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ANTIBIOTICOTERAPIA
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Dr. Alessandro Bernardini
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists
•PRIMA DI TUTTO: SI TRATTA DI INFEZIONE?
•Prima di iniziare la terapia, è importante prima stabilire con chiarezza la presenza di un
processo infettivo, perché diversi stati di malattia (ad esempio, tumori maligni, malattie
autoimmuni) e farmaci sono in grado di simulare l'infezione.
•CONTA LEUCOCITARIA: un aumentato numero di globuli bianchi (15.600 / mm3),
con presenza di neutrofili immaturi suggerisce che il midollo osseo stia rispondendo
ad un insulto infettivo.
•FEBBRE: la febbre è una manifestazione comune di infezione, con temperature
generalmente per via orale > 38 ° C.
•E’ GRAVE? As es. una sepsi è un'infezione sistemica associata alla presenza di
microrganismi patogeni o loro tossine nel sangue ed è associata ad una prognosi grave. La
sepsi si instaura prevalentemente in pazienti critici, immunocompromessi e anziani
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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CLASSIFICAZIONE
•GRAM: Gram-positivi o Gram-negativi, a seconda se la parete cellulare batterica mantiene la
colorazione di Gram utilizzata per la microscopia,
•FORMA: bacillo (asta), cocchi (sferici) o spirilli (a spirale).
•AEROBIOSI/ANAEROBIOSI : Organismi aerobici crescono solo in presenza di ossigeno e specie
anaerobiche richiedono l'assenza di ossigeno per la crescita. Organismi facoltativi sono in grado di
crescere con o senza ossigeno.
• MEMBRANA ESTERNA: In generale, è più difficile per gli antibatterici penetrare nella parete
cellulare dei batteri Gram-negativi che di quelli Gram-positivi forse perchè i gram-negativi hanno
una membrana esterna.
batteri
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I Gram-Negativi sono presenti nell’ambiente in presenza di umidità;
i Gram-positivi sono prevalentemente di origine umana e nell’ambiente si
limitano a sopravvivere.
batteri
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batteri
Il prelievo per coltura e antibiogramma
va effettuato prima di iniziare la terapia antimicrobica
QUANDO EFFETTUARE IL PRELIEVO PER LA COLTURA E
L’ANTIBIOGRAMMA
Il campionamento prima di iniziare il trattamento empirico è il minimo
requisito, perché la presenza di antibatterici nel campione, o l'effetto del
trattamento sul microrganismo, possono inibire in modo sufficiente la coltura
da testare tanto da dare risultati negativi o non conclusivi
Pathology and Therapeutics for Pharmacists - A basis for clinical pharmacy practice - T h i r d e d i t i o n - Russell J
Greene - Norman D Harris
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TEST RAPIDI
•Colorazione di Gram
•La colorazione di Gram utilizza la soluzione al cristalvioletto e iodio, che si traduce
in colorazione dei batteri gram positivi e gram-negativi (alcuni organismi possono
variare).
•La forma dell'organismo (cocchi, bacilli) risulta evidente con l'uso della colorazione
di Gram.
•Il test siero battericida (SBT)
batteri
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Test colturali e la suscettibilità forniscono l'identificazione finale
del patogeno, come pure informazioni riguardanti l'efficacia dei
vari antimicrobici.
Sebbene questi test forniscano maggiori informazioni rispetto alla
colorazione di Gram, essi in genere richiedono da 18 a 24 ore per
essere completati.
Batteri
5
9
L’antibiogramma è un test che permette la
valutazione del profilo di sensibilità batterica
in vitro a vari antibiotici; si esegue
esponendo concentrazioni standard del
microrganismo in esame a una serie di ben
definite concentrazioni di farmaci.
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batteri
MIC
La minima concentrazione inibente (MIC), intesa come la più bassa concentrazione del
farmaco in grado di inibire la crescita in vitro del microrganismo saggiato.
I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi rapportati a valori soglia
(breakpoint) fissati da alcune Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni
microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti
possono essere tradotti nelle cosiddette categorie di interpretazione:
S (sensibile)
I (intermedio)
R (resistente)
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batteri
La resistenza agli antibiotici può esser considerata come
la capacità dei microrganismi di alcune specie di
sopravvivere, o anche moltiplicarsi, in presenza di
concentrazioni di antimicrobici di regola sufficienti per
inibire o uccidere microrganismi della stessa specie.
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Anello betalattamico:
presente in penicilline,
cefalosporine,
carbapenemi e
monobattami
Extended spectrum
betalattamases (ESBL)
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
La resistenza dei batteri può essere naturale o
acquisita.
•La resistenza acquisita può essere
extracromosomica, come per trasferimento di
plasmidi tra germi differenti, o cromosomica per
mutazioni spontanee.
