelial

ADNO2-

H2O2

.

ElastasaElastasa

Neutrofilos en la Enfermedad de la Neutrofilos en la Enfermedad de la Vía Aérea en FQVía Aérea en FQ

Konstan MW, et al. Pediatr Pulmonol. 1997.

Fibrosis Quística Fenotipo

Diagnóstico de FQDiagnóstico de FQ

Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998.

El diagnóstico de FQ se establece con :El diagnóstico de FQ se establece con :

Uno de los siguientes:Uno de los siguientes: MAS una prueba positiva:MAS una prueba positiva:

>1 característica fenotípica de FQ

2 determinaciones positivas de cloro en sudor

Antecedente de FQ 2 mutaciones del gene CFTR identificadas

Tamiz neonatal positivo Diferencia de potencial de membrana nasal anormal

Características Típicas y Atípicas Características Típicas y Atípicas de Fibrosis Quísticade Fibrosis Quística

Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. 1997.Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998.

Knowles MR, et al. N Engl J Med. 2002.

Sinusitis crónica

Infección crónica grave

Insuficiencia pancreática

Niveles de Cl en sudor elevados

Azoospermia obstructiva

Sinusitis crónica

Infección crónica

Suficiencia pancreática

Niveles de Cl en sudornormales

Azoospermia obstructiva

Típicas Atípicas

Enfermedad hepatobiliar grave

Ileo meconial al nacer

Función hepatobiliar normal

Ausencia de ileo meconial

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQEnfermedad sinopulmonar crónicaEnfermedad sinopulmonar crónica

Colonización/infección persistente con patógenos Colonización/infección persistente con patógenos típicos en FQ incluyendotípicos en FQ incluyendo:: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa (mucoide/no mucoide) Haemophilus influenzae no tipificable Burkholderia cepacia

Enfermedad endobronquial manifestada por:Enfermedad endobronquial manifestada por: Tos y producción de esputo Atrapamiento de aire y disnea Anormalidades radiológicas Patrón obstructivo en las PFR Acropaquias

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQ

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Enfermedad sinusal crónica:Enfermedad sinusal crónica:

Pólipos nasales Cambios radiográficos

Anormalidades Gastrointestinales/nutricionalesAnormalidades Gastrointestinales/nutricionales

Anormalidades intestinales:Anormalidades intestinales: Ileo meconial Insuficiencia pancreática oxócrina SOID Prolapso rectal Pancreatitis recurrente

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQ

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Enfermedad hepatobiliar crónica con evidencia Enfermedad hepatobiliar crónica con evidencia clínica y/o de laboratorio:clínica y/o de laboratorio: Cirrosis biliar focal Cirrosis multilobular

Falla para crecer (desnutrición proteíco-calórica).Falla para crecer (desnutrición proteíco-calórica).Edema – hipoproteinemia.Edema – hipoproteinemia.Deficiencia de vitaminas liposolubles.Deficiencia de vitaminas liposolubles.

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQ

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Enfermedad sinusal crónica:Enfermedad sinusal crónica:

Pólipos nasales Cambios radiográficos

Anormalidades Gastrointestinales/nutricionalesAnormalidades Gastrointestinales/nutricionales

Anormalidades intestinales:Anormalidades intestinales: Ileo meconial Insuficiencia pancreática oxócrina SOID Prolapso rectal Pancreatitis recurrente

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQ

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Enfermedad hepatobiliar crónica con evidencia Enfermedad hepatobiliar crónica con evidencia clínica y/o de laboratorio:clínica y/o de laboratorio: Cirrosis biliar focal Cirrosis multilobular

Falla para crecer (desnutrición proteíco-calórica).Falla para crecer (desnutrición proteíco-calórica).Edema – hipoproteinemia.Edema – hipoproteinemia.Deficiencia de vitaminas liposolubles.Deficiencia de vitaminas liposolubles.

Clínica Diagnóstica para FQClínica Diagnóstica para FQ

Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. CFF 1997

Azoospermia obstructiva.Azoospermia obstructiva.

Síndromes perdedores de sal.Síndromes perdedores de sal. Depleción aguda de sal.Depleción aguda de sal. Alcalosis metabólica crónica.Alcalosis metabólica crónica.

La Rx-tórax puede no detectar el daño La Rx-tórax puede no detectar el daño pulmonar tempranopulmonar temprano

• Masculino FQ 7 años• La Rx-tórax no refleja

la gravedad de la enfermedad

• La gravedad del compromiso pulmonar se hizo evidente por necropsia

RadiologíaRadiología

La HRCT detecta el daño antes de la La HRCT detecta el daño antes de la caída en la función pulmonarcaída en la función pulmonar

• FEV1 99%

• FVC 92%

• Radio FEV1/FVC 90%

• FEF25-75 95%

• CT muestra áreas localizadas de enfermedad pulmonar avanzada

Fibrosis QuísticaLa anormalidad del CFTR para el Diagnóstico

Cifras de Cloro en sudor elevado por el método QIPT (Gibson y Cooke). Identificar la mutación CFTR en ambos alelos.

Alteración en el potencial de membrana nasal.

