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Erwachsene Patienten mit gehäuften Infektionen
Diagnose und Therapie primärer Immundefekte
H.H.PeterDepartment Rheumatology & Clinical Immunology
Center for chronic immunodeficiency (CCI)
University Hospital Freiburg, Germany
Was ist ein Immundefekt ?• Ein Patient leidet unter einem Immundefekt, wenn
er über längere Zeit (>1 Jahr) vermehrt an Infektionen erkrankt und messbare Störungen seines natürlichen oder adaptiven Immunsystems nachweisbar sind.
• Folgende Krankheiten treten bei immundefekten im Vergleich zu gesunden Personen gehäuft auf:
• Infekte, Autoimmunkrankheiten, Tumore
Primäre und sekundäre Immundefekte
Primäre Immundefekte (PID):Genetische Ursache nachgewiesen oder wahrscheinlich.
Primäre Immundefekte (PID):Genetische Ursache nachgewiesen oder wahrscheinlich.
Sekundäre Immundefekte (SID):“immunocompromised host” als Folge von Infek-tionen, Malignomen, OP-Stress, Trauma, entera-lem und renalem Eiweißverlust, Medikamenten-Einnahme oder Mangelernährung.
Sekundäre Immundefekte (SID):“immunocompromised host” als Folge von Infek-tionen, Malignomen, OP-Stress, Trauma, entera-lem und renalem Eiweißverlust, Medikamenten-Einnahme oder Mangelernährung.
SID 10x häufiger als PID
MeistChronisch
MeistTemporär
Inzidenzen von primären Immundefekten (PID)
1. Ursache von PID sind genetische Störungen, welche die Entwicklung und Ausreifung der Zellen des Immunsystems beeinflussen
2. Weit über 170 erbliche PID sind bis dato publiziert, Zahl steigend; ihre genauen Inzidenzen sind nur z. T. bekannt
3. Schätzungsweise jeder 500. Mensch hat einen primären Immundefekt, wobei die Mehrzahl der Fälle mild verläuft und unentdeckt bleibt
4. Etwa 1 aus 2.500–5.000 Neugeborenen haben vermutlich einen PID. Alle Frühgeborenen haben einen temporären Immundefekt.
1. Drei oder mehr Infektionen von > 3 Wochen Dauer pro Jahr 2. Schwere und ungewöhnliche Infektionen:
Recurrent Sinubronchitiden, Pneumonien, Meningitis, septische Arthritis, Osteomyelitis, Sepsis Organabszesse, TBC, recurrente Salmonellose
3. Opportunistische Infektionen, z.B. P.carinii, atyp.mycobacteria
4. Diarrhoe von > 3 Wochen Dauer, z.B. Lambliasis
5. Fieber >38°, unklare Genese von >3 Wochen Dauer (FUO)Modified from Grimbacher et al
Warnsymptome für Immundefizienzbeim Erwachsenen
6. >10% Gewichtsverlust, Minderwuchs, Kachexie7. Schlechte oder fehlende Impfantworten8. Splenomegalie u/o persistente Lymphadenopathie9. Zytopenien (inklusive Autoimmunformen)10. Nicht verkäsende Granulome in verschiedenen Organen11. Familienanamnese für primäre Immundefizienz12. Recurrentes Angiooedem (M. Quincke)
