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PSYCHOTROPES

NeuroleptiquesAntidépresseursAnxiolytiquesHypnotiques

Normothymiques

Psychotropes (classification)

� Psycholeptiques� Neuroleptiques� Tranquillisants (anxiolytiques)� Hypnotiques

� Psychoanaleptiques� Thymoanaleptiques : stimulant de l’humeur (antidépresseurs)� Stimulant de la vigilance (amphétamines)� Psychostimulants divers (caféine, …)

� Psychodysleptiques (hallucinogènes)� Psychoisoleptiques (normothymiques)

Les neuroleptiques ou antipsychotiques

Principale psychose : schizophrénie � Schizophrénie : dissociation des fonctions psychiques (affective,

intellectuelle, psychomotrice) avec perte de l’unité de la personnalité et rupture du contact avec la réalité

� 2 catégories de symptômes :� Symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation,

angoisse� Symptômes négatifs ou déficitaires : repli affectif, apragmatisme,

autisme

� Troubles psychotiques chroniques : � Traitement sur plusieurs années � 50% des patients rechutent dans les 6 mois après arrêt du

traitement

Différentes classes d’antipsychotiques (liste I)

Antipsychotiques

Tricycliques

Butyrophénones

Benzamides

Autres

AutresPhénothiazines

Dérivés du thioxanthène

Antipsychotiques tricycliques� Phénothiazines :

� Libération immédiate (VO, IM, IV) � Libération prolongée sous forme estérifée IM

� Chlorpromazine (Largactil®) : VO, IM, IV (LI)� Fluphénazine (Modécate®, Moditen®) VO, IM (LP)� Propériciazine (Neuleptil®) : VO� Lévomépromazine (Nozinan®) : VO, IM (LI)� Pipothiazine (Piportil®) : VO, IM (LP)� Cyamémazine (Tercian®) : VO, IM (LP)� Perphénazine (Trilifan retard®) : VO, IM, IV (LI)

Antipsychotiques tricycliques� Dérivés du thioxanthène :

� Zuclopenthixol (Clopixol®) :� Action immédiate VO� Action prolongée et semi-prolongée IM

� Flupentixol (Fluanxol®) : VO, IM (LP)� Action immédiate

� Diazépines et oxazépines : � Libération immédiate (VO, IM)

� Clozapine (Léponex®) : VO� Loxapine (Loxapac®) : VO, IM (LI)� Olanzapine (Zyprexa®) : VO, IM (LI)

Butyrophénones� LI (VO, IM, IV)� LP (VO, IM)

� Butyrophénones d’action courte :� Pipampérone (Dipipéron®) : VO� Dropéridol (Droleptan®) : IM, IV

� Butyrophénones d’action longue :� Halopéridol (Haldol Décanoas®) : IM� Penfluridol (Sémap®) : VO

Benzamides

� LI (VO, IM)

� Amisulpride (Solian®)

� Sulpiride (Dogmatil®)

� Sultopride (Barnétil®)

� Tiapride (Tiapridal®)

Autres neuroleptiques

� Aripiprazole (Abilify®) : VO

� Pimozide (Orap®) : VO

� Rispéridone (Risperdal®) : VO, IM (LP)

Mécanisme d’action

� Antagonistes des récepteurs à la dopamine D2 avec blocage de la transmission dopaminergique

� Blocage D2 au niveau post-synaptique:� Voie mécorticale et mésolimbique

� Effet antipsychotique

� Voie négrostriée � Effets indésirables neurologiques

(extrapyramidaux)

� Voie tuburoinfundibulaire� Effets indésirables endocriniens

� Blocage D2 au niveau pré-synaptique� Blocage de nombreux autres récepteurs (αNA, Ach, H1) : EI

Antipsychotiques de 1ère et de 2ème génération

� Certains antipsychotiques induisent moins d’effets indésirables neurologiques

� NRL atypiques = antipsychotiques de 2ème génération� Affinité plus faible pour les D2� Blocage des 5HT2 (récepteurs sérotoninergiques)

� faibles doses de benzamides� clozapine� risperidone� olanzapine� Aripiprazole

� Moins de syndrome extrapyramidal� Moins d’augmentation de la prolactine

Propriétés Pharmacologiques

� Effet sédatif : Phénothiazines et droperidol +++. La sédation est en partie liée au blocage des αadrénergiques et H1.

� Effet antidélirant : Butyrophénones, certaines phénothiazines (pipotiazine, fluphénazine, trifluopérazine) et benzamides fortes doses +++. Ces derniers induisent le plus d’effets indésirables neurologiques.

� Effet désinhibiteur (antidéficitaire) : Benzamides à faibles doses, la pipotiazine, la clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole.Ils induisent moins d’effets indésirables neurologiques (NRL atypiques).

� Notion de polyvalence : Chlorpromazine possède les 3 propriétés

Propriétés Pharmacologiques

� Propriétés antiémétiques dues au blocage des DA-R de la zone du vomissement bulbaire.

