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DDééfices do metabolismo da Creatinafices do metabolismo da Creatina
IX Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo
Centro de Desenvolvimento Luís Borges
Déf. metabolismo da creatina
CO2
ATP
Lípidos
PrótidosGlúcidos
Creatina~P
Doenças Metabolismo Energético
SSííntesentese(rim ���� fígado)
creatinaCaptaCaptaççãoão(cérebro, músculo)
creatina creatina~P
creatininaExcreExcreççãoão(urina)1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidinoacetato (GAA)
AGATAGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP ADP
CK
GAMTGAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8 SLC6A8
Loc: Xq28
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Até 94% da creatina está no músculo
SSííntesentese(fígado e pâncreas)
creatinaCaptaCaptaççãoão(cérebro, músculo)
creatina creatina~P
creatininaExcreExcreççãoão(urina)1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidinoacetato (GAA)
AGATAGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP ADP
CK
GAMTGAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8 SLC6A8
Loc: Xq28
Defeitos do Metabolismo da Creatina
SSííntesentese(fígado e pâncreas)
creatinaCaptaCaptaççãoão(cérebro, músculo)
creatina creatina~P
creatininaExcreExcreççãoão(urina)1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidinoacetato (GAA)
AGATAGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP ADP
CK
GAMTGAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8 SLC6A8
Loc: Xq28
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Novas evidências:
Creatina sistémica passa a BHE, mas é pouco utilizada
Células que exprimem AGAT e não GAMT (apenas 20% exprimem as duas)
SLC6A8 transporta GAA entre estas células
Defeitos do Metabolismo da Creatina
� Grupo recente de doenças hereditárias do metabolismo
� Causa frequente de défice cognitivo no sexo masculino
� SNC mais afectado� creatina: neuromodulador
� Músculo esquelético e miocárdio menos afectados
� Grupo recente de doenças hereditárias do metabolismo
� Causa frequente de défice cognitivo no sexo masculino
� SNC mais afectado� creatina: neuromodulador
� Músculo esquelético e miocárdio menos afectados
Defeitos do Metabolismo da Creatina
�� ManifestaManifestaçções clões clíínicas:nicas:
� Défice cognitivo (ligeiro�severo)� Atraso linguagem expressiva característico
� Perturbação do espectro do autismo
� Epilepsia (gravidade variável)
•• Espectroscopia RMN CE:Espectroscopia RMN CE:
– Redução/ausência pico creatina cerebral
•• InvestigaInvestigaçção laboratorial:ão laboratorial:
– GAA urina
– Creatina/creatinina na urina
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Defeitos do Metabolismo da Creatina
�� DDééfice de AGATfice de AGAT (arginina:glicina amidinotransferase)
�� DDééfice de GAMTfice de GAMT (guanidinoacetato metiltransferase)
�� DDééfice do transportador da creatinafice do transportador da creatina (SLC6A8)
SSííntesentese(fígado e pâncreas)
creatinaCaptaCaptaççãoão(cérebro, músculo)
creatina creatina~P
creatininaExcreExcreççãoão(urina)1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidinoacetato (GAA)
AGATAGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP ADP
CK
GAMTGAMT
Transportador*
Transportador de creatina:
SLC6A8 SLC6A8
Loc: Xq28
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Défice de AGAT
� AR (19p 13.3)
� 2001 <10 doentes
� Atraso mental (linguagem expressiva), convulsões
ocasionais
� ����GAA
� Melhoria com o tratamento
� AR (19p 13.3)
� 2001 <10 doentes
� Atraso mental (linguagem expressiva), convulsões
ocasionais
� ����GAA
� Melhoria com o tratamento
Défice de GAMT
� AR (15q 15.3)
� 1º caso descrito (1994)
� >4M: stop DPM, S. extrapiramidal, hipotonia, vómitos, sialorreia
� Fenótipo mais grave:
� Atraso mental grave, epilepsia resistente tto, S.extrapiramidal
� ����GAA, creatina � (GAA tóxico)
� Melhoria com o tratamento
Défice do Transportador Creatina
� Ligado ao X (Xq28)
� ∼2% ♂ défice cognitivo ligado ao X
� 50% ♀, alterações aprendizagem, comportamento
� 1º caso descrito (2001)
� Epilepsia
� Alteração interacção social
� GAA N, ����creatina/creatinina urina
� Sem tratamento?