Modified from Grimbacher et al
Warnsymptome für Immundefizienzbeim Erwachsenen
10 Warnsymptome für PID im Erwachsenenalter1. ≥ 2 neue Ohrinfektionen pro Jahr2. ≥ 2 NNH-Infektionen pro Jahr ohne Allergieanamnese3. Eine Pneumonie pro Jahr seit ≥ 1Jahr4. Chronische Durchfälle mit Gewichtsverlust5. Rez. Virusinfektionen (Grippe, Herpes, Warzen, Condylomata)6. Wiederholte Notwendigkeit einer iv-Antibiotika-Therapie7. Wiederholte tiefe Haut- oder Organabzesse8. Wiederholte Mukositis oder Candida-Infektionen der Haut9. Infektionen mit normalerweise harmlosen atyp. Mykobakterien10. Familienanamnese mit PID
JMF Proposal
Störungen des ImmunsystemsSekundäre Immundefekte
(SID)• Nephrose• NHL, Myelom• Enteraler Eiweißverlust• Malnutrition• Z.n. Splenektomie, • Z.n. Thymektomie• Chemotherapie, Radiatio• Polytrauma, OP-Trauma
Quelle: EU PID Consensus Conference 2006Prevalence in the EU, Prof Lennart HammarströmKarolinska Institutet, Stockholmbased on ESID Registry (10.231 Patienten)
Häufigkeit primärer Immundefekte (PID) Ergebnisse eines Europäischen Registers 2006
Aufgaben des Immunsystems
1. Schutz des Körpers vor biologischen Gefahren:>Frühwarnsystem und schnelle Eingreiftruppen >nachhaltige Spezialeinheiten >Entwicklung eines Gedächtnisses
2. Aufrechterhaltung der körperlichen Integrität durch interne Qualitätskontrolle-> Toleranz der intakten körpereigenen Strukturen-> Elimination alterierter Zellen, Debris u. ä.
Primäre und sekundäre Organedes Immunsystems
Primäre lymphoide Organe:KnochenmarkThymus
Sekundäre lymphoide Organe:TonsillenRachenmandelnRegionale LymphknotenMesenteriale LymphknotenHiläre LymphknotenMilzBlut, LympheMALT:Lamina propria mucosaePeyers PlaquesAppendix
Thymus
Bone marrow
B‐memory cell
PlasmacellBC BC
BC
ThymusT‐HelperCD4+
T‐cytotox.CD8+
TC
TC
TC
Myeloid
Lymphoid
SC
SC
KnochenmarkFetale Leber
SC
G Granulocyte(PMN)
MΦMakrophage(Monozyt)
TC
T regCD4+CD25+
DC
Ontogenese der Abwehrzellen
NKNK cell
Dendritic cell
AdaptivesImmunsystem
AngeborenesImmunsystem
BacteriaViren
PC
T‐ and B‐ lymphocytes
Plasma cells
CCC
C
CCCC
C‘
C‘C‘
T
B
DC
Macrophages
1
2 4
6 7
Stufenorganisation des Immunsystems
Antibodies
Effektor T‐cells
DC Granulocytes
5Adaptives Immunsystem5. T‐B‐Zell‐Interaktion6. B‐Zell‐Reifung7. Plasmazellen ‐> AK-Bildung8. Gedächtnis‐B‐Zellen
Bm
1. Grenzflächenbarrieren
Angeborenes Immunsystem:A. Frühwarnsystem durch
2. Dendritische Zellen3. NK‐ZellenDendritic cells
NK.. .
3
….
