4
ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса С.М. ТВЕРСКАЯ, Г.Е. РУДЕНСКАЯ, А.Л. ЧУХРОВА, А.В. ПОЛЯКОВ DNA-diagnosis of Emery-Dreifuss muscular dystrophy S.M. TVERSKAYA, G.E. RUDENSKAYA, A.L. CHUKHROVA, A.V. POLYAKOV ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва Представлен первый в России опыт ДНК-диагностики X-сцепленной рецессивной мышечной дистрофии Эмери— Дрейфуса. Проведен поиск мутаций в гене эмерина, ответственном за это заболевание, в образцах крови 13 больных мужчин с клиническими диагнозами различных мышечных дистрофий. Мутации обнаружены у 2 боль- ных. У одного из них подтвержден клинический диагноз мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса, у второго выявление мутации (ранее не описанной) позволило изменить клинический диагноз конечностно-поясной мышеч- ной дистрофии. Х-сцепленная и клинически идентичная аутосомно-доминантная формы мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, затрудняющим клиническую ди- агностику. ДНК-диагностика принципиально расширяет возможности своевременного выявления этого заболева- ния, что чрезвычайно важно для профилактики тяжелых, часто летальных поражений сердца. Ключевые слова: ДНК-диагностика, мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. The experience of DNA-diagnosis of X-linked recessive Emery—Dreifuss muscular dystrophy for the first time made in Russia is presented. A search for mutations in emerin gene responsible for the disease has been conducted in 13 blood samples of male patients with clinical diagnosis of various muscular dystrophy. Mutations were found in 2 patients. In one of them clinical diagnosis of Emery—Dreifuss muscular dystrophy was confirmed. In the other, a novel mutation was described that allowed to change a clinical diagnosis of limb girdle muscular dystrophy. X-linked and clinically identical autosomal-dominant forms of Emery—Dreifuss muscular dystrophy are characterized by pronounced clinical polymorphism complicating clinical diagnosis. DNA-diagnosis principally extends possibilities for early diagnosis of this disorder that is extremely important for prevention of severe and frequently lethal heart diseases. Key words: DNA-diagnosis, Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2002; 103: 6: 25—28 Прогрессирующая мышечная дистрофия (МД) Эмери —Дрейфуса (МД ЭД) — генетически неоднородное заболе- вание. Существуют две основные формы, различающиеся только типом наследования: X-сцепленная рецессивная (ХМД ЭД) [ M I M 310300] и аутосомно-доминантная (АД МД ЭД) [MIM 181350]. «Классической», до недавнего времени наиболее час- той, считается ХМД ЭД, описанная в 1966 т. A. Emery и F. Dreifuss в американской семье с 8 больными в трех поко- лениях [14]. В последующем ХМД ЭД наблюдалась повсеме- стно, в частности в отечественной литературе имеются опи- сания ряда случаев — семейных [1, 26] и изолированных [2, 4—7]. ХМД ЭД не относится к наиболее частым МД, однако является третьей по распространенности среди X-сцеплен- ных форм (после МД Дюшенна и Беккера). Для обоих генетических вариантов МД ЭД характерна триада симптомов: 1) ранние сгибательные контрактуры локтевых, голеностопных суставов, шейного отдела позво- ночника; 2) медленно прогрессирующие атрофия и слабость мышц с плечеперонеальной локализацией процесса в ран- них стадиях; 3) кардиомиопатия, обычно проявляющаяся сердечной блокадой. Типичный возраст начала — 4 - 5 лет. Мышечный про- цесс, со временем приобретающий лопаточно-плече-тазо- © Коллектив авторов, 2003 во-перонеальную локализацию, обычно имеет доброкаче- ственное течение; псевдогипертрофий нет; уровень креати- нинфосфокиназы в сыворотке крови повышен умеренно; патоморфологическая картина неспецифична. Контрактуры носят первичный характер, возникая одновременно с мы- шечными симптомами или даже опережая их; морфологи- ческие изменения в суставах и позвоночнике отсутствуют. Поражение сердца имеется практически всегда, хотя часто не вызывает жалоб и требует активного выявления. Это ди- латационная кардиомиопатия с нарушениями внутрисердеч- ной проводимости и выраженными расстройствами ритма, что может стать причиной внезапной смерти; ряд больных нуждаются в трансплантации сердца; в профилактических целях часто прибегают к установке искусственного водите- ля ритма [3, 7, 9]. Именно поражение сердца определяет прогноз в большинстве случаев. Поэтому понятно, что ран- няя диагностика МД ЭД важна не только для медико-гене- тического консультирования, но принципиально значима именно в плане терапии (в отличие от ряда МД, лечение которых неспецифично). Вместе с тем многие случаи МД ЭД, особенно несемейные, своевременно не выявляются. Внедрение молекулярно-генетических методов принци- пиально изменило диагностические возможности. В конце 1980-х годов ген ХМД ЭД был картирован (в Xq28) , а в 1994—1995 гг. — идентифицирован. Ген кодирует белок, на- званный эмерином. Благодаря этому открытию стала воз- можной ДНК-диагностика ХМД ЭД, позволяющая подтвер- ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003 25