� Certains médicaments antagonistes DA mais passant ± la BHE sont uniquement utilisés comme antiémétiques (NRL « cachés »). La dompéridone qui passe mal la BHE peut être utilisée chez le parkinsonien nauséeux malgré son effet anti-DA� dompéridone Motilium®� métopimazine Vogalène®� métoclopramide Primpéran®� alizapride Plitican®

Pharmacocinétique� Résorption très variable

� Métabolisation intense au niveau hépatique� Pimozide : le plus métabolisé donc IM au niveau des CYP3A4

� Elimination essentiellement urinaire sous forme métabolisée

� Durée d’action :� LI : VO 1 à 2 administration(s) /j� LP : 1 IM tous les 2 à 4 sem� Durée d’action des butyrophénones plus courte

� Pas de relation concentration /efficacité

Indications thérapeutiques1- Indications psychiatriques � Urgences : excitation psychique et agitation motrice LI (IM, IV)� Psychoses aiguës LI (IM, IV)

� bouffées délirantes : antidélirants (Haldol®)� accès maniaques : sédatifs d’action rapide et brève (Droleptan®)� accès mélancolique délirant : ATD + antipsychotique sédatif� accès confuso-onirique : antipsychotiques sédatifs (Largactil®) et polyvalents� délirium tremens (Tiapridal®)

� Psychoses chroniques LP (IM)� schizophrénies

� les symptômes positifs répondent mieux aux NRL sédatifs et antidélirants� les symptômes négatifs répondent mieux aux NRL desinhibiteurs

� parfois associés au Li ou à la carbamazépine dans les troubles bipolaires � délires chroniques� troubles psychotiques du Parkinson et de la maladie d’alzheimer : NRL atypiques

Indications thérapeutiques

� Clozapine (Leponex®)� strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis

au moins 2 ans, résistantes (non modifiées malgré la prescription d'au moins deux neuroleptiques différents prescrits à posologie élevée) ou aux cas d'intolérances neurologiques sévères et invalidantes aux neuroleptiques, en milieu hospitalier

� troubles psychotiques du parkinsonien

� Autres indications neuro-psychiatriques� névroses obsessionnelles,� complément psychothérapies,� neurologie (chorée Huntington : halopéridol, pimozide, tiapride)� troubles psychosomatiques (Dogmatil®)� démences des patients âgés (dont MA) : rispéridone, olanzapine, quétiapine

Indications thérapeutiques

2 - Indications non psychiatriques

� Neuroleptanalgésie� Hoquet chronique� Dermatoses prurigineuses� Douleurs cancéreuses� Vomissements rebelles

Effets indésirables des antipsychotiquesdépendants des propriétés pharmacologiques

� Effets psychiques : sédation, somnolence, indifférence psychomotrice

� Effets SNA : alpha-bloquants (hypotension orthostatique, tachycardie réflexe), parasympatholytiques (sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation) surtout pour phénothiazines (CI) et NRL atypiques

� Effets endocriniens (augmentation de la PRL) : gain de poids, gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée. Moins marqués avec les atypiques sauf la rispéridone

� Effets neurologiques extrapyramidaux (NRL classiques)� précoces : dyskinésies aiguës (crises oculogyres), akathisie, syndrome pseudo-

parkinsonien (corrigeable par les antiparkinsoniens antiACh)� tardifs : «rabbit» syndrome, dyskinésies tardives

Effets indésirables des antipsychotiquesindépendants des propriétés pharmacologiques

� Diminution du seuil épileptogène

� Ictère cholestatique, photosensibilisation, dépôts rétiniens avec les phénothiazines

� Torsades de pointe : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, trifluopérazine, amisulpride, sulpriride, sultopride, tiapride, dropéridol, halopéridol, pimozide

� Troubles de la conduction cardiaque (mort subite)

� Syndrome malin des NRL (hyperthermie maligne)

� Accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques transitoires chez patients âgés atteints de démence : olanzapine, risperidone, aripiprazole

� Toxicité hématologique (CI) : leucopénie, agranulocytose pour phénothiazines et surtout clozapine

Surveillance hématologique sous clozapine

� NFS tous les 7 jours pendant les 18 premières semaines� NFS tous les mois ensuite

� En cas d’infection ou de leucocytes<3500/mm3 et de neutrophiles <2000/mm3 on refait une NFS 2 fois par semaine

� Si les leucocytes <3000/mm3 et les neutrophiles <1500/mm3 on arrête immédiatement le traitement

� L’intervalle entre deux NFS détermine la durée du traitement prescrit sur l’ordonnance (7j ou 1 mois)

Interactions médicamenteuses� Alcool (association déconseillée) et dépresseurs du SNC (morphiniques,

antiH1 …)

� Agonistes DA et l-dopa CI (si besoin utiliser les APK anticholinergiques)

� lithium/chlorpromazine, fluphenazine, halopéridol, clozapine: syndrome confusionnel, hypertonie, augmentation de la lithiémie

� carbamazépine/halopéridol: augmentation du métabolisme de l’halopéridol

� Carbamazépine/clozapine : majoration de la toxicité hématologique

Interactions médicamenteuses

� anticholinergiques/clozapine: majoration des effets anticholinergiques

� fluvoxamine/clozapine : inhibition du métabolisme de la clozapine

� phénytoïne/clozapine: induction du métabolisme de la clozapine

� Autres médicaments torsadogènes (déconseillé): � Antiarythmiques de classe 1A (quinine, hydroquinidine, disopyramide)� Cisapride, érythromycine IV …

� Pimozide : CI avec inhibiteurs du CYP3A4 et médicaments provoquant des torsades de pointe

Stratégie thérapeutique

� Schizophrénie débutante : antipsychotique atypique + réhabilitation psychosociale. Evaluation à 6 sem.� Si rémission : maintien traitement 4-6 mois� Si échec du traitement : autre antipsychotique atypique ou

antipsychotique classique. Evaluation à 6 sem.� Si rémission : maintien traitement 4-6 mois� Si échec du traitement : clozapine

� Si rechutes par défaut d’observance : formes LP

Antidépresseurs

DéfinitionEnsemble de médicaments hétérogènes (classes chimiques, mécanismes d’action) qui ont en commun d’améliorer l’humeur dépressive.

