Document3

ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса

С.М. ТВЕРСКАЯ, Г.Е. РУДЕНСКАЯ, А.Л. ЧУХРОВА, А.В. ПОЛЯКОВ

DNA-diagnosis of Emery-Dreifuss muscular dystrophyS.M. TVERSKAYA, G.E. RUDENSKAYA, A.L. CHUKHROVA, A.V. POLYAKOV

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Представлен первый в России опыт ДНК-диагностики X-сцепленной рецессивной мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса. Проведен поиск мутаций в гене эмерина, ответственном за это заболевание, в образцах крови 13больных мужчин с клиническими диагнозами различных мышечных дистрофий. Мутации обнаружены у 2 боль-ных. У одного из них подтвержден клинический диагноз мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса, у второговыявление мутации (ранее не описанной) позволило изменить клинический диагноз конечностно-поясной мышеч-ной дистрофии. Х-сцепленная и клинически идентичная аутосомно-доминантная формы мышечной дистрофииЭмери—Дрейфуса характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, затрудняющим клиническую ди-агностику. ДНК-диагностика принципиально расширяет возможности своевременного выявления этого заболева-ния, что чрезвычайно важно для профилактики тяжелых, часто летальных поражений сердца.

Ключевые слова: ДНК-диагностика, мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса.

The experience of DNA-diagnosis of X-linked recessive Emery—Dreifuss muscular dystrophy for the first time made inRussia is presented. A search for mutations in emerin gene responsible for the disease has been conducted in 13 bloodsamples of male patients with clinical diagnosis of various muscular dystrophy. Mutations were found in 2 patients.In one of them clinical diagnosis of Emery—Dreifuss muscular dystrophy was confirmed. In the other, a novel mutationwas described that allowed to change a clinical diagnosis of limb girdle muscular dystrophy. X-linked and clinicallyidentical autosomal-dominant forms of Emery—Dreifuss muscular dystrophy are characterized by pronounced clinicalpolymorphism complicating clinical diagnosis. DNA-diagnosis principally extends possibilities for early diagnosis of thisdisorder that is extremely important for prevention of severe and frequently lethal heart diseases.

Key words: DNA-diagnosis, Emery-Dreifuss muscular dystrophy.

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2002; 103: 6: 25—28

Прогрессирующая мышечная дистрофия (МД) Эмери—Дрейфуса (МД ЭД) — генетически неоднородное заболе-вание. Существуют две основные формы, различающиесятолько типом наследования: X-сцепленная рецессивная(ХМД ЭД) [MIM 310300] и аутосомно-доминантная (АД МДЭД) [MIM 181350].

«Классической», до недавнего времени наиболее час-той, считается ХМД ЭД, описанная в 1966 т. A. Emery иF. Dreifuss в американской семье с 8 больными в трех поко-лениях [14]. В последующем ХМД ЭД наблюдалась повсеме-стно, в частности в отечественной литературе имеются опи-сания ряда случаев — семейных [1, 26] и изолированных [2,4—7]. ХМД ЭД не относится к наиболее частым МД, однакоявляется третьей по распространенности среди X-сцеплен-ных форм (после МД Дюшенна и Беккера).

Для обоих генетических вариантов МД ЭД характернатриада симптомов: 1) ранние сгибательные контрактурылоктевых, голеностопных суставов, шейного отдела позво-ночника; 2) медленно прогрессирующие атрофия и слабостьмышц с плечеперонеальной локализацией процесса в ран-них стадиях; 3) кардиомиопатия, обычно проявляющаясясердечной блокадой.

Типичный возраст начала — 4 - 5 лет. Мышечный про-цесс, со временем приобретающий лопаточно-плече-тазо-

© Коллектив авторов, 2003

во-перонеальную локализацию, обычно имеет доброкаче-ственное течение; псевдогипертрофий нет; уровень креати-нинфосфокиназы в сыворотке крови повышен умеренно;патоморфологическая картина неспецифична. Контрактурыносят первичный характер, возникая одновременно с мы-шечными симптомами или даже опережая их; морфологи-ческие изменения в суставах и позвоночнике отсутствуют.Поражение сердца имеется практически всегда, хотя частоне вызывает жалоб и требует активного выявления. Это ди-латационная кардиомиопатия с нарушениями внутрисердеч-ной проводимости и выраженными расстройствами ритма,что может стать причиной внезапной смерти; ряд больныхнуждаются в трансплантации сердца; в профилактическихцелях часто прибегают к установке искусственного водите-ля ритма [3, 7, 9]. Именно поражение сердца определяетпрогноз в большинстве случаев. Поэтому понятно, что ран-няя диагностика МД ЭД важна не только для медико-гене-тического консультирования, но принципиально значимаименно в плане терапии (в отличие от ряда МД, лечениекоторых неспецифично). Вместе с тем многие случаи МДЭД, особенно несемейные, своевременно не выявляются.