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Anello betalattamico:
presente in penicilline,
cefalosporine,
carbapenemi e
monobattami
Extended spectrum
betalattamases (ESBL)
Impiego Cefalosopr.3°
generazCefalosp.3° generaz
Un organismo può proteggersi da un
antimicrobico in diversi modi:
principalmente tramite la degradazione
enzimatica dell’antimicrobico.
Le beta-lattamasi extracellulari
tendono a essere prodotte da batteri
Gram-positivi, mentre quelle
intracellulari si possono trovare nello
spazio periplasmatico dei Gram-
negativi.
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Anello betalattamico:
presente in penicilline,
cefalosporine,
carbapenemi e
monobattami
Extended spectrum
betalattamases (ESBL)
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Cefalosporine di 3° generazione e clavulanato selezionano germi che producono beta-lattamasi ad ampio spettro: in tal caso si deve ricorrere ai carbapenemi
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BETA-LATTAMICI
Presentano la caratteristica dell’anello beta-lattamico
Agiscono come battericidi bloccando la sintesi della parete dei batteri durante la loro moltiplicazione.
Comprendono i segg. gruppi:
• PENICILLINE (tra cui anche AMINOPENICILLINE, CARBOSSIPENICILLINE e UREIDOPENICILLINE)
• CEFALOSPORINE
• CARBAPENEMI
• MONOBATTAMI
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Anello betalattamico:
presente in penicilline,
cefalosporine,
carbapenemi e
monobattami
Extended spectrum
betalattamases (ESBL)
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Acido clavulanico (presente nell’Augmentin/Clavulin) ,
sulbactam (presente nell’Unasyn), tazobactam
(presente nel Tazocin) si legano alle beta-lattamasi - ma
non a tutte - inattivandole.
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
TERAPIA EMPIRICA
I patogeni sospetti dipendono
•dal presunto sito di infezione,
•da fattori relativi all’ospite e all’ambiente,
•se comunitario
•od ospedaliero
•dai germi presenti in quel particolare ospedale.
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
Possono essere batteriostatici o battericidi: la differenza
può essere dovuta solo alla concentrazione dell’antibiotico,
come per l’eritromicina. Le difese immunitarie completano
l’opera in caso di un batteriostatico.
Una penicillina è necessario che sia battericida in caso di
endocardite batterica per porre fine a una situazione di
pericolo.
La tossicità può essere selettiva tra le cellule batteriche e
quelle umane dell’ospite come nel caso dei betalattamici.
•Batteriostatici
•Battericidi
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Meccanismo d’azione degli
antibiotici• BATTERIOSTATICI: Macrolidi,
Tetracicline, Sulfamidici
• BATTERICIDI: Amfotericina B, Aminoglicosidi, Betalattamici*, Chinoloni, Macrolidi, Polimixine, Teicoplanina*, Tetracicline
* Inibizione della sintesi della parete cellulare
Fonte Bibliogr: Dialogo sui farmaci, pag.261
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
ANTIMICROBICI :SPETTRO
•A SPETTRO RISTRETTO: antibatterici prevalentemente efficaci contro un ambito limitato di
batteri Gram-positivi o (meno frequentemente) di Gram-negativi
•AD AMPIO SPETTRO: gli antibiotici efficaci contro diversi tipi di organismi
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CEFALOSPORINE
• Passando dalla prima alla terza generazione si assiste ad una relativa perdita di
attività sulle specie gram positive e ad un incremento del potere biologico sulle
specie gram negative. (W)
• Az. battericida in funzione del tempo (sono tuttavia associabili con
aminoglicosidi, anch’essi battericidi)
• Mancata inattivaz. da betalattamasi ad eccezione di betalattamasi da
stafilococchi meticillino-resistenti
• Legame proteico massimo con ceftriaxone
• Ceftriaxone penetra anche nel SNC, inoltre è eliminato anche per via biliare
• Per via orale: ci sono alcune cefalosporine, tuttavia ma non sono utili contro
infezioni gravi
• Nefrotossicità
Furlanut Indice
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FLUOROCHINOLONI: Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) e Levofloxacina (Tavanic)
• Via: sia orale (in part. levofloxacina) che ev
• Non vanno usati sui bambini e sulle donne gravide; l’impiego della ciprofloxacina nei bambini deve essere eccezionale, ove ritenuta indispensabile, per il timore di fenomeni tossici riferibili a modificazioni delle cartilagini in accrescimento.