8
B. Schnelle Eingreiftruppe mitAbräumfunktion4. Granulozyten undMakrophagen
HSC Pro-B Pre-B I Pre-B II Immature Transitional 1, 2
MatureNaiveB Cell
CD10
CD19CD34
CD38
0.1 10IgM
CD10
IgM
CD19
IgD
5
5
Knochenmark:Antigen-unabhängige Reifung
Milz, Lkn: (Auto-)Antigen-abhängige Reifung
CD19
M Bruton (BTK,Igα, μ‐chain) ) CVID, HIM
B-Zell-Reifung im Knochenmark und in der Peripherie
Kohlehydrat‐Antigene,repetitive Epitope ,
Kein ‚antigen processing‘
Polypeptide‐Antigene,Ag‐Processierung, Präsentation durch MHC IIund T‐Zell‐Hilfe sind erforderlich
B1Marginalzone der MilzIgM Gedächtnis‐B‐Zellen
B2Keimzentren von Tonsillen, LKN, Milz, IgG, IgA Gedächtnis‐B‐Zellen
Serum-Immunoglobulin-MusterIgG 7.0-16.0 g/l < 5.0 g/l
IgG1 5.2-8.5 g/lIgG2 2.5-4.0 g/lIgG3 0.5-1.6 g/lIgG4 0.2-0.5 g/l
IgA 0.7-4.5 g/l < 0.7 g/lIgM 0.4-2.3 g/l < 0.4 g/lIgE 0.0001g/l (10-100 IU/ml)IgD 0.03 g/l
CVIDMGUSMyeloma
NormalSLE
polyclonal
monoclonal
Killer-Zell-Reaktionen repräsentieren die zelluläre Immunität
Cell-mediated cytotoxicity (CMC) gegenvirus-infizierte Zellen:
1. IFN-γ vermittelt
2. Direktes Killing von virus-infiziertenZellen durch zytotoxische CD8+ Killer Zellen:a. Perforin-vermitteltb. durch Apoptose-Induktion (Fas-Fas-L)
3. Killing durch NK-Zellen direkt oderdurch ADCC
4. Killing durch Makrophagen
Häufigkeit primärer Immundefekte (PID) Ergebnisse eines Europäischen Registers 3/2010
Basierend auf 10.940 registrierten PID Fällen
CVID
Anamnese: Art der Infekte erfragen!Anamnese: Art der Infekte erfragen!
1) Rezidivierende bakterielle Infekte des Respirations-und Gastrointestinaltraktes (>3x, >3 Wochen pro Jahr)
Verdächtig für Antikörpermangel
2) Ungewöhnliche (=opportunistische) Infektionen:Verdächtig für T-Zelldefekte
3) Abszessbildungen:Verdächtig für Neutropenien oder Phagozytendefekte.
1) Rezidivierende bakterielle Infekte des Respirations-und Gastrointestinaltraktes (>3x, >3 Wochen pro Jahr)
Verdächtig für Antikörpermangel
2) Ungewöhnliche (=opportunistische) Infektionen:Verdächtig für T-Zelldefekte
3) Abszessbildungen:Verdächtig für Neutropenien oder Phagozytendefekte.
Annäherung an den Immundefekt-Patienten
Häufigkeit
Infekte an den KörpergrenzflächenRespirations‐Trakt:
Gastrointestinal‐Trakt:
Uro‐genitaltrakt:
Haut/ Hautanhangs‐organe:
RhinitisSinusitis/Otitis/LaryngitisBronchitisBronchiektasenPneumonie
StomatitisOesophagitisGastritisDuodenitis/EnteritisColitis/ProktitisCholecystitis
Urethritis/CytitisPyelonephritisProstatitisEpididymitis/OrchitisVulvovagnitisAdnexitisEndometritis
DermatitisFollikulitisAbszesseGangrenPyodermaNagelbettentzdg.Cheilitis
>>>>Weltweit amhäufigsten
>>>Am zweithäufigsten
>> >>
Störungen des adaptiven Systems >> Störungen des innaten Systems
Alter Respirat. SD Maximum(Jahre) Infekt./Jahr
< 1 6,1 ± 2,6 11,31 - 2 5,7 ± 3,0 11,73 - 4 4,7 ± 2,9 10,55 - 9 5,5 ± 2,6 8,710 - 14 2,7 ± 2,2 7,2
Alter Respirat. SD Maximum(Jahre) Infekt./Jahr
< 1 6,1 ± 2,6 11,31 - 2 5,7 ± 3,0 11,73 - 4 4,7 ± 2,9 10,55 - 9 5,5 ± 2,6 8,710 - 14 2,7 ± 2,2 7,2
Altersabhängigkeit der Atemwegsinfektionen Am. J. Epidemiol. 94:269, Pediatrics 79:55
Altersabhängigkeit der Atemwegsinfektionen Am. J. Epidemiol. 94:269, Pediatrics 79:55
Faustregel für Erwachsene:Mehr als 3 Infektionen über 3‐4 Wochen Dauer pro Jahr sind verdächtig für humoralen Immundefekt!