Внедрение молекулярно-генетических методов принци-пиально изменило диагностические возможности. В конце1980-х годов ген ХМД ЭД был картирован (в Xq28), а в1994—1995 гг. — идентифицирован. Ген кодирует белок, на-званный эмерином. Благодаря этому открытию стала воз-можной ДНК-диагностика ХМД ЭД, позволяющая подтвер-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003 25

дить или с высокой вероятностью отвергнуть такой диаг-ноз, а также пресимптоматическая, пренатальная диагно-стика и диагностика гетерозиготного носительства. В конце1990-х годов был расшифрован ген АД ЭД МД и для этойформы появились такие же диагностические возможности.

Цель статьи — представить первый в России опытДНК-диагностики ХМД ЭД и продемонстрироватьклинико-генетическое разнообразие двух форм МДЭД в свете молекулярно-генетических данных.

Материал и методы

В лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМНисследована ДНК 13 больных мужского пола на на-личие мутаций в кодирующей части гена эмерина.Образцы крови этих больных были направлены в ла-бораторию из медицинских учреждений с клиниче-скими диагнозами разных форм МД: ХМД ЭД (7 че-ловек), АД МД ЭД (1), МД Беккера (1), конечност-но-поясной МД (4). Десять случаев несемейные, водной из семей с предполагаемой ХМД ЭД больныдвое братьев (оба обследованы), в семье больного спредполагаемой АД ЭД МД есть случаи неуточнен-ных болезней сердца и внезапной смерти в молодомвозрасте.

Исследование проведено методом SSCP-анализа(single-strand conformation polymorphysm) продуктов,полученных в результате полимеразной цепной реак-ции (ПЦР) с последующим секвенированием фраг-ментов, имеющих аномальную электрофоретическуюподвижность. Праймеры были выбраны таким обра-зом, чтобы проанализировать не только кодирующуючасть, но и области сайтов сплайсинга. Метод SSCP-анализа, использовавшийся для выявления мутацийво всех 6 экзонах гена эмерина, основан на разнойэлектрофоретической подвижности однонитевыхфрагментов ДНК, различающихся даже одним нук-леотидом, в неденатурирующем полиакриламидномгеле. Определение нуклеотидной последовательностиобразцов с измененной электрофоретической подвиж-ностью проводили методом прямого секвенированияпродукта ПЦР как с прямого, так и с обратного прай-мера на основе ферментативного сиквенса по Сенге-ру с использованием флюоресцентно-меченных нук-леотидов на приборе ALFTM DNA Sequencer фирмы"Pharmacia Biotech".

Результаты и обсуждение

Мутации в гене эмерина выявлены у 2 больных. Убольного 34 лет подтверждена ХМД ЭД, клиническидиагностированная в ходе популяционно-генетическо-го изучения наследственных болезней нервной сис-темы во Владимирской области [2].

Семейный анамнез не отягощен. Негрубые изме-нения походки (тенденция ходьбы на носках) отме-чены с 4 лет, но больным мальчика не считали до12—13 лет, когда походка ухудшилась, появилась уме-ренная слабость в руках. Наблюдался с диагнозоммиопатии (без уточнения формы). Выраженных дви-гательных затруднений не испытывал. С 30 лет безвидимых провоцирующих моментов состояние вновьухудшилось: быстро устает, с трудом поднимается по

лестнице. Жалоб кардиологического характера нет,инструментальные исследования не проводились (ос-мотр в экспедиционных условиях). Ограничены дви-жения в шейном отделе позвоночника, имеются кон-трактуры ахилловых сухожилий; контрактур локтевыхсуставов нет. В неврологическом статусе — умеренновыраженная миопатия плечетазоперонеальной лока-лизации. Ходит без опоры, работает.

