ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor...

1

ภาพรวมผลงานวจยรวมของ HVTN / HPTN

Theresa Gamble, PhDHPTN LOC

May 15, 2018

2

พอรทโฟลโอmAbรวมของ HVTN / HPTN

AMP (VRC01)

VRC07-523LS (>VRC01)

เจาะจงสามแบบ(1 mAb, 3 เปาหมาย)

mAbs คอมโบ (หลาย

mAbs/เปาหมาย)

HVTN 703/HPTN 081 HVTN 704/HPTN 084

HVTN 127/HPTN 087

HVTN 129/HPTN 088

HVTN 130/HPTN 089

3

แอนตบอดคออะไร?▪ โมเลกลโปรตนทซบซอนสรางโดยระบบภมคมกน

▪ลอยอยในกระแสเลอดและระบบน าเหลองหรอตดอย กบเซลลบ

▪ มความ“เหนยว” ทงสองปลาย – ปลายหนงตดอย กบวตถแปลกปลอมเชนไวรส อกปลายหนงตดกบตวรบของเซลล

แอนตบอด

ตวรบของเซลล

ไวรส

เซลลภมคมกน

4

แอนตบอดท าอะไรบาง?

▪ปกตแลวรางกายมนษยผลตแอนตบอดเพอตอสกบโรคตางๆ

▪นอกจากนยงสามารถใหแอนตบอดแกคนอนเพอปองกนหรอรกษาโรค

ไวรส ค ำอธบำยผลตภณฑ บงบอก

โรคหด เกมมาโกลบลนของมนษยเขมขน ปองกน

โปลโอ เกมมาโกลบลนขของมนษยเขมขน ปองกน

ไซโตเมกาโลไวรส โกลบลนทมภมคมกนจากไซโตเมกาไวรส ปองกน

โรคตบอกเสบ A Immune serum globulin (ISG) โกลบลนเซร มภมคมกน ปองกน (เดนทาง)

โรคตบอกเสบ B โกลบลนทมภมคมกนจากโรคตบอกเสบ B หลงไดรบ

โรคพษสนขบา โกลบลนทมภมคมกนจากโรคพษสนขบา หลงไดรบ

RSVmAb (palivizumab) ส าหรบ prophylaxis ของเดกทารกทม

ความเสยงสง

ปองกนในเดกทารกความ

เสยงสง

VZ ทมภมคมกนจาก VZ หลงไดรบ

5

การแขงขนทยงใหญแหงความเมตตา

▪ในป 1925 คนขบเลอนสนข 20 คนและสนขลอกเลอน 150 ตวเดนทาง 674 ไมลในเวลา 5.5 วนเพอน าแอนตบอดแชแขงไปเมองโนม อลาสกา และไดชวยประชากรเมองนนใหรอดจากโรคระบาดโรคคอตบ

นคอโทโก สนขลากเลอนน า

6

แอนตบอดและ HIV

▪Antibody Mediated Prevention

▪ นคอแนวคดในการใชแอนตบอดทสรางในหองปฏบตการมาใหกบผคนโดยตรงเชนการฉดแบบIV เพอปองกนการตดเชอ HIV

7

แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?การท าใหเปนกลาง

แอนตบอดเชอมตอกบ HIV และกดขวางไมใหเชอโรคไปตอกบเซลลรางกาย

การท าใหเปนกลาง

HIV gp120 แอนตบอด แอนตบอดตอกบ HIV gp120

ขอบคณ Lisa Donohue ส าหรบรป

8

แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?

การปรบกระบวนการ(“ทาเนยขนมปง”)

แอนตบอดจะเชอมตอกบเชอ HIV จากนนจะเกาะตดกบ มาโครฟาจ; หลงจากนนมาโครฟาจ จะกน HIV

แอนตบอดตดอยกบ HIV

มาโครฟาจ

9

แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?

ท าใหออนแอ(“คนชเปา”)

แอนตบอดเกาะกบ HIV แลวจากนนไปเกาะกบเซลล NK เซลล NK จะปลอยสารพษทฆาเชอ HIV

แอนตบอด

เซลล NK

HIV

10

Neutralizing Antibodies Preventing HIV Infectionแอนตบอดท าให HIV เปนกลาง

11

อะไรคอ broadly neutralizing antibody (bnAb)?