Classification

� ATD imipraminiques ou Tricycliques� imipramine (Tofranil®) VO� amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®) VO, inj.� amoxapine (Defanyl®) VO� clomipramine (Anafranil®) VO, inj.� dosulépine (Prothiaden®) VO� doxépine (Quitaxon®) VO, inj� maprotiline (Ludiomil®) VO� trimipramine (Surmontil®) VO

� ATD IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase)� IMAO non sélectifs : iproniazide (Marsilid®) VO, liste I� IMAO sélectifs MAO-A : moclobémide (Moclamine®) VO, liste I

ClassificationATD non imipraminiques non IMAO

� Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS)� citalopram (Seropram®) VO, inj� fluoxétine (Prozac®) VO� fluvoxamine (Floxyfral®) VO� paroxétine (Déroxat®) VO� sertraline (Zoloft®) VO

� Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA� minalcipran (Ixel®) VO� venlafaxine (Effexor®) VO

� Autres ATD (Atypiques)� miansérine (Athymil®) VO� mirtazapine (Norset®) VO� tianeptine (Stablon®) VO

� Phytothérapie� Millepertuis (Procalmil®, Mildac®)

ClassificationATD non imipraminiques non IMAO

� Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS)� citalopram (Seropram®) VO, inj� fluoxétine (Prozac®) VO� fluvoxamine (Floxyfral®) VO� paroxétine (Déroxat®) VO� sertraline (Zoloft®) VO

� Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA� minalcipran (Ixel®) VO� venlafaxine (Effexor®) VO

� Autres ATD (Atypiques)� miansérine (Athymil®) VO� mirtazapine (Norset®) VO� tianeptine (Stablon®) VO

� Phytothérapie� Millepertuis (Procalmil®, Mildac®)

Classification� Antidépresseurs psychostimulants ou psychotoniques IMAO

� Viloxazine� Desipramine� Milnacipran� Fluoxétine� Sertraline

� Antidépresseurs intermédiaires ou médians� Dosulépine� Imipramine� Clomipramine� Tianeptine� Venlafaxine� Paroxétine� Citalopram

� Antidépresseurs anxiolytiques ou sédatifs :� Maprotiline� Miansérine� Amitriptyline� Trimipramin� Mirtazapine

Mécanismes d’action

� Augmentation de la concentration synaptique en NA et 5HT

� Augmentation de la stimulation des récepteurs post synaptiques NA et 5HT

� Effet ATD et certains EI ! que si dépression !

Etat normal sans dépression

Hypothèse monoaminergique de la dépression

Dépression : déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (NA, 5HT)

Points d’impact des antidépresseurs

IMAO : ↑↑↑↑ NA et 5HT(inhibition irréversible)

Imipraminiques : NA et ↑↑↑↑ ±5HT

ISRS : ↑↑↑↑ 5HT

Inhibiteurs recapture 5HT+NA:↑↑↑↑ NA et 5HT

Processus adaptatifs

� Les effets inhibiteurs de la MAO ou de la capture des monoamines sont immédiats et non soumis àtolérance

� L’ effet inhibiteur de la MAO est rémanent (relais par un autre ATD >15j)

� L’effet thérapeutique antidépresseur n’apparaît qu’au bout de plusieurs semaines

Mécanisme d’action des antidépresseurs atypiques

� Mirtazapine et Miansérine :� antagonisme au niveau des récepteurs 5HT post-

synaptiques� antagonisme au niveau des récepteurs NA α2

présynaptiques d’où augmentation de la libération de NA

� anti-H1

� La Tianeptine � dopaminomimétiques : mécanismes restent mal

précisés.

Pharmacocinétique� ATD imipraminiques

� Absorption � effet de premier passage hépatique important � biodisponibilité réduite après administration VO

� Distribution � passent la BHE ainsi que dans le lait maternel.� la liaison aux protéines est importante (85 %).

� Métabolisme hépatique intense (CYP450)� � IM� métabolites actifs (demi-vie longue)

� Élimination � sous forme métabolisée conjuguée majoritairement dans les urines et aussi

dans la bile

� Ajustement posologie si IH et IR

Pharmacocinétique� IMAO

� Absorption : effet de premier passage hépatique qui diminue la biodisponibilité

� Distribution : Liaison faible aux protéines circulantes(environ 50 %)

� Métabolisme hépatique oxydatif intense

� Élimination sous forme métabolisée dans les urines (Demi-vie : 2 à 4 heures)

� Ajustement posologie si IH

Pharmacocinétique� ISRS

� Absorption � biodisponibilité variable (50 à 100%) avec ± effet de premier

passage hépatique � Distribution

� liaison aux protéines plasmatiques 80-90% � pas d’IM importantes� Métabolisation

� hépatique intense � métabolites actifs moins puissants que la molécule mère mais demi-

vie plus longue.� Élimination

� sous forme de métabolites conjugués par voie biliaire et urinaire

� Ajustement de posologie si IH

Pharmacocinétique� Inhibiteurs de la capture 5HT et NA

� Absorption � milnacipran et venlafaxine bien absorbés après administration orale