Cystic Fibrosis in Adults. Lippincott-Raven Publishers, 1999

Evidencia de Disfunción del CFTR Evidencia de Disfunción del CFTR

Análisis Mutacional del ADNAnálisis Mutacional del ADN

• >1300 mutaciones identificadas del CFTR Mutación F508 en 70% de los alelos

15 a 20 otras mutaciones comunes en el 2% a 15% de los alelos CFTR

• Análisis mutacional del ADN: 90% sensibilidad en población Caucásica Poblaciones No-Caucasicas requieren diferentes páneles (kits

de mutaciones)

Un paciente con 2 copias mutadas es FQ

En ausencia de cuadro clínico, historia familiar, o prueba de sudor positiva, el análisis de mutaciones no es diagnóstico

Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998.Wang D, et al. Am J Clin Pathol. 2002.

Evidencia de Anormalidad del CFTR:Evidencia de Anormalidad del CFTR:Diferencia de Potencial Nasal (NPD)Diferencia de Potencial Nasal (NPD)

• Alto NPD basalAlto NPD basal

Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998.Wang D, et al. Am J Clin Pathol. 2002.

NP

D (

mV

)

NORMALNORMAL

0–10–20–30–40–50–60

–1 0 1 2 3 4 5 6 7 8Tiempo (minutos)

9

Amiloride

Amiloride

0 Cl–

Amiloride

0 Cl–

Amiloride

Iso0 Cl–

Amiloride

Iso0 Cl–

Amiloride

NP

D (

mV

)

FIBROSIS QUÍSTICAFIBROSIS QUÍSTICA

0–10–20–30–40–50–60–70

–1 0 1 2 3 4 5 6 7 8Tiempo (minutos)

9

• Mayor caida en Mayor caida en NPD después de NPD después de perfundir amilorideperfundir amiloride

• Sin respuesta a la Sin respuesta a la perfusión de una perfusión de una sol. libre de Clsol. libre de Cl o o IsoproterenolIsoproterenol

Paciente con FQ:Paciente con FQ:

Welsh MJ. Tenth Annual North American CF Conference; October 1996.

Fisiopatología de la alteración del CFTR Fisiopatología de la alteración del CFTR en la Glándula del Sudoren la Glándula del Sudor

Evidencia de Anormalidad del CFTR:Evidencia de Anormalidad del CFTR:Prueba del SudorPrueba del Sudor

• Iontoforesis Cuantitativa con Pilocarpina (QPIT); se requieren 2 resultados positivos

– Titulación del Cloro en sudor– <40 mmol/L = negativo; 40-59 = dudoso; >60 positivo FQ– Cantidad mínima de sudor 75 mg en 30 minutos

• Pruebas cualitativas (screening) : NO diagnósticas– Conductividad: Wescor Sweat Chek o Advanced Instruments – Electrodo Orion para cloro– Scandipharm CF Indicator System chloride patch– Osmolaridad

Cystic Fibrosis Foundation. Center Director Committee. 1993.National Committee for Clinical Laboratory Standards C34-A2.

Wayne (PA) 2000. LeGrys VA. J Pediatr. 1996.

Dr. José Luis Lezana-Fernández, Dr. Mario H. Vargas, Dr. José Karam-Bechara, Dra. Ruth S. Aldana-Vergara, Dra. María E.Y. Furuya.

Journal of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

Estudio Comparativo entre Conductividad y Clorimetría en Estudio Comparativo entre Conductividad y Clorimetría en 3834 sujetos con sospecha clínica de Fibrosis Quística.3834 sujetos con sospecha clínica de Fibrosis Quística.

Método de Conductividad

Es un método analítico que expresa la concentración Es un método analítico que expresa la concentración molar equivalente en conductiancia de una solución molar equivalente en conductiancia de una solución

de NaClde NaCl

VENTAJAS CON RESPECTO A TITULACION ClVENTAJAS CON RESPECTO A TITULACION ClMás sencillo y rápidoMás sencillo y rápido

Requiere menos muestra de sudor (15 µ)Requiere menos muestra de sudor (15 µ)Menor posibilidad de erroresMenor posibilidad de errores

DESVENTAJAS CON RESPECTO A TITULACION ClDESVENTAJAS CON RESPECTO A TITULACION ClNo aceptado como método Dx definitivoNo aceptado como método Dx definitivo

Objetivo

TITULACION DE CLORO CONDUCTIVIDAD

Evaluar la eficacia y precisión del método de conductividad comparado con la titulación de Cl para el

diagnóstico de FQ

> 60 mmol / L

40- 60 mmol / L

< 40 mmol / L

FQ

No – FQ

DUDOSOS

?

?

?

?

?

?