Document3

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Document3

ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса

С.М. ТВЕРСКАЯ, Г.Е. РУДЕНСКАЯ, А.Л. ЧУХРОВА, А.В. ПОЛЯКОВ

DNA-diagnosis of Emery-Dreifuss muscular dystrophyS.M. TVERSKAYA, G.E. RUDENSKAYA, A.L. CHUKHROVA, A.V. POLYAKOV

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Представлен первый в России опыт ДНК-диагностики X-сцепленной рецессивной мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса. Проведен поиск мутаций в гене эмерина, ответственном за это заболевание, в образцах крови 13больных мужчин с клиническими диагнозами различных мышечных дистрофий. Мутации обнаружены у 2 боль-ных. У одного из них подтвержден клинический диагноз мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса, у второговыявление мутации (ранее не описанной) позволило изменить клинический диагноз конечностно-поясной мышеч-ной дистрофии. Х-сцепленная и клинически идентичная аутосомно-доминантная формы мышечной дистрофииЭмери—Дрейфуса характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, затрудняющим клиническую ди-агностику. ДНК-диагностика принципиально расширяет возможности своевременного выявления этого заболева-ния, что чрезвычайно важно для профилактики тяжелых, часто летальных поражений сердца.

Ключевые слова: ДНК-диагностика, мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса.

The experience of DNA-diagnosis of X-linked recessive Emery—Dreifuss muscular dystrophy for the first time made inRussia is presented. A search for mutations in emerin gene responsible for the disease has been conducted in 13 bloodsamples of male patients with clinical diagnosis of various muscular dystrophy. Mutations were found in 2 patients.In one of them clinical diagnosis of Emery—Dreifuss muscular dystrophy was confirmed. In the other, a novel mutationwas described that allowed to change a clinical diagnosis of limb girdle muscular dystrophy. X-linked and clinicallyidentical autosomal-dominant forms of Emery—Dreifuss muscular dystrophy are characterized by pronounced clinicalpolymorphism complicating clinical diagnosis. DNA-diagnosis principally extends possibilities for early diagnosis of thisdisorder that is extremely important for prevention of severe and frequently lethal heart diseases.

Key words: DNA-diagnosis, Emery-Dreifuss muscular dystrophy.

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2002; 103: 6: 25—28

Прогрессирующая мышечная дистрофия (МД) Эмери—Дрейфуса (МД ЭД) — генетически неоднородное заболе-вание. Существуют две основные формы, различающиесятолько типом наследования: X-сцепленная рецессивная(ХМД ЭД) [MIM 310300] и аутосомно-доминантная (АД МДЭД) [MIM 181350].