แอนตบอดทท าให HIV หลายสายพนธกลายเปนกลาง

ABCDF, G, H, J, KCRF01_AE

other

CRF02_AGCRF03_AB

แบบยอย

มความหลากหลาย

Global Diversity

12

bnAbs มาจากไหน?

▪ รางกายบางคนผลต bnAbs เองตามธรรมชาตแตสายเกนทจะปองกนการตดเชอ HIV

▪BnAbs ทมนษยสรางขนเหลานสามารถใชงานไดตามทเปนอยหรอสามารถปรบเปลยนเพอปรบปรงความกวางและความแรงได (ดกวาการผกตดกบตวแปรของไวรส)

13

อะไรคอ monoclonal antibody (mAb)?

gp41 MPER:

2F5, 4E10, 10e8

V1V2 Glycan:

PG6, PG16, CH01-04, PGT141-45, PGDM1400, CAP256-VRC26

จดเชอมตอ CD4 :

VRC01, PG04, CH31, VRC07-523LS,

3BNC117, 12A12, CH103

N332 Glycan Supersite:

PGT121, PGT128, 10-1074

Trimer (gp120/41)

8ANC195, PGT151, 35022

ขอบคณ Subramaniam, Kwong, and Wilson กรป.

▪ "โคลน“ ชนดหนงของแอนตบอดทมกพบในเลอดของผปวยทไมเปนโรคประสาทระยะยาว สามารถผลตในหองทดลองได

▪ เกาะกบสวนตางๆของ HIV gp120 envelope protein

HIV gp160 โปรตนลอมรอบ

14

การศกษา AMP : VRC01

องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ

เปาหมาย•ความปลอดภยและความทนทาน

•ประสทธภาพ

สงพเศษ •การศกษาประสทธภาพครงแรกทใช mAbs ในการปองกน HIV

ดไซนการทดลอง • สมตวอยาง ควบคม ทดลองแบบอ าพราง, 10 โดส (1 ทก 8 สปดาห) ผานทาง IV (10-30 มก / กก)

ผเขารวม • ผหญง 1900 คน หรอ MSM 2700 คน หรอทรานส (เสยงตอโรค HIV)

สถานท •46 ททวโลก

ระยะเวลาการศกษา: 60 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)

ในหองปฏบตการ VRC01 สามารถบลอกเอชไอวไดประมาณ 90% ของชนดตางๆโดยการผกมดกบสถานททมผลผกพน CD4

15

HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS

VRC01 VRC07-523LS

ประสทธภาพมากขน ~10 เทา(เกาะดขน ใชนอยลง)

ท าให 96% ของสายพนธไวรสไมเปนภย

อายการใชงานทเพมขน (การกลายพนธของ LS) - จงอยไดนานขนในกระแสเลอด

16

HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS

การกลายพนธ LS เกดขนทนตอนน mAb สามารถจบตวกบneonatal FC receptor (FcRn), ซงรไซเคล mAb

กลบสกระแสเลอด

เซรม

โปรตน

ดอ ลเ(pH ยากงา ร ตกป)

IgG แยกตวท pH

ปกตของรางกายการน าเอโด

โซมมาใชไหมถงเอนโด

ไซตก

ในเอนโดโซมท

เปนกรด

FcRn เกาะ

กบ IgG ใน

เอนโดโซม

ทเปนกรด

โมโนโซตของเอน

โดตเลยลเซลล

การคดแยก

FcRn – IgG

คอมเพลกซโปรตนทไมไดตดอยกบตวรบ

สญญาณถกยอยสลายในไลโซโซม

ไลโซโซม

17

สถานทเชอมตอ gp120 CD4

gp120

สถานทเชอมตอ CD4

การกลายพนธเกดขนทน

18

รอยของ VRC01

gp120VRC01 mAb

19

รอยของ VRC07-523LS

gp120VRC07-523LS

mAb

20

การคลมของ VRC01 ตอ VRC07-523LS

VRC07-523LS mAbVRC01 mAb

21

HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS

องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ

เปาหมาย

• ความปลอดภยและความทนทาน

• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ, การท าใหเปนกลาง) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)

สงพเศษ• กวางขน (ท าให HIV-1 isolatesหลากชนดไม เปนภย) มพลงมากขนและชวตยาวนานกวา VRC01