Lezana y cols. J of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

AMFQ1990-2000 7933

2972Un solo método

38343834

587Repetición

Conductividad + Titulación de Cl

540Muestra insuficiente

FQ 294FQ 29451.4% femeninos

0.1 a 28 años (2.5 años)0.1 a 54 años de edad

Lezana y cols. J of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

Material y Métodos

Distribución de Sujetos con y sin FQ

Lezana y cols. J of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

Curva ROC

Lezana y cols. J of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

98

99

100

0 1 2

FALSOS POSITIVOS (%)

VE

RD

AD

ER

OS

PO

SIT

IVO

S (

%)

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

Resultados: Resultados: Valores de Corte para CONFIRMAR FQValores de Corte para CONFIRMAR FQ

TITULACION DE CLORO CONDUCTIVIDAD

FQ

No – FQ

> 60 mmol / LDUDOSOS

≥ 90 mmol / L

Titulación de cloro Conductividad Valor de corte

(mmol/L)

FQ (n=294)

No-FQ * (n=3540) Sensibilidad

(%) Especificidad

(%) VPP (%)

VPN (%) Kappa

92 291 3540 98.98 100.00 100.00 99.92 0.994

91 292 3540 99.32 100.00 100.00 99.94 0.996

90 † 293 3540 99.66 100.00 100.00 99.97 0.998

89 293 3539 99.66 99.97 99.66 99.97 0.996

88 293 3535 99.66 99.86 98.32 99.97 0.989

*Incluye valor negativo (< 40 mmol/L CL) y valor equívoco (40- a 60 mmol/L). † Mejor valor de corte. VPP = valor predictivo positivo. VPN = valor predictivo negativo.

Resultados: Resultados: Valores de Corte para EXCLUIR FQValores de Corte para EXCLUIR FQ

TITULACION DE CLORO CONDUCTIVIDAD

FQ

No – FQ

< 40 mmol / L

DUDOSOS

< 75 mmol / L

Titulación de cloro Conductividad Valor de corte

(mmol/L) No-FQ

(n=3457) No excluye FQ*

(n=377) Sensibilidad

(%) Especificidad

(%) VPP (%)

VPN (%) Kappa

<85 3451 302 99.83 80.11 97.87 98.05 0.870

<80 3445 329 99.65 87.27 98.63 96.48 0.908

<75 † 3431 352 99.25 93.37 99.28 93.12 0.925

<70 3418 362 98.87 96.02 99.56 90.27 0.923

<65 3364 373 97.31 98.94 99.88 80.04 0.871

*Incluye sujetos positivos (>60 mmol/L Cl -) y valores equívocos (40 -60 mmol/L Cl -). † Mejor valor de corte. VPP= valor predictivo positivo, VPN = valor predictivo negativo.

Conclusiones

Nuestro estudio en una gran muestra de pacientes (3834) demuestra que el método de conductividad para diagnóstico de FQ correlaciona con la titulación de Cl, discriminando adecuadamente los positivos de aquellos negativos.

Valores de corte propuestos:

a) Positivos ≥ 90 mmol/L ( > 60 mmol/L Cl / titulación )

b) Dudosos 75 – 90 mmol/L ( 40 a 60 mmol/L Cl / titulación)

c) Negativos < 75 mmol/L ( < 40 mmol/L Cl / titulación )

Lezana y cols. J of Cystic Fibrosis 2003;2:1-7

TratamientoMedidas Generales

Abordaje MultidisciplinarioAbordaje Multidisciplinario

Objetivos del Equipo MultidisciplinarioObjetivos del Equipo Multidisciplinario

• Promover y enfatizar la necesidad de crear conciencia de un manejo temprano y agresivo para prevenir el deterioro clínico del paciente

• Proporcionar conocimiento y apoyo al paciente y su familia con herramientas que mejoren los tratamientos actuales y aseguren una mejor calidad y esperanza de vida.

Recommendaciones para Manejo Nutricional Rutinario

• Medidas antropométricas en cada visita, incluir conducta alimentaria y preferencias

• Prevención y riesgo de falla nutricional• Intervención temprana para pacientes con

riesgo • Manejo agresivo de la falla nutricional • Dosis óptimas de enzimas pancreáticas• Dieta con contenido normal de grasa y TCM• Vigilancia de complicaciones GI

Mantener Crecimiento y Nutrición:

Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. 1997.

Recomendaciones para el Manejo Recomendaciones para el Manejo Respiratorio RutinarioRespiratorio Rutinario

• Intervención nutricional temprana, Enzimas sustitutivas, Inhaloterapia, Fisioterapia, DNasa

• Tratamiento temprano de la infección pulmonar• Inmunizaciones completas• Cultivos cada 4 meses• Espirometría 2 veces al año y Pletismografía

anual

American Academy of Pediatrics. Red Book. 2003.Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. 1997.

Mantener la función pulmonar:

Lineamientos GeneralesLineamientos Generales

Curr Opin Pulm Med 2003

Tratamiento respiratorio: Inhaloterapia/fisioterapia

B2, mucolíticos

Dnasa, antibióticos

Tratamiento digestivo: Dieta

Enzimas pancreáticas

Vitaminas liposolubles

Otros: Suplementación de electrolitos

Manejo de la complicaciones

Fibrosis Quística Manejo del ProcesoInfeccioso PulmonarLos Antibióticos, utilizados en Fibrosis Quística desde 1959, han mejorado de manera dramática el pronostico y las espectativas de vida en los pacientes.

Curr Opin Pulm Med 2003

Evolución de la Infección por Evolución de la Infección por Ps.aeruginosaPs.aeruginosa

Curr Opin Pulm Med 2003

Cultivo de Ps. aeruginosa en la vía aérea

Negativo Intermitente Crónico

Ac. séricos Ps.a.

Adaptación genética de Ps.a.

¿ Selección clonal Ps.a.