«Классической», до недавнего времени наиболее час-той, считается ХМД ЭД, описанная в 1966 т. A. Emery иF. Dreifuss в американской семье с 8 больными в трех поко-лениях [14]. В последующем ХМД ЭД наблюдалась повсеме-стно, в частности в отечественной литературе имеются опи-сания ряда случаев — семейных [1, 26] и изолированных [2,4—7]. ХМД ЭД не относится к наиболее частым МД, однакоявляется третьей по распространенности среди X-сцеплен-ных форм (после МД Дюшенна и Беккера).

Для обоих генетических вариантов МД ЭД характернатриада симптомов: 1) ранние сгибательные контрактурылоктевых, голеностопных суставов, шейного отдела позво-ночника; 2) медленно прогрессирующие атрофия и слабостьмышц с плечеперонеальной локализацией процесса в ран-них стадиях; 3) кардиомиопатия, обычно проявляющаясясердечной блокадой.

Типичный возраст начала — 4 - 5 лет. Мышечный про-цесс, со временем приобретающий лопаточно-плече-тазо-

© Коллектив авторов, 2003

во-перонеальную локализацию, обычно имеет доброкаче-ственное течение; псевдогипертрофий нет; уровень креати-нинфосфокиназы в сыворотке крови повышен умеренно;патоморфологическая картина неспецифична. Контрактурыносят первичный характер, возникая одновременно с мы-шечными симптомами или даже опережая их; морфологи-ческие изменения в суставах и позвоночнике отсутствуют.Поражение сердца имеется практически всегда, хотя частоне вызывает жалоб и требует активного выявления. Это ди-латационная кардиомиопатия с нарушениями внутрисердеч-ной проводимости и выраженными расстройствами ритма,что может стать причиной внезапной смерти; ряд больныхнуждаются в трансплантации сердца; в профилактическихцелях часто прибегают к установке искусственного водите-ля ритма [3, 7, 9]. Именно поражение сердца определяетпрогноз в большинстве случаев. Поэтому понятно, что ран-няя диагностика МД ЭД важна не только для медико-гене-тического консультирования, но принципиально значимаименно в плане терапии (в отличие от ряда МД, лечениекоторых неспецифично). Вместе с тем многие случаи МДЭД, особенно несемейные, своевременно не выявляются.

Внедрение молекулярно-генетических методов принци-пиально изменило диагностические возможности. В конце1980-х годов ген ХМД ЭД был картирован (в Xq28), а в1994—1995 гг. — идентифицирован. Ген кодирует белок, на-званный эмерином. Благодаря этому открытию стала воз-можной ДНК-диагностика ХМД ЭД, позволяющая подтвер-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003 25

Page 2: Document3

дить или с высокой вероятностью отвергнуть такой диаг-ноз, а также пресимптоматическая, пренатальная диагно-стика и диагностика гетерозиготного носительства. В конце1990-х годов был расшифрован ген АД ЭД МД и для этойформы появились такие же диагностические возможности.

Цель статьи — представить первый в России опытДНК-диагностики ХМД ЭД и продемонстрироватьклинико-генетическое разнообразие двух форм МДЭД в свете молекулярно-генетических данных.

Материал и методы

В лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМНисследована ДНК 13 больных мужского пола на на-личие мутаций в кодирующей части гена эмерина.Образцы крови этих больных были направлены в ла-бораторию из медицинских учреждений с клиниче-скими диагнозами разных форм МД: ХМД ЭД (7 че-ловек), АД МД ЭД (1), МД Беккера (1), конечност-но-поясной МД (4). Десять случаев несемейные, водной из семей с предполагаемой ХМД ЭД больныдвое братьев (оба обследованы), в семье больного спредполагаемой АД ЭД МД есть случаи неуточнен-ных болезней сердца и внезапной смерти в молодомвозрасте.