� Distribution � liaison aux protéines plasmatiques faible (<30 %)

� Métabolisme :� milnacipran : glucuroconjugaison� venlafaxine : déméthylation (métabolite à demi-vie plus longue)

� Elimination � urinaire� La demi-vie d'élimination

� minalcipran 8h� venlafaxine 5h d’où LP

� Ajustement de posologie si IR pour minalcipran et si IH pour venlafaxine

Pharmacocinétique

� Antidépresseurs atypiques

� Absorption :� miansérine est absorbée rapidement par voie digestive mais la

biodisponibilité = 30 % car 1er passage hépatique� mirtazapine, tianeptine, vinlafaxine RAS

� Distribution � fixation à 90 % sur les protéines plasmatiques

� Métabolisation� hépatique

� Élimination � miansérine, mirtazapine : sous forme métabolisée dans l'urine et la bile. � La demi-vie d'élimination

� Miansérine, mirtazapine : longue� Tianeptine et vinlafaxine : courte

� Ajustement posologie si IH ou IR

Indications thérapeutiques

Episodes dépressifs majeurs � 1ère intention� Tous les antidépresseurs VO sauf IMAO� 30 % de non-répondeurs à 1 mois quel que soit le traitement

� Voie injectable si épisode grave� amitriptyline, clomipramine, doxépine : perfusion� IV ou injection IM� IRS : perf IV� le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier jusqu'à amélioration

(8-10 jours à doses progressives) puis le relais est pris par VO� 2ème intention� IMAO

� Dépression modérée

Indications thérapeutiquesConduite du traitement des épisodes dépressifs majeurs�Délai d’action

� 3 semaines� la posologie ne pourra être réévaluée qu’après ce délai

�Durée de traitement� plusieurs mois (6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.

�De rares cas de syndrome de sevrage ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses

�Lors de tout traitement par antidépresseur :� levée de l’inhibition psychomotrice vers le 10-15j (précédant

l'action antidépressive)� un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de

traitement, vs aggravation de manifestations d'angoisse (ne protège pas de la levée de l'inhibition)

Autres indications� Troubles obsessionnels compulsifs

� Clomipramine et ISRS

� Traitement du trouble panique et agoraphobie� Imipramine +++, clomipramine, IMAO, ISRS

� Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale)� paroxétine (Déroxat®),� citalopram IV (Seroplex®)

� Prévention des attaques de panique :� paroxétine (Déroxat®), citalopram VO (Seropram®)

� Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois � paroxétine (Déroxat®)

� Boulimie en complément d'une psychothérapie� fluoxétine (Prozac®)

Effets indésirables� Anticholinergiques:

� Périphérique� sécheresse de bouche (complications: caries, glossite,

stomatite)� constipation� vision trouble (accommodation)� rétention urinaire

� Central� confusion mentale +++ (sujet âgé ou débilité)� abaissement du seuil epileptogène� tremblement

Effets indésirables� Cardiovasculaires:

� tachycardie par augmentation du tonus sympathique et effet parasympatholytique

� Hypotension orthostatique� à haute dose: trouble de la conduction cardiaque

� Effets psychiques:� Suicide : la levée de l’inhibition psychomotrice précède en général

l’amélioration complète de l’humeur. Il existe une période de vulnérabilité toute particulière.

� inversion de l’humeur (virage maniaque)� activation délirante

� Autres:� ictère, agranulocytose� prise de poids, augmentation de l’appétit� grossesse: pas d’argument pour tératogénicité (éviter)

Effets indésirables

Syndrome sérotoninergique (↑ 5HT)� Ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’arrêt de ttt,

voire entraîner le décès�Arrêt immédiat du ttt

� Psychique : agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma

� Végétatif : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs

� Moteur tremblements, rigidité, hyperactivité� Digestif diarrhées

Surdosage� Intoxication considéré comme sévère si > 1000mg

� Excitation� Myoclonies, crises convulsives� Coma, dépression respiratoire, hypothermie, hypotension

� Sd anticholinergique majeur� bouche sèche� mydriase� hyperthermie cutanée� rétention urinaire

� Augmentation FC et Débit cardiaque� Collapsus

Interactions médicamenteuses

� Pharmacocinétique� Modification de la liaison protéique

� phenytoïne, aspirine, phenothiazines, …� Inducteurs Enzymatiques

� ↑ Métabolisme � Inhibition enzymatique

� Fluvoxamine � Lidocaïne

� Pharmacodynamique� Potentialisation des effets sédatifs� Blocage des effets anti hypertensifs de la Clonidine

Contre-indications

� Glaucome, adénome prostatique � effets Anticholinergiques

� Grossesse � risque tératogène

� IMAO : NA, Adrénaline et produits apparentés� Risque d’hypertension grave

Anxiolytiques

DéfinitionMédicaments permettant de réduire ou supprimer l’anxiété� sans être dépresseurs du SNC (sédation, sommeil, coma) comme les anesthésiques� ni hypnotiques� ni neuroleptiques

Anxiété

� Manifestation psychique � tension� inquiétude (sans réelle cause)� sentiment pénible d’attente

� Manifestation physique� digestif� cardiaque� respiratoire� neuro

A distinguer de:� Peur (situation de menace réelle)� Angoisse (appréhension, profonde inquiétude)

