11. Mitos Clinicos y Realidades de La Comorbolidad TBVIH

TB VIHTB VIHPERUPERU

Oswaldo JaveOswaldo JaveHospital Dos de Mayo - PerúHospital Dos de Mayo - Perúosjave@amauta.rcp.net.pe

20 - 4950 or more

< 55 - 19

No estimate

HIV prevalence in TB cases, 15-49 yrs (%)

The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.

© WHO 2003

Estimated HIV Prevalence in TB cases, 2002

As a result of inadequate treatment, the proportion of patients with drug-resistant isolates of Mycobacterium tuberculosis increased. Drug resistance among patients who had never been treated increased from 10 percent in 1983 to 23 percent in 1991.4 Such resistance increases the likelihood of treatment failure and relapse and greatly complicates the control of the disease

There are at least three possible explanations for this increased risk.

First, HIV-infected patients may be more likely to be exposed to infectious patients with resistant isolates and therefore to be infected, or reinfected, with resistant organisms. For example, HIV-seropositive injection-drug users may be infected with M. tuberculosis by other injection-drug users who have tuberculosis and in whom drug resistance has developed because of noncompliance with the treatment regimen.

Second, HIV-seropositive patients infected with resistant M. tuberculosis organisms may be more likely to have progression to active disease than immunocompetent patients infected with resistant organisms (i.e., resistant organisms may be less likely than susceptible organisms to cause clinical disease in immunocompetent patients).

Third, the higher proportion of drug resistance in HIV-infected persons may reflect more recent infection in these patients, in whom the disease progresses more rapidly after infection than in persons without HIV infection33. Thus, the patterns of drug resistance in HIV-seropositive patients may be a harbinger of future patterns in all patients with tuberculosis.

REINFECCION EXOGENA vs REACTIVACION ENDOGENA

REACTIVACION ENDOGENA

REINFECCION EXOGENA

REINFECCION EXOGENA: contagio reciente (<2 años) en la comunidadREACTIVACION ENDOGENA: reactivaciòn de una primoinfecciòn adquirida en la niñez o adolescencia

INTERVENCION SEGÚN CAUSA PREDOMINANTE DE TB

REINFECCION EXOGENA: Baciloscopìas Tratamiento de los casos contagiosos

REACTIVACION ENDOGENA: PPD + RxTx QPx Brasil

CONSECUENCIAS EN PACIENTES VIH

““TB se produce por reactivación endógena”TB se produce por reactivación endógena”

Hospitalización en el mismo servicio de pac. TBVIH y VIH/NoTB Atención ambulatoria en el mismo espacio (TB y No TB/VIH). GAMS se reunían en el mismo ambiente hospitalario 8en

contacto con pacientes TB).

““TB se produce por reinfecciòn exògena”:TB se produce por reinfecciòn exògena”: Aislamiento por cohortes. Atención descentralizada Uso de respiradores N95.

EVOLUCION DEL PENSAMIENTO MEDICO EN MANEJO DE TB/VIH

1983-1990 Incertidumbre sobre el mejor tratamiento:

esquema ATS: 2RHZ/7RH; 2RHZE/7RH Ausencia de estudios de cohorte de tratamiento

con esquemas acortados. Ausencia de métodos moleculares para

identificación de cepas.

EVOLUCION DEL PENSAMIENTO MEDICO EN MANEJO DE TB/VIH

1990-2000 Primeras cohortes de tratamiento con esquemas acortados

intermitentes: Haitì, Tanzanìa, otros. Eficacia similar a casos TBNoVIH.

Publicación de estudios de epidemiologìa molecular: alta tasa de transmisiòn o contagio en comunidad (REINFECCION EXOGENA) en pacientes TB/VIH :

60% de en países desarrollados 85-90% en países en desarrollo con elevada morbilidad por

TBP. Eficacia de QPx con INH: primaria y secundaria o post

tratamiento

“MAYOR FRACASO”

MANUAL DE SIDAPerú 1991

“El tratamiento TB acortado de seis meses produce mayor tasa de fracaso, por lo que no se recomienda”.

Impact of human immunodeficiency virus infection on the outcome of treatment and survival of tuberculosis patients in

Mwanza, Tanzania.

561 pac TB VIH+ y VIH- Seguimiento: 3 años durante y post tratamiento.

Except for mortality, HIV infection was not statistically associated with differing treatment outcomes.