Исследование проведено методом SSCP-анализа(single-strand conformation polymorphysm) продуктов,полученных в результате полимеразной цепной реак-ции (ПЦР) с последующим секвенированием фраг-ментов, имеющих аномальную электрофоретическуюподвижность. Праймеры были выбраны таким обра-зом, чтобы проанализировать не только кодирующуючасть, но и области сайтов сплайсинга. Метод SSCP-анализа, использовавшийся для выявления мутацийво всех 6 экзонах гена эмерина, основан на разнойэлектрофоретической подвижности однонитевыхфрагментов ДНК, различающихся даже одним нук-леотидом, в неденатурирующем полиакриламидномгеле. Определение нуклеотидной последовательностиобразцов с измененной электрофоретической подвиж-ностью проводили методом прямого секвенированияпродукта ПЦР как с прямого, так и с обратного прай-мера на основе ферментативного сиквенса по Сенге-ру с использованием флюоресцентно-меченных нук-леотидов на приборе ALFTM DNA Sequencer фирмы"Pharmacia Biotech".

Результаты и обсуждение

Мутации в гене эмерина выявлены у 2 больных. Убольного 34 лет подтверждена ХМД ЭД, клиническидиагностированная в ходе популяционно-генетическо-го изучения наследственных болезней нервной сис-темы во Владимирской области [2].

Семейный анамнез не отягощен. Негрубые изме-нения походки (тенденция ходьбы на носках) отме-чены с 4 лет, но больным мальчика не считали до12—13 лет, когда походка ухудшилась, появилась уме-ренная слабость в руках. Наблюдался с диагнозоммиопатии (без уточнения формы). Выраженных дви-гательных затруднений не испытывал. С 30 лет безвидимых провоцирующих моментов состояние вновьухудшилось: быстро устает, с трудом поднимается по

лестнице. Жалоб кардиологического характера нет,инструментальные исследования не проводились (ос-мотр в экспедиционных условиях). Ограничены дви-жения в шейном отделе позвоночника, имеются кон-трактуры ахилловых сухожилий; контрактур локтевыхсуставов нет. В неврологическом статусе — умеренновыраженная миопатия плечетазоперонеальной лока-лизации. Ходит без опоры, работает.

Выявленная мутация представляет нуклеотид-ную замену С-G (цитозина на гуанин), приводя-щую к образованию преждевременного стоп-кодона(Tyr34Stop); эта мутация уже была описана в базе дан-ных мутаций в гене эмерина [www.pod-designs.net/emd/mutations.html].

Во втором случае обнаружена ранее не описан-ная мутация: нуклеотидная замена Т-А (тимина нааденин), приводящая к замене аминокислоты Asp72 Val(аспарагина в положении 72 на валин). К сожалению,образец крови этого больного был передан в лабора-торию без клинических сведений, за исключениемнаправляющего диагноза: конечностно-поясная МД.

Таким образом, ДНК-диагностика подтвердилаклинический диагноз ХМД ЭД лишь в одном случае,но обнаружила ХМД ЭД у больного с клиническимдиагнозом другой МД. Этот факт подтверждает зна-чительные клинические трудности диагностикиМД ЭД, особенно несемейных случаев. В ранней ста-дии ее порой ошибочно диагностируют как врожден-ную миопатию с контрактурами или как МД Дюшенна(в частности, семью, описанную A. Emery и F. Drei-fuss, за несколько лет до этого наблюдали Dreifuss иHogan, поначалу расценившие болезнь как «мягкий»вариант МД Дюшенна), в более поздних стадиях —как МД Беккера, конечностно-поясную МД, лопа-точно-перонеальную МД Давиденкова, а при легкомпоражении мышц и преобладании в клинической кар-'тине контрактур или «ригидности» позвоночника —как костно-суставную патологию. Это обстоятельствои дало нам основание провести расширенный поискмутаций в гене эмерина.

Диагностику затрудняет меж- и внутрисемейныйклинический полиморфизм ХМД ЭД, неоднократноотмечавшийся еще до появления генодиагностики [1,12, 14, 18]. Ярким примером внутрисемейного разно-образия может служить семья с 6 больными в трехпоколениях, выявленная нами при популяционно-генетическом исследовании наследственных болезнейнервной системы в Архангельской области [26].