Выявленная мутация представляет нуклеотид-ную замену С-G (цитозина на гуанин), приводя-щую к образованию преждевременного стоп-кодона(Tyr34Stop); эта мутация уже была описана в базе дан-ных мутаций в гене эмерина [www.pod-designs.net/emd/mutations.html].

Во втором случае обнаружена ранее не описан-ная мутация: нуклеотидная замена Т-А (тимина нааденин), приводящая к замене аминокислоты Asp72 Val(аспарагина в положении 72 на валин). К сожалению,образец крови этого больного был передан в лабора-торию без клинических сведений, за исключениемнаправляющего диагноза: конечностно-поясная МД.

Таким образом, ДНК-диагностика подтвердилаклинический диагноз ХМД ЭД лишь в одном случае,но обнаружила ХМД ЭД у больного с клиническимдиагнозом другой МД. Этот факт подтверждает зна-чительные клинические трудности диагностикиМД ЭД, особенно несемейных случаев. В ранней ста-дии ее порой ошибочно диагностируют как врожден-ную миопатию с контрактурами или как МД Дюшенна(в частности, семью, описанную A. Emery и F. Drei-fuss, за несколько лет до этого наблюдали Dreifuss иHogan, поначалу расценившие болезнь как «мягкий»вариант МД Дюшенна), в более поздних стадиях —как МД Беккера, конечностно-поясную МД, лопа-точно-перонеальную МД Давиденкова, а при легкомпоражении мышц и преобладании в клинической кар-'тине контрактур или «ригидности» позвоночника —как костно-суставную патологию. Это обстоятельствои дало нам основание провести расширенный поискмутаций в гене эмерина.

Диагностику затрудняет меж- и внутрисемейныйклинический полиморфизм ХМД ЭД, неоднократноотмечавшийся еще до появления генодиагностики [1,12, 14, 18]. Ярким примером внутрисемейного разно-образия может служить семья с 6 больными в трехпоколениях, выявленная нами при популяционно-генетическом исследовании наследственных болезнейнервной системы в Архангельской области [26].

Один из обследованных двоюродных братьев, за-болевший в возрасте 3—4 лет, уже в 5 лет пересталходить и при осмотре в 33 года был практически обез-движен. У другого брата нарушения были выявленытолько при прохождении призывной комиссии в 18лет, при осмотре в 25 лет миопатические симптомы иконтрактуры типичной локализации были слабо вы-ражены, считал себя здоровым. В остальных 4 случаяхтяжесть клинического течения заболевания была про-межуточной между этими полярными вариантами.Тяжелое поражение скелетных мышц у одного избратьев нетипично для МД ЭД: как правило, скелет-нал миопатия протекает относительно легко, но вы-явление случаев с легкой неврологической симпто-матикой не менее важно, так как при легком пора-

26 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003

жении скелетных мышц может быть тяжелым пора-жение сердца.

В последние годы с внедрением ДНК-диагности-ки и еще одного нового диагностического метода (тожеобязанного своим появлением молекулярной генети-ке) — определения эмерина в мышечном биоптатеили других тканях описано много верифицированныхслучаев ХМД ЭД и представления о ее клиническомспектре еще больше расширились [10, 13, 17, 19, 21,23]. В частности, доказано, что X-сцепленные МД,описанные Thomas и соавт. (1972), Rotthauwe и соавт.(1973), Mavatari и Katayama (1973) как самостоятель-ные заболевания, в действительности принадлежат кХМД ЭД. Не меньший интерес представляют наблю-дения, в которых ХМД ЭД, несмотря на характер-ную клиническую картину, исключена [28]. Такиеслучаи, имеющиеся и в нашем исследовании, требу-ют Дополнительного анализа.

Клинические исследования ХМД ЭД тесно свя-заны с изучением структуры и функции эмерина,спектра и характера мутаций. Вообще изучениеМД ЭД, помимо прикладного, имеет важное значе-ние в исследованиях функций белков ядерных мем-бран, особенно в связи с болезнями сердца [4, 11,15].

Эмерин — мембранный белок (находится навнутренней ядерной мембране), состоящий из 254аминокислот и богатый серином, предположитель-но участвует в создании структуры, обеспечении иподдержании функций ядра, особенно в мышечнойткани. Ген эмерина (обозначаемый STA) имеет раз-мер около 2 тыс. пар нуклеотидов и включает 6 эк-зонов. Он экспрессируется не только в мышцах (ске-летных и миокарде), но и в других тканях (толстойкишке, половых железах, поджелудочной железе);отсутствие клинических нарушений этих органовпри ХМД ЭД может объясняться компенсаторнымдействием других функционально сходных белков[4, 11, 13, 27].