Anxiété Généralisée� Anxiété et soucis excessifs > 6 mois

� Difficulté à contrôler cette préoccupation

� Associé à trois des symptômes suivants� agitation ou sensation d’être survolté� fatigabilité� difficultés de concentration ou trous de mémoire� irritabilité� tension musculaire� troubles du sommeil

Attaque de Panique

� Période de crainte ou malaise avec apparition brutale d’au moins quatre des symptômes:� palpitations� transpiration� tremblements � dyspnée� sensation d’étranglement� douleurs thoracique� nausée� déréalisation, dépersonnalisation� peur de perdre le contrôle de soi, de devenir fou� peur de mourir� paresthésies� frissons

� Trouble panique : attaques de panique récurrentes et inattendues

Les Benzodiazépines Anxiolytiques

� Spécialités contenant des BZD anxiolytiques (liste I)� bromazépam Lexomil®� chlorazepate Tranxène® (VO, inj) (suppr 50 mg)� diazepam Valium® (VO, inj)� nordiazépam Nordaz®� loflazepate Victan®� lorazepam Temesta®� oxazepam Seresta®� prazepam Lysanxia®� clobazam Urbanyl®� alprazolam Xanax®� clotiazepam Veratran®

� 2 Noyaux BENZÈNE et

1 NOYAU DIAZEPINE

Les Benzodiazépines Anxiolytiques

� Pharmacocinétique� Absorption

� Bonne absorption digestive (quasi compète)� Plus rapide en S/L (Lysanxia)� IV (Tranxene, Valium) situation d’urgence� Pics variables de 0,5 à 8H

� Distribution� Liaison importante aux protéines plasmatiques mais pas d’interaction par déplacement� Vd ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ (distribution rapide dans les tissus)� Passage des barrières physiologiques et dans le lait maternel

� Métabolisme � Hépatique : désalkylation, hydroxylation CYP3A4 + conjugaison hépatique� Lorazépam et oxazépam ne subissent qu’une conjugaison et sont donc préférés si IH� Pas d’induction enzymatique

� Elimination � urinaire sous forme métabolisée

� Réduction de posologie si IR sévère, IH et sujet âgé

Les Benzodiazépines Anxiolytiques : ½ vies

0 10 20 30 40 50 60 70 80

LEXOMIL

LIBRIUM

LYSANXIA

NORDAZ

SERESTA

TEMESTA

TRANXENE

URBANYL

VALIUM

VERATRAN

VICTAN

XANAX

EQUANIL

ATARAX

BUSPAR

Les Benzodiazépines Anxiolytiques

� Mécanisme d’action

� Action sur les gradients ioniques transmembranaires

� Complexe GABA-récepteur/canal Cl-:� Hyperpolarisation� affinité augmentée pour le GABA

� Types de récepteurs GABA� BZD1 : anxiolytique, hypnotique, sédatif� BZD2 : myorelaxant, anticonvulsivant

Potentialisation du GABApar augmentation de la probabilitéd’ouverture du canal Cl d’oùhyperpolarisation post-synaptiqueet inhibition

Propriétés pharmacologiques

� Degrés divers en fonction de leur affinité pour les différents types de BZD-R

� Anxiolyse : suppression des réponses émotionnelles psychiques et somatiques

� Sédation : somnolence, apathie, ralentissement des réflexes

� Amnésie : amnésie antérograde utilisée en anesthésiologie � Myorelaxation : diminution du tonus des fibres striées� Action anticonvulsivante active dans toutes les formes

d’épilepsie

Indications� Anxiété aiguë/anxiété généralisée

� Attaques de panique/Trouble panique

� Trouble lié à des facteurs de stress (trouble de l’adaptation)

� Epilepsie (Valium, Rivotril)

� Convulsions fébriles de l’enfant

� Algies rebelles (Xanax, Rivotril)

� En association� dépression� troubles de la personnalité� Alcoolisme (sevrage, préDT, DT)

Effets secondaires

� Sédation, fatigue, somnolence (3-7 %) � selon produit, poso, et terrain

� Perturbation cognitives (mémoire)� Amnésie antérograde

� Troubles de l’équilibre, incoordination motrice

� Tolérance, accoutumance� Dépendance croisée entre alcool, BZD et Barbituriques

� Céphalées, troubles de la vision, vertiges

Toxicité, Surdosage

� Somnolence� Coma calme hypotonique� Dépression respiratoire

� Létalité: surtout associations

� Antidote: Flumazenil (Anexate)

Interactions

� Pharmacocinétique� Induction enzymatique

� alcool, tabac, barbiturique, …

� Inhibition enzymatique � cimétidine, isoniazide, ketoconazole, ...

� Pharmacodynamiques� Potentialisation (sédatifs, alcool, ...)� Inhibition (amphétamines, caféine, ...)

Mise en œuvre et surveillance

Initiation� Progressive

� dose minimum efficace� poids � histoire thérapeutique� état général � âge� sédatifs associés (=potentialisateurs), alcool ?