Один из обследованных двоюродных братьев, за-болевший в возрасте 3—4 лет, уже в 5 лет пересталходить и при осмотре в 33 года был практически обез-движен. У другого брата нарушения были выявленытолько при прохождении призывной комиссии в 18лет, при осмотре в 25 лет миопатические симптомы иконтрактуры типичной локализации были слабо вы-ражены, считал себя здоровым. В остальных 4 случаяхтяжесть клинического течения заболевания была про-межуточной между этими полярными вариантами.Тяжелое поражение скелетных мышц у одного избратьев нетипично для МД ЭД: как правило, скелет-нал миопатия протекает относительно легко, но вы-явление случаев с легкой неврологической симпто-матикой не менее важно, так как при легком пора-

26 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003

Page 3: Document3

жении скелетных мышц может быть тяжелым пора-жение сердца.

В последние годы с внедрением ДНК-диагности-ки и еще одного нового диагностического метода (тожеобязанного своим появлением молекулярной генети-ке) — определения эмерина в мышечном биоптатеили других тканях описано много верифицированныхслучаев ХМД ЭД и представления о ее клиническомспектре еще больше расширились [10, 13, 17, 19, 21,23]. В частности, доказано, что X-сцепленные МД,описанные Thomas и соавт. (1972), Rotthauwe и соавт.(1973), Mavatari и Katayama (1973) как самостоятель-ные заболевания, в действительности принадлежат кХМД ЭД. Не меньший интерес представляют наблю-дения, в которых ХМД ЭД, несмотря на характер-ную клиническую картину, исключена [28]. Такиеслучаи, имеющиеся и в нашем исследовании, требу-ют Дополнительного анализа.

Клинические исследования ХМД ЭД тесно свя-заны с изучением структуры и функции эмерина,спектра и характера мутаций. Вообще изучениеМД ЭД, помимо прикладного, имеет важное значе-ние в исследованиях функций белков ядерных мем-бран, особенно в связи с болезнями сердца [4, 11,15].

Эмерин — мембранный белок (находится навнутренней ядерной мембране), состоящий из 254аминокислот и богатый серином, предположитель-но участвует в создании структуры, обеспечении иподдержании функций ядра, особенно в мышечнойткани. Ген эмерина (обозначаемый STA) имеет раз-мер около 2 тыс. пар нуклеотидов и включает 6 эк-зонов. Он экспрессируется не только в мышцах (ске-летных и миокарде), но и в других тканях (толстойкишке, половых железах, поджелудочной железе);отсутствие клинических нарушений этих органовпри ХМД ЭД может объясняться компенсаторнымдействием других функционально сходных белков[4, 11, 13, 27].

В семьях с ХМД ЭД обнаружено более 70 различ-ных мутаций гена эмерина [13, 24, 30], их количест-во продолжает расти, его пополнила одна из двухобнаруженных нами мутаций. Практически все заре- .гистрированные мутации ведут к нарушению рамкисчитывания: либо затрагивают стартовый кодон ATG,либо приводят к образованию преждевременного стоп-кодона или созданию сайта альтернативного сплай-синга. Описаны также делеции и вставки несколькихнуклеотидов, которые также приводят к сдвигу рам-ки, т.е. причиной заболевания является нефункцио-нальный белок или его полное отсутствие, как в слу-чае полной делеции гена эмерина. Очень немногочис-ленные случаи, при которых описаны точковые му-тации, приводящие к аминокислотным заменам, ха-рактеризуются более мягким клиническим течениемзаболевания и поздним началом, а также нормаль-ным количеством эмерина при иммуногистохимиче-ском анализе. По-видимому, наличие эмерина, дажепатологически измененного, позволяет ему ассоции-роваться с ядерной мембраной и частично выполнятьсвою функцию [27].