Ps.a. mucoide

NacimientoCultivos

+ - Cultivos +

Patogénesis de la Infección por Patogénesis de la Infección por Ps.aeruginosaPs.aeruginosa

Hipótesis de los Hipótesis de los

eventos patogénicos eventos patogénicos

que conducen a laque conducen a la

colonización crónica colonización crónica

por por Ps. aeruginosa.Ps. aeruginosa.

Am J Respir Crit Care Med 2003

Objetvios del Tratamiento AntimicrobianoObjetvios del Tratamiento Antimicrobiano

Curr Opin Pulm Med 2003

Reducción en la carga bacteriana

Disminuir marcadores de inflamación

Mejoría en las PFR Mejoría en la condición clínica

Disminución en la migración de PMN

Reducción en la carga bacteriana

Biosíntesis de factores de virulencia y alginato

Disminuir marcadores de inflamación

Disminución en la producción de elastasa

Manejo Inicial de la Infección Manejo Inicial de la Infección Asintomática por Asintomática por P. aeruginosaP. aeruginosa

Colonización temprana por Ps aeruginosa

Ciprofloxacina + TOBI 2 semanas

Cultivo + Ps a

Ciprofloxaciona + TOBI 3 meses

Colonización sintomática por Ps a Tratamiento IV 14 a 21 días

Am J Respir Crit Care Med 2003

Clínica de Exacerbación PulmonarClínica de Exacerbación Pulmonar

Am J Respir Crit Care Med 2003

Incremento de la tos.Incremento de la tos.

Incremento en la producción de esputo o cambio en su Incremento en la producción de esputo o cambio en su apariencia.apariencia.

Pérdida de peso > 5% o disminución en la ingesta.Pérdida de peso > 5% o disminución en la ingesta.

Incremento en el trabajo respiratorio.Incremento en el trabajo respiratorio.

Disminución en la tolerancia al ejercicio.Disminución en la tolerancia al ejercicio.

Nuevos hallazgos en el examen físico y la Rx de tórax.Nuevos hallazgos en el examen físico y la Rx de tórax.

Disminución Disminución 10% en el VEF1 con respecto al valor previo. 10% en el VEF1 con respecto al valor previo.

Disminución en la saturación de O2 Disminución en la saturación de O2 10% del valor previo. 10% del valor previo.

Fiebre Fiebre 38 grados C. 38 grados C.

Exacerbación Leve a ModeradaExacerbación Leve a Moderada

Am J Respir Crit Care Med 2003

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus DicloxacilinaDicloxacilina

CefalexinaCefalexina

Amoxicilina/ClavulanatoAmoxicilina/Clavulanato

ClindamicinaClindamicina

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae AmoxicilinaAmoxicilina

Amoxicilina/ClavulanatoAmoxicilina/Clavulanato

CefuroximaCefuroxima

CefiximaCefixima

LoracarbefLoracarbef

Exacerbación Leve a ModeradaExacerbación Leve a Moderada

Am J Respir Crit Care Med 2003

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa CiprofloxacinaCiprofloxacina

++

Tobramicina inhaladaTobramicina inhalada

Colistin inhaladoColistin inhalado

Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia Trimetoprim/sulfametoxazolTrimetoprim/sulfametoxazol

DoxiciclinaDoxiciclina

MinociclinaMinociclina

Exacerbación Moderada a GraveExacerbación Moderada a Grave

Am J Respir Crit Care Med 2003

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus Cefazolina o Dicloxacilina,Cefazolina o Dicloxacilina,

Vancomicina, Vancomicina,

Linezolid.Linezolid.

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa CeftazidimaCeftazidima

Ticarcilina TobramicinaTicarcilina Tobramicina

Piperacilina + Amikacina Piperacilina + Amikacina

Imipenem GentamicinaImipenem Gentamicina

MeropenemMeropenem

AztreonamAztreonam

Multirresistente

+

Ciprofloxacina

Multirresistente

+

Ciprofloxacina

Excerbación Moderada a Grave

Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia

MinociclinaMinociclina

AmikacinaAmikacina

Meropenem + Ceftazidima Meropenem + Ceftazidima

CloranfenicolCloranfenicol

SM/TMSM/TM

TobramicinaTobramicina

Multirresistente

Meropenem

+

Tobramicina

+

Ceftazidima SMX/TMP

Cloranfenicol Aztreonam

Am J Respir Crit Care Med 2003

Excerbación Moderada a GraveExcerbación Moderada a Grave

Stenotrophomonas malthop.Stenotrophomonas malthop.

Achromobacter xylosoxidansAchromobacter xylosoxidans

Ticarcilina/Clavulanato + Aztreonam, SMX/TMP Ticarcilina/Clavulanato + Aztreonam, SMX/TMP

Cloranfenicol + MinociclinaCloranfenicol + Minociclina

Ciprofloxacina + Imipenem oCiprofloxacina + Imipenem o

MeropenemMeropenem

Am J Respir Crit Care Med 2003

Fibrosis Quística Nuevas Terapias

Terapias para Disminuír la Inflamación Pulmonar en FQ

• Inhibir señales pro-inflamatoriasInhibir señales pro-inflamatorias– Cytoquinas: TNF, IL-1Cytoquinas: TNF, IL-1– Quimioatrayentes: IL-8, LTBQuimioatrayentes: IL-8, LTB44, C5a , C5a

• Inhibir la respuesta de PMN Inhibir la respuesta de PMN – ActivacionActivacion– Adhesión: CD11b/CD18, ICAM-1Adhesión: CD11b/CD18, ICAM-1

• Neutralizando productos de PMN Neutralizando productos de PMN – Elastasa y otras proteasasElastasa y otras proteasas– AntiOxidantes; B caroteno, glutatión AntiOxidantes; B caroteno, glutatión – DNA y actina (DNasa y Gelsolin)DNA y actina (DNasa y Gelsolin)

Konstan MW, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2002.