• Si sono create già molte resistenze visto l’ampio impiego
•The Medical Letter; Furlanut, GOODMAN, 10a ed; http://www.salus.it/az/antrace.asp
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ATT. BATTERICIDA TEMPO O
CONCENTRAZIONE DIPENDENTE
• Attività concentrazione dipendente: maggiore
attività con concentrazioni superiori
dell’antibiotico: Aminoglicosidi e
Fluorochinoloni
• Attività tempo dipendente: non serve aumentare la
concentrazione, l’uccisione dipende dal mantenere
la concentrazione di antibiotico sopra la
concentraz. battericida minima (MBC):
Betalattamici e Glicopeptidi
•Page, Farmacologia integrata
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
•Batteriostatici
•Battericidi
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•MONOBATTAMI
•FLUOROCHINOLONI
•H
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
FARMACOCINETICA
•SITO D’INFEZIONE
•BARRIERE ANATOMICHE
•VIE DI ELIMINAZIONE
•LEGAME PROTEICO
EFFETTI COLLATERALI
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
ALLESTIMENTO
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FARMACOCINETICA E DOSAGGIO:
RAGGIUNGERE IL SITO DI INFEZIONE
• Anche se l'agente patogeno
è sensibile ad un farmaco
antimicrobico, il farmaco
deve raggiungere il sito di
infezione al fine di essere
efficace. • L'infezione non complicata del tratto urinario
richiede basse dosi antimicrobiche a causa delle alte
concentrazioni urinarie di farmaco che vengono
raggiunte.
• Al contrario, una infezione più grave sistemica,
come la pielonefrite, richiede un incremento dei
dosaggi antimicrobici per raggiungere livelli
terapeutici del farmaco nel tessuto e nel siero.
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo -
Approaching the Problem
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IL DOSAGGIO ANTIMICROBICO
• Il peso del paziente è importante, in particolare per
gli agenti con un basso indice terapeutico (ad
esempio aminoglicosidi, imipenem, flucitosina);
questi farmaci devono essere dosati in mg / kg /
giorno.
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Approaching the Problem
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Barriere anatomiche e fisiologiche
• devono essere considerate anche le barriere
anatomiche e fisiologiche nella valutazione di un
regime di dosaggio:
– per esempio, la penetrazione nel sistema nervoso
centrale necessita di alte dosi per garantire un'adeguata
concentrazione antimicrobica al sito dell'infezione;
– l'umor vitreo e il ghiandola prostatica sono altri siti in cui
le concentrazioni di antimicrobici terapeutiche sono più
difficili da raggiungere.
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Approaching the Problem
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Via di Eliminazione• La funzione renale può essere stimata tramite raccolta delle urine di 24 ore o con le equazioni come la
formula dell’equazione di Cockcroft e Gault:
– Clearance della creatinina = ([140 - età] * [peso in kg]) / (72 * SrCr)
– Diversi anti-infettivi sono eliminati per via renale. La maggior parte dei β-lattamici sono eliminati
per via renale.
– Ceftriaxone, cefoperazone, e la maggior parte penicilline antistafilococciche (ad esempio,
nafcillina, oxacillina, dicloxacillina) vengono eliminati sia per via renale che non-renale.
– Aminoglicosidi, vancomicina, aciclovir e ganciclovir sono eliminati ampiamente dal rene.
• Un aggiustamento del dosaggio è raccomandato per questi farmaci nei pazienti con
insufficienza renale.
• Nessun test di funzionalità standard epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina) è stato dimostrato correlare
bene con la clearance epatica del farmaco APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B.
Joseph Guglielmo - Approaching the Problem
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Effetti collaterali
• IPERSENSIBILITA’: Penicillina (0,7-4% dei cicli di terapia) e altri betalattamici, anche senza precedente esposizione alle penicilline, a causa di cibi di origine animale o funghi produttori di penicillina.
• COLITE PSEUDOMEMBRANOSA: lincomicina, clindamicina, cefalosporine, penicilline betalattamasi resistenti, ecc.
• PERDITA DELL’UDITO: aminoglicosidi nel 2-4% dei pazienti; in pazienti con endocardite da Pseudomonas
• NEFROTOSSICITA’: aminoglicosidi + altri fattori
• CRISI EPILETTICHE: le può dare l’Imipenem ma non il Meropenem
• INTOLLERANZA GASTRICA: Eritromicina orale
• ecc.
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POSOLOGIA
• Le somministrazioni a dosaggio pieno devono essere effettuate a intervalli regolari secondo la posologia,
• per os a distanza dai pasti (solitamente)
•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione
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DURATA DELLA TERAPIA
• Il ciclo solitamente raccomandato per la maggior parte degli antimicrobici è di 5-10 giorni
• Nella terapia ragionata (empirica senza possibilità riscontro microbiologico) la terapia va continuata fino alla guarigione con la scomparsa della sintomatologia soggettiva ed obiettivasu cui si era basata la diagnosi . (*)
• Nella terapia mirata la terapia va continuata fino alla negativizzazione del reperto colturale (*)
•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione
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Legame proteico di antimicrobici
• La quota di antibiotico libero (cioè non legato) è
meglio correlata con l’attività antimicrobica
piuttosto che i livelli totali del farmaco,
• la guarigione clinica sembra essere più probabile se
le concentrazioni di antibiotico non legato superano
le MIC del microrganismo infettante.