Наряду со случаями, в которых прослеживаетсясвязь типа мутаций с фенотипическими особенно-стями ХМД ЭД [13, 30], в ряде семей обнаружена

одна и та же мутация при разной тяжести заболева-ния [19, 21]. Последний факт вместе с данными овнутрисемейном разнообразии свидетельствуют о том,что в формировании клинической картины участву-ют гены-модификаторы и/или негенетические фак-торы. С учетом выраженного разнообразия ХМД ЭДее диагностика необходима в любом случае МД не-уточненного типа, в том числе у детей, посколькусвоевременное установление диагноза может оказатьсяжизненно важным [17, 23]. Более того, показано, чтомутации гена эмерина могут вызывать исключитель-но кардиологические симптомы без других проявле-ний ХМД ЭД [10, 29]. Широкий спектр фенотипов,связанных с мутациями эмерина, объединяют тер-

-мином «эмеринопатия» [4].Еще больше нового внесла молекулярная генети-

ка в изучение АД МД ЭД. До недавнего времени этаклинически не отличимая от ХМД ЭД форма былапредставлена немногочисленными описаниями,включая наше наблюдение семьи с 6 больными в че-тырех поколениях [26], и считалась крайне редкимзаболеванием с относительно малым клиническимразнообразием. В 1999 г. ген АД МД ЭД был картиро-ван и идентифицирован как ген ламинов А и С (генLMNA). Ламины (не путать с ламининами!) тоже от-носятся к мембранным белкам, они входят в составфиброзного слоя на нуклеоплазменной стороне ядер-ной мембраны, служащей каркасом ядерной оболоч-ки. Ламины А/С тесно взаимодействуют с эмерином[4], так что фенотипическая общность двух формМД ЭД неслучайна.

Возможность прямой ДНК-диагностики измени-ла представления о распространенности и клиниче-ском спектре АД МД ЭД. За кратчайший срок описа-но большое число верифицированных случаев. Пока-заны широкое клиническое разнообразие, возмож-ность тяжелого поражения скелетных мышц. Если приХМД ЭД случаи с только кардиологической симпто-матикой без других проявлений возможны, но явля-ются исключением, то при АД МД ЭД доля таких слу-чаев достигает 23%! [8]. Таким образом, скрининг намутации в гене LMNA показан в изолированных и се-мейных случаях не только МД ЭД, но и дилатацион-ной кардиомиопатии с нарушениями проводимости.Значительную часть мутаций составляют мутации denovo [8], следовательно, опираться в диагностике насемейный анамнез удается далеко не всегда. Заметим,что у мужчин несемейные случаи МД ЭД без ДНК-диагностики или исследования эмерина чаще одно-значно расценивают как более известную ХМД ЭД [3,5—7], а между тем за такими случаями вполне можетстоять АД МД ЭД. В частности, возможно, среди об-следованных нами больных с предполагаемым диаг-нозом ХМД ЭД, не имеющих мутаций в гене эмери-на, есть изолированные случаи АД МД ЭД (мутациив гене LMNA в МГНЦ РАМН пока не исследуются). Убольных мужчин, родословная которых не указываетна тип наследования, надо последовательно исклю-чать обе формы. У женщин полная картина заболе-вания свидетельствует об АД МД ЭД, но надо иметьв виду, что кардиомиопатия с расстройствами рит-ма выявляется у части женщин — носительниц генаХМД ЭД [16], хотя контрактур и поражения ске-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003 27

Page 4: Document3

летных мышц у них не бывает. Разграничить эти фор-мы важно для медико-генетического консультирова-ния.

Доказано, что мутации в гене LMNA могут насле-доваться не только доминантно, но и рецессивно [25],хотя аутосомно-рецессивный вариант МД ЭД [MIM604929], очевидно, очень редок. Нельзя исключитьтого, что именно он имеет место у обследованныхнами больных братьев, у которых здоровые родители.Клиническая картина в обоих случаях соответствуетМД ЭД (есть внутрисемейные различия в тяжести), апри молекулярно-генетическом исследовании не толь-ко не обнаружены мутации в кодирующей части генаэмерина, но и показано, что братья унаследовали отматери разные X-хромосомы, т.е. ХМД ЭД у них на-дежно исключена.