В семьях с ХМД ЭД обнаружено более 70 различ-ных мутаций гена эмерина [13, 24, 30], их количест-во продолжает расти, его пополнила одна из двухобнаруженных нами мутаций. Практически все заре- .гистрированные мутации ведут к нарушению рамкисчитывания: либо затрагивают стартовый кодон ATG,либо приводят к образованию преждевременного стоп-кодона или созданию сайта альтернативного сплай-синга. Описаны также делеции и вставки несколькихнуклеотидов, которые также приводят к сдвигу рам-ки, т.е. причиной заболевания является нефункцио-нальный белок или его полное отсутствие, как в слу-чае полной делеции гена эмерина. Очень немногочис-ленные случаи, при которых описаны точковые му-тации, приводящие к аминокислотным заменам, ха-рактеризуются более мягким клиническим течениемзаболевания и поздним началом, а также нормаль-ным количеством эмерина при иммуногистохимиче-ском анализе. По-видимому, наличие эмерина, дажепатологически измененного, позволяет ему ассоции-роваться с ядерной мембраной и частично выполнятьсвою функцию [27].

Наряду со случаями, в которых прослеживаетсясвязь типа мутаций с фенотипическими особенно-стями ХМД ЭД [13, 30], в ряде семей обнаружена

одна и та же мутация при разной тяжести заболева-ния [19, 21]. Последний факт вместе с данными овнутрисемейном разнообразии свидетельствуют о том,что в формировании клинической картины участву-ют гены-модификаторы и/или негенетические фак-торы. С учетом выраженного разнообразия ХМД ЭДее диагностика необходима в любом случае МД не-уточненного типа, в том числе у детей, посколькусвоевременное установление диагноза может оказатьсяжизненно важным [17, 23]. Более того, показано, чтомутации гена эмерина могут вызывать исключитель-но кардиологические симптомы без других проявле-ний ХМД ЭД [10, 29]. Широкий спектр фенотипов,связанных с мутациями эмерина, объединяют тер-

-мином «эмеринопатия» [4].Еще больше нового внесла молекулярная генети-

ка в изучение АД МД ЭД. До недавнего времени этаклинически не отличимая от ХМД ЭД форма былапредставлена немногочисленными описаниями,включая наше наблюдение семьи с 6 больными в че-тырех поколениях [26], и считалась крайне редкимзаболеванием с относительно малым клиническимразнообразием. В 1999 г. ген АД МД ЭД был картиро-ван и идентифицирован как ген ламинов А и С (генLMNA). Ламины (не путать с ламининами!) тоже от-носятся к мембранным белкам, они входят в составфиброзного слоя на нуклеоплазменной стороне ядер-ной мембраны, служащей каркасом ядерной оболоч-ки. Ламины А/С тесно взаимодействуют с эмерином[4], так что фенотипическая общность двух формМД ЭД неслучайна.

Возможность прямой ДНК-диагностики измени-ла представления о распространенности и клиниче-ском спектре АД МД ЭД. За кратчайший срок описа-но большое число верифицированных случаев. Пока-заны широкое клиническое разнообразие, возмож-ность тяжелого поражения скелетных мышц. Если приХМД ЭД случаи с только кардиологической симпто-матикой без других проявлений возможны, но явля-ются исключением, то при АД МД ЭД доля таких слу-чаев достигает 23%! [8]. Таким образом, скрининг намутации в гене LMNA показан в изолированных и се-мейных случаях не только МД ЭД, но и дилатацион-ной кардиомиопатии с нарушениями проводимости.Значительную часть мутаций составляют мутации denovo [8], следовательно, опираться в диагностике насемейный анамнез удается далеко не всегда. Заметим,что у мужчин несемейные случаи МД ЭД без ДНК-диагностики или исследования эмерина чаще одно-значно расценивают как более известную ХМД ЭД [3,5—7], а между тем за такими случаями вполне можетстоять АД МД ЭД. В частности, возможно, среди об-следованных нами больных с предполагаемым диаг-нозом ХМД ЭД, не имеющих мутаций в гене эмери-на, есть изолированные случаи АД МД ЭД (мутациив гене LMNA в МГНЦ РАМН пока не исследуются). Убольных мужчин, родословная которых не указываетна тип наследования, надо последовательно исклю-чать обе формы. У женщин полная картина заболе-вания свидетельствует об АД МД ЭД, но надо иметьв виду, что кардиомиопатия с расстройствами рит-ма выявляется у части женщин — носительниц генаХМД ЭД [16], хотя контрактур и поражения ске-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003 27

летных мышц у них не бывает. Разграничить эти фор-мы важно для медико-генетического консультирова-ния.