Although no relapse cases were diagnosed, verbal autopsy suggested equivalent low rates of relapse in both groups.

A Novel Approach to Directly Observed Therapy for Tuberculosis in an HIV-Endemic Area. HAITI

2RHZE/4(RH)2

1ª fase autoadministrado /2da fase supervisada

0.65% 7.1%

This hypothesis is grounded in behavioral research in other fields, showing that adherence declines with time in certain chronic diseases, such as diabetes and hypertension

Six-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with

and without HIV infection.

427 pac. (177 HIV+ patients (42%))

2(RHZE)3/ 4.5 (RH)3

CURADOS: 81% en TBP/VIH+ y 87% en TBVIH- FALLECIDOS: 9% of HIV+ y 1% of HIV-- (p < 0.001), RECAIDAS: 5.4% of HIV+ y 2.8% of HIV - (p = 0.36).

““Los fracasos con el Los fracasos con el esquema 2RHesquema 2RHZZEE// 77((RHRH))2 2 entre los entre los

pacientes con la pacientes con la asociación TBC-VIH se asociación TBC-VIH se han incrementado de han incrementado de 0% en 1996, a 1.82% 0% en 1996, a 1.82% en 1997, y a 3.21% en en 1997, y a 3.21% en 1998 (1998 (p<0.01p<0.01).).””

R. Accinelli. Buscan Que Tasa De Tuberculosis Disminuya En 14% Cada Año. Gestión Médica. Lunes 10 al 16 de marzo del 2003 Año 8 Número 306http://www.gestion.com.pe/GM/ (cliquear en especialidad) 

% DE FRACASOS

EVOLUCION DE LOS FRACASOS CON EVOLUCION DE LOS FRACASOS CON ESQUEMA PARA TB VIH 2RHZE77(RH)2ESQUEMA PARA TB VIH 2RHZE77(RH)2

3.21

4

1.82

00

1

2

3

4

1996 1997 1998 2005

COHORTES DE TRATAMIENTO TB/VIH, NUEVOS2RHZE/ 7R2H2 (1997, 1998) vs 2RHZE/4(RH)2 (1991-1995)

O. Jave, et al.

1997 (Perú): 165 pac.1998 (Perú):187 pac.

1991-95 (LC +LN): 153 pac.

OR Fracaso (6m vs 9m) = 1.01 (IC95%: 0.25-3.75); p=1.000OR Fallecido (6m vs 9m) = 0.87 (IC95%:0.57-1.33); p=0.486

505 pacientes

0.6

6.1

50.9

1.8

40.6

0.5

4.8

48.7

3.2

42.8

1.9

9.1

2.6

43.842.5

0

20

40

60

CURAD FRAC FALL ABAND TRANSF

%

1997 (9m)

1998 (9m)

1991-95 (6m)

HOJC

0.6

6.1

50.9

1.8

40.6

0.5

4.8

48.7

3.2

42.8

1.9

9.1

2.6

43.842.5

0

20

40

60

CURAD FRAC FALL ABAND TRANSF

%

1997 (9m)

1998 (9m)

1991-95 (6m)

HOJC

COHORTE DE TRATAMIENTO TB VIH. COHORTE DE TRATAMIENTO TB VIH. 2RHZE/7(RH)2RHZE/7(RH)22. . PERU 2005.PERU 2005.

Fuente: ESNPCT 2005. MINSA, Perú.

55

4

35

60

0

10

20

30

40

50

60

Curad Frac Fall Aband T s/c

%

N: 145 pac.

HOJC

COHORTES DE TRATAMIENTO COMPARATIVAS COHORTES DE TRATAMIENTO COMPARATIVAS PARA TBVIH: 2RHZE/7(RH)2 vs 2RHZE/4(RH)2. PARA TBVIH: 2RHZE/7(RH)2 vs 2RHZE/4(RH)2.

PERU (1997-1998-2005) vs L Ciudad+L Norte (1991-1995)O. Jave C.

OR Fracaso (6m vs 9m) = 0.82 (IC95%: 0.18-3.47); p=1.000OR Fallecido (6m vs 9m) = 1.62 (IC95%:0.96-2.72); p=0.053

6m: 153 pac.9m: 497 pac.