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo -
Approaching the Problem
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
•Batteriostatici
•Battericidi
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•MONOBATTAMI
•FLUOROCHINOLONI
•H
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
FARMACOCINETICA
•SITO D’INFEZIONE
•BARRIERE ANATOMICHE
•VIE DI ELIMINAZIONE
•LEGAME PROTEICO
EFFETTI COLLATERALI
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
ALLESTIMENTO
FATTORI CHE INCIDONO SULLA SPESA SONO:
•il costo di acquisizione tradizionale
•Il costo infermieristico
•l'utilizzo di set IV, sacche infusionali e dispositivi di
controllo dell'infusione
•il monitoraggio dei livelli sierici per gli
aminoglicosidi
•L’ospedalizzazione prolungata per terapia
inefficace o tossica
•ecc
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
•Batteriostatici
•Battericidi
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•MONOBATTAMI
•FLUOROCHINOLONI
•H
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
FARMACOCINETICA
•SITO D’INFEZIONE
•BARRIERE ANATOMICHE
•VIE DI ELIMINAZIONE
•LEGAME PROTEICO
EFFETTI COLLATERALI
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
ALLESTIMENTO
•L'infezione di materiale protesico (ad esempio, con
cateteri IV, nella sostituzione protesica dell'anca, con
valvole cardiache meccaniche e innesti vascolari) è
difficile da estirpare senza rimuovere la protesi. Nella
maggior parte dei casi, l'intervento chirurgico è
necessario.
•Analogamente alla rimozione di protesi, grandi ascessi
non drenati sono difficili, se non impossibili, da trattare
con la terapia antibiotica. Queste infezioni in genere
richiedono il drenaggio chirurgico per la buona riuscita.
PROTESI
• LA PROTESI VIENE PERCEPITA DAI FAGOCITI COME CORPO ESTRANEO
• I FAGOCITI SONO MENO EFFICACI (e possono contenere batteri da loro protetti)
• I BATTERI ADESI ALLE PROTESI SONO RESISTENTI all’azione dei farmaci battericidi
• DI SOLITO IN CASO DI INFEZIONE OCCORRE LA RIMOZIONE DELLA PROTESI
GOODMAN 10a ediz.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
•Batteriostatici
•Battericidi
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•MONOBATTAMI
•FLUOROCHINOLONI
•H
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
FARMACOCINETICA
•SITO D’INFEZIONE
•BARRIERE ANATOMICHE
•VIE DI ELIMINAZIONE
•LEGAME PROTEICO
EFFETTI COLLATERALI
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
ALLESTIMENTO
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
•Nei pazienti che appaiono "settici", il flusso di sangue è spesso deviato lontano dal mesentere e dalle estremità, con conseguente biodisponibilità inaffidabili dal tratto GI o dei muscoli. Pertanto, i pazienti emodinamicamente instabili dovrebbero ricevere antimicrobici per via IV per assicurare i livelli terapeutici antimicrobici.
In anatomia, il mesentere (o mesenterio) è una parte del peritoneo che connette
l'intestino mesenteriale (digiuno ed ileo), con la parete addominale posteriore
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
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Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
batteri
•Batteriostatici
•Battericidi
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•MONOBATTAMI
•FLUOROCHINOLONI
•H
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
FARMACOCINETICA
•SITO D’INFEZIONE
•BARRIERE ANATOMICHE
•VIE DI ELIMINAZIONE
•LEGAME PROTEICO
EFFETTI COLLATERALI
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
ALLESTIMENTO
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Allestimento e infusione
• La dissoluzione dell’antibiotico va fatta al momento dell’uso e l’infusione deve avvenire in genere rapidamente (vedere però indicazioni specifiche del farmaco) per evitare problemi di instabilità dei farmaci in soluzione (ad eccezione che nelle endocarditi, impiegando farmaci stabili).
• La diluizione degli antibiotici va fatta in soluzione tamponata (soluzione contenente sostanze che impediscono le variazioni di pH): il glucosio contiene acido gulonico a pH acido, in genere incompatibile con gli antibiotici.
Amoxicillina – Potassio clavulanato
(Augmentin)
• Augmentin iniezione ev. le soluzioni devono essere somministrate entro 15 minuti dalla ricostituzione
• Le soluzioni per infusione ev devono essere somministrate completamente al paziente entro 60 minuti dalla ricostituzione.
• Augmentin 2000 mg/200 mg dovrebbe essere somministrato con infusione endovenosa tra i 30 e 40 minuti (attuale RCP o scheda tecnica).
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