� Cas particuliers: grossesse, statut hépatique, sujet âgé

� En cours� durée < 12 sem. (en principe)� absence d’efficacité prouvée après 4 mois de traitement� qq patients anxiété chronique = ttt indéfini

Mise en œuvre et surveillance

Arrêt � Pb de rebond� Syndrome de Sevrage

� Troubles perceptifs: augmentation de la sensibilité aux stimuli, hyperacousie, goût métallique, troubles visuels

� tremblements, tachycardie� anxiété, sueurs, insomnie� douleurs abdominales et musculaires� Convulsions

� Modalités arrêt : progressif (25% / sem. à 10% / mois)

Autres Anxiolytiques

� CARBAMATES:� Méprobamate (Equanil)

� Mode d’action ≠ BZD� abus plus fréquents / BZD ↑↑ � Tox aigue

� Agoniste 5HT1a:� Buspirone (Buspar)

� pas de dépendance, ni effet sédatif, ni hypnotique, ni trouble amnésique

� ANTIHISTAMINIQUES:� Hydroxyzine (Atarax)

� Beta bloquants� Neuroleptiques� Antidépresseurs

Hypnotiques

Définition� Toute substance capable d'induire et/ou de maintenir le sommeil. � Ils ont en commun une action dépressive sur le système nerveux central qui, selon la dose utilisée, entraîne un effet sédatif, le sommeil ou un coma.

Les troubles du sommeil

� Classification internationale � Troubles du sommeil intrinsèque� Troubles du sommeil extrinsèque (événements et facteurs de

stress)� Troubles du sommeil associé à des affections somatiques ou

organiques

� Prendre en compte les caractères occasionnels, transitoires ou chroniques

� Insomnie : difficulté éprouvée à s’endormir ou à dormir suffisamment et de manière satisfaisante� plainte subjective «un sommeil normal est un sommeil qui satisfait

le dormeur»� critères objectifs de moindre valeur : endormissement > 30 min.,

durée sommeil < 6 h

Les Hypnotiques

� BZD� Lormetazepam (Noctamide)� En association avec des Neuroleptiques

� clorazépate (BZD) + acéprométazine (NRL) = Noctran

� Cyclopyrrolones� Zopiclone (Imovane)

� ½ vie 3-6 H

� EI ≠ BZD� sensation de goût métallique

Les Hypnotiques

� Imidazopyridines� Zolpidem (Stilnox)

� ½ vie 2,4 H� Meilleur respect de l’architecture du sommeil� Pas d’effet diurne� Moins d’effet rebond à priori

� Autres hypnotiques� Carbamate + neuroleptique : meprobamate + acépromazine (Mepronizine)� Phénothiazines antihistaminiques : alimémazine (Théralène)

� ANTIHISTAMINIQUES : hydroxyzine (Atarax)� ANTIDEPRESSEURS sédatifs : miansérine (Athymil)

� BARBITURIQUES progressivement abandonnés (dépendance)� HYDRATE DE CHORAL = ancien, apparenté aux barbituriques (toxicomanies,

interactions)

Recommandations� Modalités d’administration

� Posologie la plus faible efficace, durée minimale� Heure de prise� Prescription limitée à 4 semaines� Flunitrazepam : prescription limitée à 14 j + dispensation fractionnée

pour 7 j, ordonnance sécurisée, rédigée en toutes lettres

� Arrêt� Après une durée brève, < 3 jours : ½ dose la nuit qui suit la prescription� Durée ≥ 3 semaines : diminution sur 1-2 semaines après la prescription

� Sujet âgé� Posologie réduite à ½ ou 1/3 de la posologie de l’adulte� BZD à demi-vie courte (5-8h) ou intermédiaire (8-12h) ou

antihistaminiques

Recommandations� Femme enceinte

� Non recommandés pendant les trois premiers mois de la grossesse (risque tératogène?)

� Réduire la posologie pendant les trois derniers mois (risques d’hypotonie du nourrisson et des difficultés respiratoires à la naissance).

� Enfant� Prescription ponctuelle et exceptionnelle : antihistaminiques niaprazine

Nopron* sirop, hydroxyzine = Atarax* sirop ou cp 25mg

� Alcoolique� Grand consommateur de BZD (30 à 40% contre 10 à 15% de la

population générale)� Asso. BZD + vitaminothérapie B1-B6 : grande utilité lors du sevrage� Après sevrage : ATD sédatif ou hypnotique antihistaminique (moins

inducteurs de dépendance)

Effets indésirables

� BZD� Somnolence diurne résiduelle (sujet âgé + BZD de demi-vie

longue)� Hypotonie musculaire, sensations ébrieuses, amnésie antérograde� Réactions paradoxales à type d’irritabilité et d’agressivité� Addictogènes (utilisations abusives, mésusage, phénomènes de

tolérance et de réelles dépendances, psychiques et/ou physiques)� Lié à la durée de TTT, la posologie, et au terrain sous-jacent� Risque à l’arrêt de :

� réapparition des symptômes antérieurs� réapparition des symptômes ant. avec intensité majorée : syndrome de rebond� réapparition des symptômes antérieurs avec intensité majorée et l’apparition de

nouveaux symptômes (syndromes confusionnels, sueurs, tremblements, crises comitiales) : syndrome de sevrage

Effets indésirables� Apparentés aux BZD

� Fixation plus spécifique sur les récepteurs → diminution de l’action myorelaxante et des effets amnésiants → moins d’incidents de sevrage et moins de rebonds du sommeil paradoxal après leur arrêt

� Néanmoins, ce type de complications a pu être observé avec les deux médicaments

� Phénothiazines� Somnolence diurne, excitation paradoxale� Effets atropiniques (bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation,

constipation, risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique, risque de glaucome aigu…)

� Exceptionnellement troubles extra-pyramidaux, cutanés, hémato….� + EI des carbamates pour acéprométazine + méprobamate Mépronizine* et� + EI des BZD pour acéprométazine + acépromazine + clorazépate Noctran*

Stratégies thérapeutiques

� Insomnie transitoire (qq jours):� hypnotique ½ vie très courte si pas d’anxiété� hypnotique ½ vie plus longue si d’anxiété (réveils nocturnes)

� Insomnie chronique: toujours difficile à traiter

� Dans tous les cas: hygiène du sommeil, traitement douleur et Sd dépressif, ...