Доказано, что мутации в гене LMNA могут насле-доваться не только доминантно, но и рецессивно [25],хотя аутосомно-рецессивный вариант МД ЭД [MIM604929], очевидно, очень редок. Нельзя исключитьтого, что именно он имеет место у обследованныхнами больных братьев, у которых здоровые родители.Клиническая картина в обоих случаях соответствуетМД ЭД (есть внутрисемейные различия в тяжести), апри молекулярно-генетическом исследовании не толь-ко не обнаружены мутации в кодирующей части генаэмерина, но и показано, что братья унаследовали отматери разные X-хромосомы, т.е. ХМД ЭД у них на-дежно исключена.

С мутациями гена LMNA, кроме АД МД ЭД, свя-заны одна из аутосомно-доминантных конечностно-поясных МД (типа 1B [MIM 159001]), а также две бо-лезни, вообще не относящиеся к МД. Это дилатаци-онная кардиомиопатия с нарушениями проводимо-сти типа 1А, [MIM 115200], в некоторых семьях пере-крывающаяся с АД МД ЭД, а также совершенно иное

по клинике заболевание — семейная парциальнаялиподистрофия типа Даннингена [MIM 151660].

ДНК-диагностика подтвердила принадлежность кХМД ЭД части случаев синдрома «ригидного позво-ночника» [20]. Можно предполагать, что это нозоло-гически неоднородное состояние окажется частичносвязанным и с геном LMNA. (В то же время многиеслучаи синдрома «ригидного позвоночника» принад-лежат к врожденным мышечным дистрофиям, что тожедоказано молекулярно-генетическими методами [22].)

Таким образом, спектр фенотипических прояв-лений мутаций в генах эмерина и ламина А/С оченьширок; в зависимости от преобладающих симптомовбольные могут попасть в поле зрения разных специа-листов — невропатологов, кардиологов, педиатров,генетиков, но каждый из них должен помнить обовсех клинических аспектах болезни, о наиболее жиз-ненно важном с точки зрения своевременной тера-пии ее кардиологическом проявлении и о том, чтосовременные методы ДНК-диагностики позволяютопределять молекулярный дефект и на его основепроводить дифференциальную и подтверждающуюдиагностику.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др. Прогрессирующаямиодистрофия с контрактурами и злокачественным течением— вариант болезни Эмери—Дрейфуса? Журн невропатол пси-хиат 1990; 90: 3: 52-56.

2. Барышникова Н.В., Дадали Е.Л., Окунева Е.Г. и др. Наследствен-ные болезни нервной системы в популяции Владимирской об-ласти. Генетика 2002; 3: 400—406.

3. БелозеровЮ.М., Никанорова М.Ю., Перминов B.C., Страхова О. С.Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. Аль-манах клинической медицины. Т. IV. Актуальные вопросы прак-тической неврологии. М 2001; 66—71.

4. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Мо-лекулярная неврология. Часть I. Заболевания нервно-мышеч-ной системы. Ст-Петербург: Интермедика 2000; 107—117.

5. Карпович Е.И., Казакова Л.В., Колбасова Л.В. и др. Случай про-грессирующей мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса. Журнневрол психиат 1998; 98: 10: 48—49.

6. Мальмберг С.А., Петрухин А. С., Широкова В.И. Мышечная дис-трофия Эмери—Дрейфуса. Неврол журн 2000; 1: 34—40.

7. Темин П.А., Белозеров Ю.М., Никанорова М.Ю., Страхова О. С.Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. Вкн.: Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А. Темина. М: Медицина 1998; 262—269.

8. Bonne G., Mercuri E., Muchir A. et al. Clinical and molecular geneticspectrum of autosomal dominant Emery—Dreifuss muscular dys-trophy due to mutations of the lamin А/С gene. Ann Neurol 2000;48: 170-180.