Propiedades Anti-inflamatorias de los Corticosteroides

Efecto en genes blancoEfecto en genes blanco Efectos fisiológicos FQ Efectos fisiológicos FQ

↓ IL-1, TNF-, GM-CSF

↓ IL-3, IL-4, IL-5, IL-8↓ Citoquinas-mediadas por inflamación

↓ Fosfolipasa A2

↓ Ciclooxigenasa tipo 2

↑ Lipocortina-1

↓ Prostaglandinas

↓ Leukotrienos

↓ Moléculas de adhesión Reducen la infiltración de PMN

↑ EndonucleasasInducción de apoptosis en linfocitos y eosinófilos

Adapted from: Janeway CA, et al. Immunobiology. c2001.

Prednisona en FQ

Autores Auerbach Eigen

Duración del estudio 4 a. 4 a.

Número de sujetos 45 285

Edad, años 1-12 6-14

Dósis mg/kg/día 2 1

Pronóstico

↑ Función pulmonar

↑ Crecimiento

↓ Hospitalizaciones

↑ Función pulmonar

↓ Crecimiento

Hospitalizationes

Efectos adversosEfectos adversos NingunoNinguno Retardo en crecimeinto Retardo en crecimeinto diabetes, y cataratasdiabetes, y cataratas

Auerbach HS, et al. Lancet. 1985.Eigen H, et al. J Pediatr. 1995.

Función Pulmonar (VEF1%) en Terapia con Prednisona

PlaceboPlacebo 1 mg/kg1 mg/kg 2 mg/kg2 mg/kg PP * *

Final del Final del estudioestudio 76 76 85 85 76 76 0.040.04

6-7 años 6-7 años despuésdespués 71 71 71 71 66 66 0.510.51

Lai H-C, et al. N Engl J Med. 2000.* Dosis baja vs dosis alta o placebo

Conclusiones en Relación a la Terapia con Prednisona en FQ

• Proporciona cierto beneficio en la función Proporciona cierto beneficio en la función pulmonar durante el tratamientopulmonar durante el tratamiento

• El beneficio desaparece al descontinuarla El beneficio desaparece al descontinuarla • Los efectos adversos serios limitan su usoLos efectos adversos serios limitan su uso• Los efectos adversos persisten al Los efectos adversos persisten al

descontinuarladescontinuarla• El riesgo de la terapia con esteroide sistémico El riesgo de la terapia con esteroide sistémico

sobrepasa el beneficio en pacientes con FQsobrepasa el beneficio en pacientes con FQ

Pueden los Esteroides Inhalados ser una Buena Alternativa

• Su uso se ha incrementado (25% to 45%)Su uso se ha incrementado (25% to 45%)• No se ha demostrado su eficacia para retardar la No se ha demostrado su eficacia para retardar la

progresión del daño pulmonarprogresión del daño pulmonar– Estudios de corta duración, con muestra pequeña de Estudios de corta duración, con muestra pequeña de

pacientes y no controladospacientes y no controlados• No se ha establecido su perfil de seguridadNo se ha establecido su perfil de seguridad• Se requieren estudios para evaluar eficacia y seguridadSe requieren estudios para evaluar eficacia y seguridad

Dezateux C, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000.

Ibuprofeno

• Inhibe la activación, adhesión, quimiotaxis y Inhibe la activación, adhesión, quimiotaxis y degranulación de PMN (FN-degranulación de PMN (FN-B)B)

• Efectivo en modelos animales con infección Efectivo en modelos animales con infección crónica por crónica por PseudomonasPseudomonas

• Efectivo en diversos estudios clínicos en Efectivo en diversos estudios clínicos en pacientes con FQpacientes con FQ

• Mayor seguridad que los esteroides sistémicosMayor seguridad que los esteroides sistémicos

Estudio Clínico Ibuprofeno

• 2-años randomizado, doble-ciego, placebo-controlado multicéntrico

• 145 pacientes: 6-18 años, FEV1 >60% predictivo

• Ibuprofeno 20-30 mg/kg BID vs placebo

• Variable primaria: tasa de cambio annual en la función pulmonar (FEV1 y FVC)

Lands LC, et al. 16th Annual NACFC. 2002.

–4

–3

–2

–1

0

IbuprofenoPlacebo

P <0.05

P = 0.14

FEV1 FVC

Tas

a d

e d

esce

nso

an

nu

al (

% p

red

)

Efecto del Tratamiento Efecto del Tratamiento Antinflamatorio con IbuprofenoAntinflamatorio con Ibuprofeno

Konstan MW, et al. N Engl J Med. 1995.