Stratégies thérapeutiques� 1) Il n’y a pas lieu d’associer 2 hypnotiques

� 2) Il n’y a pas lieu de prescrire des hypnotiques sans tenir compte des durées de prescription maximales réglementaires (incluant la période de sevrage) et de le reconduire sans réévaluation régulière. Les durées de prescription doivent être courtes et ne pas excéder 2 (flunitrazepam) à 4 semaines pour les hypnotiques

� 3) Il n’y a pas lieu de prescrire un hypnotique sans débuter par la posologie la plus faible, sans rechercher la posologie minimale efficace pour chaque patient, ni de dépasser des posologies maximales recommandées

Les normothymiques ou thymorégulateurs

Classification

� Sels de lithium, liste II� Gluconate de Li : Neurolithium®, sol buv� Carbonate de Li : Téralithe® et Téralithe LP®, cp

� Carbamazépine : Tégrétol® et Tégrétol LP® VO, liste II

� Valpromide (Dépamide®), VO, liste II

� Divalproate (Dépakote®), VO, liste II

Mécanisme d’action du Lithium

� Actions au niveau des systèmes de neurotransmission : rééquilibre la balance entre transmission excitatrice et inhibitrice (DA/ACh) et a 1 effet neuroprotecteur de type anti-excitotoxique

� Actions au niveau des processus de transduction

� Stabilisation du cytosquelette neuronal (inhibition de la glycogène synthétase kinase = GSK-3 qui phosphoryle des protéines du cytosquelette)

� Activation ou inhibition de facteurs de transcription d’oùmodulation de l’expression génique

Mécanisme d’action de la carbamazépine

� Mécanisme d’action anticonvulsivant : blocage des canaux sodiques voltagedépendants d’où inhibition de la propagation de l’influx nerveux

� Déplétion en inositol

� Pas d’effet connus sur le cytosquelette

� Effet neurotrophique?

Mécanisme d’action du valpromide et du divalproate

� L’action de stabilisation de l’humeur peut être due au valpromide inchangé et/ou à son principal métabolite, l’acide valproïque

� Déplétion en inositol?

� Renforcement GABAergique?

Pharmacocinétique du Lithium� Absorption complète et rapide par VO; Tmax 1-3h (sauf LP)

� Pas de liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et lait maternel

� Elimination sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire

� Compétition Na/Li pour la réabsorption tubulaire

� Zone thérapeutique très faible :� avec Téralithe 250 mg (forme à libération immédiate), la Cmin se

situe le matin, c'est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la veille au soir

� avec Téralithe LP 400 mg (forme à libération prolongée), la Cmin se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir

Pharmacocinétique de la carbamazépine

� Absorption complète par VO; long délai d’action : 2h susp buv, 12h cp LI, 24h cp LP

� 75% liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et lait maternel

� Elimination sous forme métabolisée dans les urines; principal métabolite actif = 10,11 epoxycarbamazépine (CYP3A4); demi-vie 36h puis 16-24h par autoinduction

� Puissant inducteur enzymatique

� Zone thérapeutique 4-12 µg/ml

Pharmacocinétique du valpromide

� Absorption complète par VO; délai d’action 4h

� 80% est rapidement transformé en acide valproïque

� Liaison aux protéines plasmatiques faible pour VPM et forte pour VPA; passage BHE, BFP et lait maternel du VPM et du VPA

� Elimination sous forme inchangée et sous forme de VPA conjugué dans les urines

Pharmacocinétique du divalproate� divalproate de sodium = 1 molécule de valproate de sodium + 1

molécule d'acide valproïque dans un rapport de 1/1.

� Biodisponibilité orale 100 %. Passage BHE, BFP et lait maternel.

� Demi-vie est de 15 à 17 heures.

� Large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l.

� Fixation protéique très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

� Elimination urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation.

� Pas d’induction des cytochromes P450

Indications thérapeutiques desnormothymiques : troubles bipolaires

� Les troubles bipolaires sont des fluctuations marquées de l’humeur qui surviennent de manière récurrente et dont le malade n’a pas conscience

� Cycles :� accès maniaque� accès dépressif� intervalle libre

� L’intensité, la polarité, la durée et la récurrence de ces accès permettent de définir les différents types de troubles bipolaires

� Classification DSM IV

Troubles bipolaires

� Forme bipolaire I ou psychose maniaco-dépressive : associe des accès maniaques et dépressifs francs ou des actes maniaques isolés

� Forme bipolaire II : associe des épisodes dépressifs et des accès hypomaniaques

� Forme bipolaire III� IIIa avec dépression et antécédents familiaux de troubles bipolaires� IIIb avec dépression et accès maniaque ou hypomaniaque induit par

un médicament� Forme unipolaire avec seulement des épisodes dépressifs qui peuvent