� Ligado ao X (Xq28)
� ∼2% ♂ défice cognitivo ligado ao X
� 50% ♀, alterações aprendizagem, comportamento
� 1º caso descrito (2001)
� Epilepsia
� Alteração interacção social
� GAA N, ����creatina/creatinina urina
� Sem tratamento?
NCreatina urCreatina ur
NNGAA urGAA ur
NNCreat/creatinina Creat/creatinina
urur
DC ligX
Alt linguagem
DC/linguagem, autismo
epilepsia;
S.extra - piramidais progr.
Défice cognitivo
ClClíínicanica
SLC6A8
ligX
GAMT
AR
AGAT
AR
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Diagnóstico
�� Estudo funcionalEstudo funcional
� enzima linf./fibroblastos
•• Estudo MolecularEstudo Molecular
– Análise DNA disponível AGAT, GAMT e SLC6A8
�� ImagiolImagiolóógicogico
NAA- N-acetil-aspartato; Cr- creatina; Co- colina
NAA
NAA
Co
CoCr
Cr
EspectroscopiaRMN CE
Diagnóstico
Tratamento
�� DDééfice de AGATfice de AGAT� Suplemento monohidrato
creatina (0,35-2g/Kg/d)
�� DDééfice de GAMTfice de GAMT� restrição de arginina (�GAA)
� suplemento ornitina e creatina
�� DDééfice do Transportadorfice do Transportador� Sem tratamento?
Síntese
creatina
Captação(cérebro, músculo)
creatina
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidoacetato (GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
GAMT
Transportador
Prognóstico
� Pior no défice de GAMT
(GAA é neurotóxico)
Algoritmo diagnóstico
Défice cognitivo e/ou convulsões, PEA
RMN-CE com espectroscopia com ausência do pico de
creatinae/ou
Determinação de GAA e creatina na urina
Def. AGAT Def. GAMT Def. SLC6A8
GAA N/↓ ↑ N
creatina ↓ ↓ N/↑
Creatina/creatinina
N N ↑
Estudos moleculares específicos
Casos Clínicos
� Américo e Manuel
(gémeos monozigóticos)
� 18 anos
� MC: défice cognitivo familiar
atraso marcado linguagem expressiva
� AP: 18M - investigação inconclusiva ADPM
� AF: mãe atraso mental
meio irmão (6M) – discreto atraso motor
meia irmã (4A) – atraso linguagem
� EO: sem dismorfismos
exame neurológico normal
Escala de comportamento
adaptativo de Vineland (18
A):
Comunicação – 18M
Autonomia – 60M
Socialização – 68M
� Investigação:
ManuelManuel AmAmééricorico
Amónia e CK N N
Ácidos Orgânicos U N N
CDT N
FRAXA Neg
Hormonas Tiroideias N
Cariótipo 46 XY 46 XY
Purinas e pirimidinas N
GAA e Creatina U NN NN
Creatina/Creatinina �������� ��������
NAA
Creat
Meio-irmão e Meia-irmã: GAA e Creatina/Creatinina - Normais
Casos Clínicos
� Investigação:
ManuelManuel AmAmééricorico
EEG N N
TAC CE N
RMN CE (13A)
RMN CE Espectroscopia
Corpo calosoPeq
��������pico pico
creatinacreatina
Corpo calosoPeq
Chol
Creat
NAA
Chol
Creat
Casos Clínicos
� Investigação:
NAA
Chol
Creat
Estudo molecular:
- nova mutaçãomissense c.1661C>T no gene SLC6A8
Casos Clínicos
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