С мутациями гена LMNA, кроме АД МД ЭД, свя-заны одна из аутосомно-доминантных конечностно-поясных МД (типа 1B [MIM 159001]), а также две бо-лезни, вообще не относящиеся к МД. Это дилатаци-онная кардиомиопатия с нарушениями проводимо-сти типа 1А, [MIM 115200], в некоторых семьях пере-крывающаяся с АД МД ЭД, а также совершенно иное

по клинике заболевание — семейная парциальнаялиподистрофия типа Даннингена [MIM 151660].

ДНК-диагностика подтвердила принадлежность кХМД ЭД части случаев синдрома «ригидного позво-ночника» [20]. Можно предполагать, что это нозоло-гически неоднородное состояние окажется частичносвязанным и с геном LMNA. (В то же время многиеслучаи синдрома «ригидного позвоночника» принад-лежат к врожденным мышечным дистрофиям, что тожедоказано молекулярно-генетическими методами [22].)

Таким образом, спектр фенотипических прояв-лений мутаций в генах эмерина и ламина А/С оченьширок; в зависимости от преобладающих симптомовбольные могут попасть в поле зрения разных специа-листов — невропатологов, кардиологов, педиатров,генетиков, но каждый из них должен помнить обовсех клинических аспектах болезни, о наиболее жиз-ненно важном с точки зрения своевременной тера-пии ее кардиологическом проявлении и о том, чтосовременные методы ДНК-диагностики позволяютопределять молекулярный дефект и на его основепроводить дифференциальную и подтверждающуюдиагностику.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др. Прогрессирующаямиодистрофия с контрактурами и злокачественным течением— вариант болезни Эмери—Дрейфуса? Журн невропатол пси-хиат 1990; 90: 3: 52-56.

2. Барышникова Н.В., Дадали Е.Л., Окунева Е.Г. и др. Наследствен-ные болезни нервной системы в популяции Владимирской об-ласти. Генетика 2002; 3: 400—406.

3. БелозеровЮ.М., Никанорова М.Ю., Перминов B.C., Страхова О. С.Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. Аль-манах клинической медицины. Т. IV. Актуальные вопросы прак-тической неврологии. М 2001; 66—71.

4. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Мо-лекулярная неврология. Часть I. Заболевания нервно-мышеч-ной системы. Ст-Петербург: Интермедика 2000; 107—117.

5. Карпович Е.И., Казакова Л.В., Колбасова Л.В. и др. Случай про-грессирующей мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса. Журнневрол психиат 1998; 98: 10: 48—49.

6. Мальмберг С.А., Петрухин А. С., Широкова В.И. Мышечная дис-трофия Эмери—Дрейфуса. Неврол журн 2000; 1: 34—40.

7. Темин П.А., Белозеров Ю.М., Никанорова М.Ю., Страхова О. С.Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери—Дрейфуса. Вкн.: Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А. Темина. М: Медицина 1998; 262—269.

8. Bonne G., Mercuri E., Muchir A. et al. Clinical and molecular geneticspectrum of autosomal dominant Emery—Dreifuss muscular dys-trophy due to mutations of the lamin А/С gene. Ann Neurol 2000;48: 170-180.

9. Buckley A., Dean J., Mahy I. Cardiac involvement in Emery—Drei-fuss muscular dystrophy: a case series. Heart 1999; 82: 105—108.

10. Canki-Klain N., Recan D., Milicic D. et al. Clinical variability andmolecular diagnosis in a four-generation family with X-linked Emery— Dreifuss muscular dystrophy. Croat Med J 2000; 41: 389—395.