être secondairement modifiés en forme bipolaire II voire I� Formes limites :

� le trouble cyclothymique : troubles modérés de l'humeur pendant au moins deux ans sans jamais atteindre la dépression ou la manie

� le trouble hyperthymique monopolaire qui n'atteint pas l’intensité maniaque

Indications thérapeutiques� Lithium

� Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques� Prévention des rechutes de PMD

� CBZ� Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques� Prévention des rechutes de PMD en cas de CI du Li

� VPM : � traitement de la PMD en cas de CI au Li et à la CBZ. L’efficacité du VPM dans

cette indication n’a pas été démontrée par des études cliniques à grande échelle

� diVPA : � traitement des épisodes maniaques chez les patients souffrant de troubles

bipolaires en cas de CI du Li

� Olanzapine (Zyprexa®) : � prévention des rechutes de troubles bipolaires

Effets indésirables du Lithium

� Digestifs : nausées, vomissements, soif (signes d’alerte)� Neurologiques : troubles de l’équilibre, tremblements fins des extrémités

(signes d’alerte), vertiges, faiblesse musculaire� Psychiques : perturbations cognitives (perturbation des actes de la vie

quotidienne)� Thyroïdiens : goître euthyroïdien ou associé à une hypothyroïdie

(rarement à une hyperthyroïdie)� Cardiaques : troubles de la repolarisation, myocardite rare� Hématologiques : hyperleucocytose à PN neutro� Rénaux : soif et polyurie, diabète insipide, syndrome néphrotique (rare)� Cutanés : aggravation acné et psoriasis, éruptions� Prise de poids

Contre-indications du lithium

� IR

� Etats de déplétion sodée (régimes, diurétiques…)

� Grossesse : le Li peut provoquer des anomalies du système cardiovasculaire foetal (contraception)

� Allaitement

Effets indésirables de la carbamazépine

� Effets transitoires (progression posologique)� digestifs : nausées, diarrhées ou constipation, sécheresse buccale� Neurologiques : vertiges, céphalées, ataxie, troubles de l’accomodation

� Effets rares mais graves imposant l’arrêt du traitement� Hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, aplasie médullaire (très

rare) : NFS� Cutanés : rashes fréquents, dermatites exfoliantes, photosensibilisation,

syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson� Réactions d’HS� Hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques, hépatite cytolytique� Cardiaques : rares troubles de la conduction� Fréquemment hyponatrémie par augmentation ADH

Contre-indications de la carbamazépine

� ATCD HS

� BAV

� Grossesse : la CBZ est tératogène

� anomalie de la fermeture du tube neural (spina bifida)

� Allaitement déconseillé

Effets indésirables et CI du valpromide� On rattache au valpromide les effets indésirables du valproate� Effets transitoires : troubles digestifs, somnolence, chute des cheveux,

tremblements, céphalées� Hyperammoniémie isolée� Hépatites graves (CI, surveillance) et pancréatite� Thrombopénie� Cutanés : rashes, rarement syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson� HS (CI)� Syndrome Parkinsonien iatrogène� Prise de poids et irrégularités du cycle menstruel� Tératogénicité : anomalie de la fermeture du tube neural (spina bifida) et

dysmorphies faciales� Grossesse et allaitement déconseillés

Interactions médicamenteuses du Lithium

� Par augmentation de la lithiémie– AINS (y compris anti-Cox2)– Antagonistes de l’angiotensine 2 – Inhibiteur de l’enzyme de conversion– Diurétiques– méthyldopa

� Par potentialisation des effets neurologiques– NRL (augmentation de la lithiémie?) surtout clozapine– Vérapamil (augmentation de la lithiémie?)– Inhibiteurs de la Recapture Spécifique de la Sérotonine: syndrome sérotoninergique

Interactions médicamenteuses de la carbamazépine (en tant qu’anticonvulsivant)

� Par augmentation des concentrations de CBZ : � Dextropropoxyfène, érythromycine, isoniazide, VPA, valpromide, IRSs,

cimétidine, clonazépam, diltiazem, vérapamil …� Par induction du métabolisme des médicaments associés qui deviennent

inefficaces : � saquinavir (CI), autres antiprotéases, AZT, ciclosporine, tacrolimus, ADT,

AVK, hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, itraconazole, théophyline, méthadone, tramadol…

� Par diminution des concentrations de CBZ par induction enzymatique : � Rifampicine, pas de conséquences cliniques avec phénobarbital et

phénitoïne� Pharmacodynamiques :

� ADH� Diurétiques thiazidiques : hyponatrémie� Lamotrigine, Lithium : augmentation des effets neurologiques� Clozapine: majoration des effets hématologiques

Interactions médicamenteuses du valpromide (du VPA en tant qu’anticonvulsivant)

� Méfloquine (CI) : effet convulsivant de al méfloquine + augmentation du métabolisme du VPA

� CBZ : augmentation des concentrations du métabolisme actif de la CBZ

� Phénobarbital et primidone : phénobarbital, VPA� Phénytoïne : variations taux phénytöine et taux VPA� Carbipénèmes, monobactames : taux VPA� Pharmacodynamiques :

� ATD : baisse du seuil convulsivant� Topiramate : majoration du risque d’hyperammoniémie� Lamotrigine : majoration des effets cutanés et augmentation des

concentrations de lamotrigine