Ibuprofeno Placebo

0

-1

1

-2

-3

-4

FEV1 Peso Ideal

Caí

da

An

nu

al F

EV

1 (%

/añ

o)

*

*

*P = .02 ibuprofen vs placebo

• 85 pacientes (5-39 años)

• Enf. Pulmonar leve (FEV1 60% predictivo)

• Dosis 20-30 mg/kg/dosis durante 4 años

Barreras Potenciales para el Uso de Ibuprofeno

• El efecto benéfico en la función pulmonar no El efecto benéfico en la función pulmonar no está completamente aceptadoestá completamente aceptado

• SeguridadSeguridad• Pobre adherencia puede incrementar la Pobre adherencia puede incrementar la

migración de PMNmigración de PMN• Establecer la dosis individual por pruebas de Establecer la dosis individual por pruebas de

farmacocinética es complejofarmacocinética es complejo

Konstan M, et al. N Engl J Med. 1995.Konstan M, et al. J Pediatr. 1991.

Efecto Anti-inflamatorio de la rhDNasa

N = 105Media edad 11.8 a.

FEV1 >80%

N = 46; rhDNase 2.5 mg/2

N = 39; sin tratamiento

N = 20; controles

N = 85; PMN Basal elevados

N = 20; PMN Basal normales

3 años

• • LBA al ingreso, 18 months, and 36 monthsLBA al ingreso, 18 months, and 36 months•• Variables: neutrofilos, IL-8, elastasa, mieloperoxidasa, Variables: neutrofilos, IL-8, elastasa, mieloperoxidasa, FEVFEV11, FVC, FEF, FVC, FEF25-7525-75

Paul K, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004.

Paul K, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004.

Efecto de la rhDNasa en la Inflamación

Tratamiento con rhDNaseSin tratamiento

0

10

20

30

40

50

60

70

PM

N (

%)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

IL-8

(n

g/m

L)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

Ela

stas

a (U

)

PMN % IL-8 Elastasa

P <0.02P <0.02 P <0.007

NS

NS

NS

0 3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 3Año Año Año

–4

–3

–2

–1

0T

asa

de

det

erio

ro a

nu

al (

% p

red

/añ

on = 20 n = 46 n = 39

Paul K, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004.

Efecto de la rhDNasa en el FEV1

ControlrhDNasa-tratadosSin tratamiento

Efecto de la Dornase Alfa en la Función Pulmonar y Riesgo Efecto de la Dornase Alfa en la Función Pulmonar y Riesgo de Exacerbaciones en Pacientes con FQ y Enfermedad de Exacerbaciones en Pacientes con FQ y Enfermedad

Pulmonar Leve (239 pacientes)Pulmonar Leve (239 pacientes)

Quan JM, et al. J Pediatr. 2001.

Dornasa AlfaPlacebo

Cam

bio

en

FE

V1

(% p

red

icti

vo d

esd

e el

bas

al 5

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Semanas

–5

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

4

70

75

80

85

90

95

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Semanas

% l

ibre

de

exac

erb

acio

nes

*P = .006 vs placebo†P = .048 vs placebo

*†

-10

-5

0

5

10

15

20

Cam

bio

% p

red

icti

vo F

EV

1

14.1%

5.5%

15.9%

–7.2%

5.5%

–2.6%

10.3%

14.3%

4.5%

Efecto de la Terapia Supresiva conTobramicina Efecto de la Terapia Supresiva conTobramicina Inhalada para Infección Crónica por Inhalada para Infección Crónica por P. aeruginosaP. aeruginosa

Tobramicina

Placebo

6-12n=113

13-17n=120

18n=229

6-12n=36

13-17n=26

18n=49

Semana 20 del estudio controlado Semana 92 de exposición

Grupos de Edad

PP=0.08=0.08PP<0.001<0.001

PP<0.001<0.001

Moss RB, et al.: 13th Annual NACFC. 1999.

Dr. José Luis Lezana-Fernández,Dr. José Luis Lezana-Fernández, Dr. Mario H. Vargas, Dr. José Karam- Dr. Mario H. Vargas, Dr. José Karam-Bechara, Dra. Ruth S. Aldana-Vergara, Dra. María E.Y. Furuya.Bechara, Dra. Ruth S. Aldana-Vergara, Dra. María E.Y. Furuya.

Asociación Mexicana de Fibrosis Quística, A.CAsociación Mexicana de Fibrosis Quística, A.CHospital Infantil de México Federico GómezHospital Infantil de México Federico Gómez

Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSSHospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS

Tasa de deterioro anual de la función Tasa de deterioro anual de la función respiratoria en pacientes con fibrosis quísticarespiratoria en pacientes con fibrosis quística

La afección pulmonar es la principal causa de morbi-La afección pulmonar es la principal causa de morbi-mortalidad en FQ.mortalidad en FQ.

Su extensión y progresión varían ampliamente de un Su extensión y progresión varían ampliamente de un individuo a otro.individuo a otro.

La evaluación periódica de la función pulmonar es La evaluación periódica de la función pulmonar es fundamental en el manejo y seguimiento de FQ.fundamental en el manejo y seguimiento de FQ.