9. Buckley A., Dean J., Mahy I. Cardiac involvement in Emery—Drei-fuss muscular dystrophy: a case series. Heart 1999; 82: 105—108.

10. Canki-Klain N., Recan D., Milicic D. et al. Clinical variability andmolecular diagnosis in a four-generation family with X-linked Emery— Dreifuss muscular dystrophy. Croat Med J 2000; 41: 389—395.

11. Cartegni L., Raffaele di Barletta M., Barresi R. et al. Heart-specificlocalization of emerin: new insights into Emery-Dreifuss musculardystrophy. Hum Mol Genet 1997; 6: 2257—2264.

12. Deymeer F., Oge A., Bayindir C. et al. Emery—Dreifuss muscular dys-trophy with unusual features. Muscle Nerve 1993; 16: 1359—1365.

13. Ellis J., Yates J., Kendrick-Jones J., Brown C. Changes at P183 of emer-in weaken its protein-protein interactions resulting in X-linked Em-ery — Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet 1999; 104: 262—268.

14. Emery A., Dreifuss F. Unusual type of benign X-Knked musculardystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiat 1966; 29: 338—342.

15. Emery A. Emery — Dreifuss muscular dystrophy — a 40 year retro-spective. Neuromuscul Disord 2000; 10: 228—232.

16. Fishbein M., Siegel R., Thompson C., Hopkins L. Sudden death of acarrier of X-linked Emery—Dreifuss muscular dystrophy. Ann In-tern Med 1993; 119: 900—905.

17. Fujimoto S., Ishikawa Т., Saito M. et al. Early onset of X-linked Em-ery-Dreifuss muscular dystrophy in a boy with emerin gene deletion.Neuropediatrics 1999; 30: 161—163.

18. Hausmanova-Petrusewic I. The Emery—Dreifuss syndrome. Neu-ropathol Pol 1988; 26: 265—281.

19. Hoeltzenbein M., Karow Т., Zeller J. et al. Severe clinical expressionin X-linked Emery — Dreifuss muscular dystrophy. Neuromusc Dis-ord 1999; 9: 166-170.

20. Kubo S., Tsukahara Т., Takemitsu M. et al. Presence of emerinopathy hicases of rigid spine syndrome. Neuromusc Disord 1998; 8: 502—507.

21. Manilal S., Recan D., Sewry C. et al. Mutations in Emery — Dreifussmuscular dystrophy and their effects on emerin protein expression.Hum Mol Genet 1998; 7: 855-864.

22. Moghadaszadeh В., Topaloglu H., Merlini L. et al. Genetic heteroge-neity of congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome.Neuromuscul Disord 1999; 9: 376—382.

23. Muntoni F., Lichtarowicz-Krynska E., Sewry C. et al. Early presentationof X-linked Emery — Dreifuss muscular dystrophy resembling limb-girdle muscular dystrophy. Neuromusc Disord 1998; 8: 72—76.

24. Neva Y., Al-Lozi M., Parsadanian A. et al. Mutation analysis in Emery— Dreifuss muscular dystrophy. Pediat Neurol 1999; 21: 456—459.

25. Raffaele Di Barletta M., Ricci E., Galluzzi G. et al. Different muta-tions in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomalrecessive Emery — Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet2000; 66: 1407-1412.

26. Rudenskaya G., GinterE., Petrin A., Djomina N. Emery—Dreifuss syn-drome: genetic and clinical varieties. Am J Med Genet 1994; 50:228-233.

27. Small K., Warren S. Emerin deletions occuring on both Xq28 inver-sion backgrounds. Hum Molec Genet 1998; 7: 135—139.

28. Taylor J., Sewry C., Dubowitz V., Muntoni F. Early onset, autosomalrecessive muscular dystrophy with Emery — Dreifuss phenotypeand normal emerin expression. Neurology 1998; 51: 1116—1120.

29. Vohanka S., Vytopil M., Bednarik J. et al. A mutation hi the X-linkedEmery — Dreifuss muscular dystrophy gene in a patient affected withconduction cardiomyopathy. Neuromusc Disord 2001; 11: 411—413.

30. Yates J., Bagshaw J., Aksmanovic V. et al. Genotype-phenotype anal-ysis in X-linked Emery—Dreifuss mutation and identification of amissense mutation associated with a milder phenotype. NeuromuscDisord 1999; 9: 159-165.

Поступила 05.03.02

28 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003