ดไซนการ

ทดลอง

• สมตวอยาง ยาหลายขนาด (5 โดส หางกน 16 อาทตย ) ขนาดโดสจาก IV (2.5 – 20 มก/กก) SC (2.5-5.0 มก/กก) ถง IM (2.5มก/กก)

ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 124 คน

สถานท •7 ท (สวตเซอรแลนด แอตแลนตา เบอรมงแฮม บอสตน แฉเปลฮล และ นวยอรก)

ระยะเวลาการศกษา: 32 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)

22

VRC01 and VRC07-523LS เกาะกบ CD4

V1/V2 Glycan

สถานทเชอมตอ CD4

N332 V3 Glycan Supersite

โปรตนลอมรอบHIV gp160

23

SAR441236 (trispecific mAb)

หนา หลง

CD4 MPER

V1/V2 glycan

• ท าจากชนสวนจากสาม mAbs ทแตกตางกน• เชอมโยงกบ HIV ในสามสถานททไมซ ากน

24

SAR441236 (trispecific mAb) เชอมโยงกบ ในสามสถานททไมซ ากน

V1/V2 Glycan

สถานทเชอมตอ CD4

N332 V3 Glycan Supersite

โปรตนลอมรอบHIV gp160

25

HVTN 129/HPTN 088: Trispecific mAb

องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ

เปาหมาย• ความปลอดภยและความทนทาน (ในมนษย)

• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)

สงพเศษ• mAb เดยวทออกแบบมาเพอผกตดเชอเอชไอวในสามต าแหนง (ต าแหนงทม CD4 แบบเกาะ,

epitope MPER และ epitope V1 / V2)

ดไซนการ

ทดลอง

•Part A: สมตวอยาง การเพมจ านวนครงเดยว (1-30 มก. / กก. IV และ 3 มก. / กก. SC) ไมมยาหลอก (30 คน)

•Part B: สมตวอยาง สามโดส (หางกน12 อาทตย) ขนาด 3 และ 30 มก/กก (IV), รวมยาหลอก (48 คน)

ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 78 คน

สถานท•6 สถานทในอเมรกา (ลอสแองเจลส แอตแลตา นวอารค ฟลาเดลเฟย แซนแฟรนซสโก และ โรเชสเตอร)

ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล

18 เดอน

26

อกวธหนงในการเชอมตอพนท HIV มากขนคอการใช mAbs มากขน

CD4 MPERN332 glycan

supersite (V3)

27

หลาย mAbs เชอมตอในหลายต าแหนง

V1/V2 Glycan

สถานทเชอมตอ CD4

N332 V3 Glycan Supersite

โปรตนลอมรอบHIV gp160

28

ขอดทเปนไปไดในการใชวธ trispecific และวธผสมผสาน mAb

▪สามารถเลอก mAbs หรอ mAb fragments เพอใหเชอเอชไอวมความทนทานตอเชอโรคอน ๆ

▪ความกวางทเพมขน – ตามทฤษฏแลว วธนสามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%

▪ อาจปองกนไวรสหลบหน (ไวรสกลายพนธและ mAbs ไมท างาน)

29

HVTN 130/HPTN 089: Triple Combo

องคประกอบส าคญ

ขอมลส าคญ

เปาหมาย

• ความปลอดภยและความทนทานของสอง (VRC07 -523LS with PGT121, PGDM1400 or

10-1074) หรอสาม (ครงแรกในมนษยส าหรบชดคาผสมทงหมด)

• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ และการท าใหเปนกลาง) ของชดคและชดสามผาน IV และ SC

สงพเศษ• สายพนธเอชไอวหลายสายททนตอสายพนธหนงมความออนไหวตอเชออน ๆ•ตามทฤษฏแลว สามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%

ดไซนการ

ทดลอง

•Part A: การทดลองแบบอ าพราง สมตวอยาง การผสมคแบบเดยว (20 + 20 มก/กก), เพยง IV (ผเขารวม 18 คน)

•Part B: การทดลองแบบเปดฉลาก การผสมแบบคสาม สองโดส (หางกน 4 เดอน) (10+10+10 [IV],

20+20+20 [IV] หรอ 5+3+3 [SC]) (ผเขารวม 36 คน)

ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 54 คน

สถานท •4 สถานทในอเมรกา(นวยอรก (x2) แนชวลล และ บอสตน )

ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล

16 เดอน

30

ค าถามและการสนทนา