El VEFEl VEF11 es el parámetro es el parámetro

que mejor predice laque mejor predice lamorbi-mortalidad.morbi-mortalidad. VEF1

Cap

acid

ad v

ital

1 seg

AntecedentesAntecedentes

ObjetivosObjetivos

Conocer la tasa anual de deterioro del Conocer la tasa anual de deterioro del VEFVEF11 (volumen espiratorio forzado en el (volumen espiratorio forzado en el

primer segundo) en una población de primer segundo) en una población de pacientes con fibrosis quística.pacientes con fibrosis quística.

Identificar los factores asociados a la Identificar los factores asociados a la tasa tasa de deterioro del VEFde deterioro del VEF1 1 y a la supervivencia.y a la supervivencia.

Conocer la tasa anual de deterioro del Conocer la tasa anual de deterioro del VEFVEF11 (volumen espiratorio forzado en el (volumen espiratorio forzado en el

primer segundo) en una población de primer segundo) en una población de pacientes con fibrosis quística.pacientes con fibrosis quística.

Identificar los factores asociados a la Identificar los factores asociados a la tasa tasa de deterioro del VEFde deterioro del VEF1 1 y a la supervivencia.y a la supervivencia.

388pacientes

66 2222

EDAD (años)EDAD (años)

1010 1414 1818

VEF1 inicial

Excluidos 241 pacientes178 perdidos o fallecidos

63 sin espirometría <11 años

1987 - 20021987 - 2002

Incluidos 147 pacientesIncluidos 147 pacientes

Material y métodosMaterial y métodos

2 a 14 años de seguimiento 2 a 14 años de seguimiento

ResultadosResultados

TotalTotal

No. pacientesNo. pacientes 147

Edad de Dx.Edad de Dx. 4.0 0.2

Edad 1Edad 1erer VEF VEF11 7.3 0.1

Años seg.Años seg. 6.9 0.3

Estudios/año Estudios/año 4.8 0.3

Insuf. pancreáticaInsuf. pancreática 82 %

Ileo meconialIleo meconial 7 %

promedio ± EE5,896 estudios espirométricos revisados

TotalTotal

Genotipo:Genotipo: 119119

F508/ F508/ F508 F508 16 %

F508/ otroF508/ otro 45 %

otro/otrootro/otro 40 %

Ps. aeruginosaPs. aeruginosa 83 %

Staph. aureusStaph. aureus 30 %

FallecimientosFallecimientos 25 %

Descenso anual global del VEFDescenso anual global del VEF11

Caída Caída anualanual

No. No. pac.pac.

SeguimientSeguimientoo

(x años)(x años)

SitioSitio AutoresAutores

-2 % 215 4 Cleveland, EUA Davis y col. 1997

-3 % 344 13 Toronto, Canadá

Corey y col. 1997

-2.6 % 81 10 Holanda Dankert–Roelse 1995

-3.47*-3.47* 147 6.9 México Lezana y col.

* - 3.47 ± 0.16 % (- 0.46 a -11.0 %)

Factores que afectan el VEFFactores que afectan el VEF11 inicial inicial

(promedio (promedio EE) EE)

CondiciónCondición nn VEFVEF1 1 al ingresoal ingreso ppP. aeruginosaP. aeruginosa

++ --

1151153232

70.79 70.79 ± 1.85± 1.8590.87 ± 2.3390.87 ± 2.33 < 10< 10-8-8

Funciòn pancreáticaFunciòn pancreática insuficienteinsuficiente

suficientesuficiente 1211212626

70.99 70.99 ± 1.76± 1.7694.56 ± 2.2294.56 ± 2.22 < 10< 10-7-7

GéneroGénerofemeninofemenino

masculinomasculino 70707777

70.35 70.35 ± 2.28± 2.2879.53 ± 2.3379.53 ± 2.33 0.0060.006

Ileo meconialIleo meconial ++ --

1111136136

51.99 51.99 ± 3.37± 3.3777.03 ± 1.6977.03 ± 1.69 < 10< 10-4-4

CondiciónCondición nn VEFVEF1 1 al ingresoal ingreso pp

GenotipoGenotipo

ΔΔ F508/ F508/ΔΔ F508 F508

ΔΔ F508/otro F508/otro

otro/otrootro/otro

1919

5353

4747

61.68 ± 4.5461.68 ± 4.54

73.98 ± 2.7473.98 ± 2.74

81.63 ± 2.7881.63 ± 2.78

0.048*0.048*

0.0006*0.0006*

* Comparado con * Comparado con ΔΔ F508/ F508/ ΔΔ F508 F508

Factores que afectan el VEFFactores que afectan el VEF11 inicial inicial

(promedio (promedio EE) EE)

Dr. José Luis Lezana-Fernández, Dr.Rodolfo Boites-Velarde, MC Alfonso Dr. José Luis Lezana-Fernández, Dr.Rodolfo Boites-Velarde, MC Alfonso Reyes, Dr. Miguel Angel Lezana-FernándezReyes, Dr. Miguel Angel Lezana-Fernández

Análisis Epidemiológico en 521 Pacientes con Análisis Epidemiológico en 521 Pacientes con Fibrosis Quística desde 1982 Fibrosis Quística desde 1982

Análisis Epidemiológico Análisis Epidemiológico en 521 Pacientes Mexicanosen 521 Pacientes Mexicanos

Sobrevida promedioSobrevida promedio

FemeninoFemenino

MasculinoMasculino

16.5 años (0-23 a.)16.5 años (0-23 a.)