11. Cartegni L., Raffaele di Barletta M., Barresi R. et al. Heart-specificlocalization of emerin: new insights into Emery-Dreifuss musculardystrophy. Hum Mol Genet 1997; 6: 2257—2264.

12. Deymeer F., Oge A., Bayindir C. et al. Emery—Dreifuss muscular dys-trophy with unusual features. Muscle Nerve 1993; 16: 1359—1365.

13. Ellis J., Yates J., Kendrick-Jones J., Brown C. Changes at P183 of emer-in weaken its protein-protein interactions resulting in X-linked Em-ery — Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet 1999; 104: 262—268.

14. Emery A., Dreifuss F. Unusual type of benign X-Knked musculardystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiat 1966; 29: 338—342.

15. Emery A. Emery — Dreifuss muscular dystrophy — a 40 year retro-spective. Neuromuscul Disord 2000; 10: 228—232.

16. Fishbein M., Siegel R., Thompson C., Hopkins L. Sudden death of acarrier of X-linked Emery—Dreifuss muscular dystrophy. Ann In-tern Med 1993; 119: 900—905.

17. Fujimoto S., Ishikawa Т., Saito M. et al. Early onset of X-linked Em-ery-Dreifuss muscular dystrophy in a boy with emerin gene deletion.Neuropediatrics 1999; 30: 161—163.

18. Hausmanova-Petrusewic I. The Emery—Dreifuss syndrome. Neu-ropathol Pol 1988; 26: 265—281.

19. Hoeltzenbein M., Karow Т., Zeller J. et al. Severe clinical expressionin X-linked Emery — Dreifuss muscular dystrophy. Neuromusc Dis-ord 1999; 9: 166-170.

20. Kubo S., Tsukahara Т., Takemitsu M. et al. Presence of emerinopathy hicases of rigid spine syndrome. Neuromusc Disord 1998; 8: 502—507.

21. Manilal S., Recan D., Sewry C. et al. Mutations in Emery — Dreifussmuscular dystrophy and their effects on emerin protein expression.Hum Mol Genet 1998; 7: 855-864.

22. Moghadaszadeh В., Topaloglu H., Merlini L. et al. Genetic heteroge-neity of congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome.Neuromuscul Disord 1999; 9: 376—382.

23. Muntoni F., Lichtarowicz-Krynska E., Sewry C. et al. Early presentationof X-linked Emery — Dreifuss muscular dystrophy resembling limb-girdle muscular dystrophy. Neuromusc Disord 1998; 8: 72—76.

24. Neva Y., Al-Lozi M., Parsadanian A. et al. Mutation analysis in Emery— Dreifuss muscular dystrophy. Pediat Neurol 1999; 21: 456—459.

25. Raffaele Di Barletta M., Ricci E., Galluzzi G. et al. Different muta-tions in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomalrecessive Emery — Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet2000; 66: 1407-1412.

26. Rudenskaya G., GinterE., Petrin A., Djomina N. Emery—Dreifuss syn-drome: genetic and clinical varieties. Am J Med Genet 1994; 50:228-233.

27. Small K., Warren S. Emerin deletions occuring on both Xq28 inver-sion backgrounds. Hum Molec Genet 1998; 7: 135—139.

28. Taylor J., Sewry C., Dubowitz V., Muntoni F. Early onset, autosomalrecessive muscular dystrophy with Emery — Dreifuss phenotypeand normal emerin expression. Neurology 1998; 51: 1116—1120.

29. Vohanka S., Vytopil M., Bednarik J. et al. A mutation hi the X-linkedEmery — Dreifuss muscular dystrophy gene in a patient affected withconduction cardiomyopathy. Neuromusc Disord 2001; 11: 411—413.

30. Yates J., Bagshaw J., Aksmanovic V. et al. Genotype-phenotype anal-ysis in X-linked Emery—Dreifuss mutation and identification of amissense mutation associated with a milder phenotype. NeuromuscDisord 1999; 9: 159-165.

Поступила 05.03.02

28 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2003