Algorithmus zur Abklärung einer vermehrten Infektanfälligkeit1. Anamnese: Typ, Häufigkeit von Infektionen, Familie, Vaccinationen, Lifestyle.2. Untersuchung: Spezieller Focus auf Tonsillen, NNH, LKN, Milz, Warzen, Kondylomata,
Körperoberflächen: Haut, Respirationstrakt, GI-Trakt, Urogenitaltrakt.
1. Anamnese: Typ, Häufigkeit von Infektionen, Familie, Vaccinationen, Lifestyle.2. Untersuchung: Spezieller Focus auf Tonsillen, NNH, LKN, Milz, Warzen, Kondylomata,
Körperoberflächen: Haut, Respirationstrakt, GI-Trakt, Urogenitaltrakt.
3. Diagnostik Stadium 1 (Hypo- versus Hyperreaktivität)Routinelabor: Blutbild, Serumelectrophorese, Nieren-, Leber-Funktionstests Immunlabor: quantitative Ig, CH50, C3, C4, C3d, ANA, ANCA, RFMikrobiologie: Virustiter (CMV, EBV, HIV,HCV..), evtl. KM-Biopsie
4. Diagnostik Stadium 2 (zellulärer versus humoraler Defekt)Spättyp Hautreaktionen (z. B. Mendel Mantoux, Quantiferon, )Impfansprechen auf primäre und ‚recall‘-Antigene( Tetanus, Diphth., PnPS, HBV)IgG-Subklassen, T-, B-, NK-Zell-Phänotypisierung
5. Diagnostik Stadium 3 (funktionelle und genetische Definition des Defektes)Funktionelle assays in vitro: Lymphoproliferation, Zytotoxizität, Zytokin-produktion, Ig-Synthese, Ca++ flux, Signaltransduktionstudien.Molekulargenetik: Definition des Defektes.
Differentialdagnosis der Hypogammaglobulinämie
Medikamenten‐Induzierte Formen:
Antimalarial agentsCaptoprilCarbamazepineGlucokorticoideFenclofenacGold SalzePenicillaminePhenytoinSulfasalazineAntimetaboliteAlkylantienAnti‐CD20
Genetische UrsachenAtaxia TelangiectasiaAutosomale SCID‐FormenTranscobalamin‐II‐Defizienzmit HypogammaglobulinämieX‐linked AgammaglobulinemiaX‐linked lymphoproliferativesSyndrom (EBV‐assoziiert)X‐linked SCID‐FormenChromosome‐18q‐SyndromMonosomie 22Trisomie 8, 2122q11.2 DeletionIL12‐Defizienz, IFNy‐R‐DefizienzIgG‐SubklassendefekteHyper‐IgM‐SyndromSelective IgA‐DefizienzCVID : ICOS, TACI, BAFF‐R,
CD19, CD21 deficiency
Infektiöse UrsachenHIV Infektion beim SäuglingCongenitale Rubella‐InfektionCongenitale CMV‐InfektionCongenitale Toxoplasma‐InfektionEpstein‐Barr‐Virus‐Infektion
Paraneoplastische UrsachenCLLNHLPlasmozytomeImmundefizienz bei Thymom
Systemische KrankheitenHyperkatabolismus: Malnutrition, Hyperkortizismus
Eiweißverlust: Nephrose, chronische Diarrhoe, LymphangiektasieDiabetes MellitusPolytraumawww.esid.org
Primäre Syndrome Sekundäre Syndrome
Common Variable Immunodeficiency (CVID):Die häufigste Form des pAMS im Erwachsenenalter
Definition: Heterogener, primärer Antikörpermangel8-10% sind genetisch definiert
Diagnose-Kriterien unter www.esid.org:
1. Hypogammaglobulinämie von IgG, IgA u/o IgM (2 SD < mean) 2. Beginn der Immunodefizienz jenseits des 2. Lebensjahres3. Schlechte Impfantwort und Fehlen von Isoagglutininen
Epidemiology: Incidence: 1:25.000/year;
m:f =1; 15-20% familiär, 80% autosomal dominant20% autosomal recessiv
Klinische Präsentation: -Sinubronchitis, Pneumonien 100%-Diarrhea, H. pylori gastritis 50%-NLH, Lambliasis, Sprue 20%-Autoimmunität (AIHA,ITP, RA) 30%-Splenomegalie 40%-Sarcoid-like Granulome 10-20%-Maligne Tumore 10%
Epidemiologie und klinischer Phenotyp des CVID-Syndroms
Ein stetig wachsendes Spektrum von genetischen Defekten beim CVID/PAD-Syndrom
Genetic Loci: 4q, 5p, 6p (HLA), 16q in AD‐CVIDGenetic Defects of B cells:A. Homeostasis and survival regulating receptors:
TACI (Salzer, Grimbacher et al 2005, 2008)BAFF‐R (Warnatz, Rizzi, Eibel et al 2009)
B. BCR coreceptor deficiency:CD19 (van Zelm et al 2006)CD21 (Thiel, Schlesier et al 2010in revision)CD81 (van Zelm et al 2009
C. B cell specific membrane antigensCD20 deficiency (Baars et al 2009)
Genetic Defects of T cellsA. ICOS deficiency (Grimbacher et al 2003)
Other genetic defectsA. 22q11.2 deletion (Di George)B. RMRP (Cartilage Hair‐Hypoplasia) (Horn et al 2009)C. Munc13 (Hemophagozytische Lymphohistiozytose, HLH)D. CXCR4 (WHIM‐Syndrome)E. ADA deficiency , late onset form<
Genetic Loci: 4q, 5p, 6p (HLA), 16q in AD‐CVIDGenetic Defects of B cells:A. Homeostasis and survival regulating receptors:
TACI (Salzer, Grimbacher et al 2005, 2008)BAFF‐R (Warnatz, Rizzi, Eibel et al 2009)
B. BCR coreceptor deficiency:CD19 (van Zelm et al 2006)CD21 (Thiel, Schlesier et al 2010in revision)CD81 (van Zelm et al 2009
C. B cell specific membrane antigensCD20 deficiency (Baars et al 2009)
Genetic Defects of T cellsA. ICOS deficiency (Grimbacher et al 2003)
Other genetic defectsA. 22q11.2 deletion (Di George)B. RMRP (Cartilage Hair‐Hypoplasia) (Horn et al 2009)C. Munc13 (Hemophagozytische Lymphohistiozytose, HLH)D. CXCR4 (WHIM‐Syndrome)E. ADA deficiency , late onset form<
10%allerPAD‐Fälle
Kriterien für PID des Erwachsenen (Nach Ausschluss eines sekundären Immundefekts )
Majorkriterien• Erhöhte Infektanfälligkeit (Häufigkeit: RT > GIT > Haut > UGT)• Hypogammaglobulinämie (IgG, IgA, oft auch IgM)• Schlechte oder negative ImpfantwortZusatzkriterien• Zytopenien (inklusive der Autoimmunzytopenien) (T, B, PMN, Mono)• Autoimmunkrankheiten, z. B. RA, SSc, IBD, vitiligo, IDDM• Splenomegalie• Lymphoproliferation (poly- oder oligoklonal)• Nicht-verkäsende Granulome• Entwicklung von Malignomen• Niedrige Anzahl klassen-gewechselter B-Zellen im BlutVorschlag: PID muss vermutet werden bei 2 Majorkriterien plus 2 Zusatzkriterien
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