14.9 años (0-21 a.)14.9 años (0-21 a.)

18.1 años (0-23 a.)18.1 años (0-23 a.)

0.040.04

Edad promedio Dx Edad promedio Dx

FemeninoFemenino

MasculinoMasculino

2.85 a. (2.59-3.11 a.)2.85 a. (2.59-3.11 a.)

2.96 a. (2.59-3.33 a.)2.96 a. (2.59-3.33 a.)

2.73 a. (2.36-3.10 a.)2.73 a. (2.36-3.10 a.)

NSNS

GéneroGénero

FemeninoFemenino

MasculinoMasculino

254 pacientes254 pacientes

267 pacientes267 pacientes NSNS

Ileo meconialIleo meconial 52 (9.9 %)52 (9.9 %)

Análisis Epidemiológico Análisis Epidemiológico en 521 Pacientes Mexicanosen 521 Pacientes Mexicanos

Insuficientes Insuficientes pancreáticospancreáticos

83.9 % (411)83.9 % (411)

490 est. disponibles490 est. disponibles

Ps. aeruginosaPs. aeruginosa 60 % (285)60 % (285)

475 est. disponibles475 est. disponibles

Edo. Nutricional (490) Edo. Nutricional (490)

00

11

22

33

145 (29.1%)145 (29.1%)

156 (31.3%*)156 (31.3%*)

121 (24.2%*)121 (24.2%*)

77 (15.4%*)77 (15.4%*)

* 71% de los pacientes con desnutrición al ingreso* 71% de los pacientes con desnutrición al ingreso

Análisis Epidemiológico; Estado Nutricional-Análisis Epidemiológico; Estado Nutricional-Función Pancreática (490 pacientes)Función Pancreática (490 pacientes)

% Desnutrición% Desnutrición

(490 pacientes)(490 pacientes) IPIP SPSP TotalTotal

00

11

22

33

53.1% (76)53.1% (76)

92.6% (138)92.6% (138)

99.2% (120) 99.2% (120) 100.0% (77)100.0% (77)

46.9% (67) 46.9% (67)

7.4% (11)*7.4% (11)*

0.8% (1)*0.8% (1)*

0.0% (0)*0.0% (0)*

143143

149149

121121

7777

TOTALTOTAL 83.9% (411)83.9% (411) 16.1% (79)16.1% (79) 490490

* * P P <0.005<0.005

Análisis Epidemiológico; Estado Nutricional-Análisis Epidemiológico; Estado Nutricional-Cultivo + Cultivo + Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa (474 pacientes)(474 pacientes)

57.6% de los pacientes con IP tuvieron cultivos positivos 57.6% de los pacientes con IP tuvieron cultivos positivos para para Ps. aeruginosaPs. aeruginosa. Solamente el 2.1% de los SP con cultivo . Solamente el 2.1% de los SP con cultivo positivo.positivo.

% Desnutrición% Desnutrición

(474 pacientes)(474 pacientes)

Cultivo Cultivo negativonegativo

Cultivo Cultivo positivopositivo TOTALTOTAL

00

11

22

33

109 (76.2%)109 (76.2%)

56 (39.2%)56 (39.2%)

15 (13.2%)15 (13.2%)

10 (13.5%)10 (13.5%)

34 (23.8%)*34 (23.8%)*

87 (60.8%)*87 (60.8%)*

99 (86.8%)*99 (86.8%)*

64 (86.5%)*64 (86.5%)*

143143

143143

114114

7474

TOTALTOTAL* * P P <0.005<0.005

190 (40.1%)190 (40.1%) 284 (59.9%)284 (59.9%) 474 (100%)474 (100%)

Análisis Epidemiológico; Análisis Epidemiológico; Estado Nutricional-GéneroEstado Nutricional-Género (499 pacientes)(499 pacientes)

% Desnutrición% Desnutrición

(499 pacientes)(499 pacientes) MasculinoMasculino FemeninoFemenino TOTALTOTAL

00

11

22

33

81 (55.9%)81 (55.9%)

81 (51.9%)81 (51.9%)

48 (39.7%)48 (39.7%)

35 (45.5%)35 (45.5%)

64 (44.1%)*64 (44.1%)*

75 (48.1%)*75 (48.1%)*

73 (60.3%)*73 (60.3%)*

42 (54.1%)*42 (54.1%)*

145145

156156

121121

7777

TOTALTOTAL

* * P P 0.0490.049

245 (49.1%)245 (49.1%) 254 (50.9%)254 (50.9%) 499 (100%)499 (100%)

Análisis Epidemiológico; Función de Análisis Epidemiológico; Función de Supervivencia (general y por género)Supervivencia (general y por género)

Análisis Epidemiológico; Función de Análisis Epidemiológico; Función de Supervivencia (IP e infección por Supervivencia (IP e infección por

PseudomonasPseudomonas))

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

bab

ilid

ad

de

So

bre

vid

a

0 10 20 30 40 50 60Edad (Años)

Ileo MeconialScreeningHistoria familiarSíntomas

El DiagnosticoTemprano Mejora la Sobrevida

Lai HJ, et al. Am J Epidemiol. 2004.