0.4

5.8

44.6

3

45.6

1.9

9.1

2.6

43.842.5

0

10

20

30

40

50

CURAD FRAC FALL ABAND TRANSF

%

9m

6m

HOJC

0.4

5.8

44.6

3

45.6

1.9

9.1

2.6

43.842.5

0

10

20

30

40

50

CURAD FRAC FALL ABAND TRANSF

%

9m

6m

HOJC

VIH/TBP-FP NUEVOS: 47pacCOHO 93/2: 1,142 pac Cohorte TBP-FP No VIH 1991-1995: PROM. FRAC.: 2.95% (DS: 0.71) (RANGO: 1.5 - 3.7%)

COHORTES VIH/TBP-FP NUEVOS vsCOHORTE TBP-FP 1993/2.

DISA LIMA CIUDADo,. Jave et al. Tuberculosis en el Perú. Informe anual 1995. MINSA.

CUR FRAC FALL ABAN Ts/c

85.2

1.52.8 8.9

1.6

46.8

2.1

42.5

6.42.10

30

60

90

VIH/TBP-FP N

COHO93/2

%

HOJC CUR FRAC FALL ABAN Ts/c

85.2

1.52.8 8.9

1.6

46.8

2.1

42.5

6.42.10

30

60

90

VIH/TBP-FP N

COHO93/2

%

HOJC

Cohorte de Tratam. Esq. UNO.Cohorte de Tratam. Esq. UNO. Lima SURLima SUR

330 No MDR 21 MDR

96

3 1 0 00

25

50

75

100

Cur Frac Fall A T s/c

% TBP+ No MDRTBP+MDR

C. Evans. Usando falla al tratamiento para ver si la TBC-MDR estC. Evans. Usando falla al tratamiento para ver si la TBC-MDR estáá asociada con recurrencia de TBC y muerte asociada con recurrencia de TBC y muerte

(3.3%) (13.9%)

Adquisición de TBC-MDR durante el programa DOTSAdquisición de TBC-MDR durante el programa DOTSGSoto, VKawaiGSoto, VKawai

Esputo cultivado a los 0, 1, 2, 4 y 6 meses. Sensibilidad por ensayos TEM (población n=444)Esputo cultivado a los 0, 1, 2, 4 y 6 meses. Sensibilidad por ensayos TEM (población n=444)

Regresión múltiple: Regresión múltiple: La adquisición de TBC-MDR está asociado con:La adquisición de TBC-MDR está asociado con:

HIV HIV ((RR=4.8RR=4.8, p=0.001), p=0.001)

TB AT TB AT ((RR=4.4RR=4.4, p=0.003), p=0.003)

La adquisición de TBMDR es más frecuente en Hospitales La adquisición de TBMDR es más frecuente en Hospitales que en Postas de Salud (LR=5.4, p=0.02)que en Postas de Salud (LR=5.4, p=0.02)

Posta:Posta: 13 ( 13 (7.3%7.3%) ) adquirieron TBC-MDRadquirieron TBC-MDR

HospitalesHospitales MINSA: 7 MINSA: 7 (23%) (23%) adquirieron TBC-MDRadquirieron TBC-MDR

Mas frecuente si hay historia previa de TB (RR=7.0, P=0.01)Mas frecuente si hay historia previa de TB (RR=7.0, P=0.01)

Adquisición de TBC-MDR durante el programa DOTSAdquisición de TBC-MDR durante el programa DOTSGSoto, VKawaiGSoto, VKawai

Esputo cultivado a los 0, 1, 2, 4 y 6 meses. Sensibilidad por ensayos TEM (población n=444)Esputo cultivado a los 0, 1, 2, 4 y 6 meses. Sensibilidad por ensayos TEM (población n=444)

La adquisición de TBC-MDR envuelve la presencia de una nueva La adquisición de TBC-MDR envuelve la presencia de una nueva cepa y no una mutación de las antiguas.cepa y no una mutación de las antiguas.

ADQUISICIÓN DE TBMDR DURANTE EL PROGRAMA ADQUISICIÓN DE TBMDR DURANTE EL PROGRAMA DOTSDOTS

FArenas, PSheenFArenas, PSheen

En En 85%85% de los casos los cambios en la sensibilidad de TB a TB-MDR fue asociado con cambios en RFLP.

Prueba de la primera muestra al diagnostico con la muestra cuando se convirtieron Prueba de la primera muestra al diagnostico con la muestra cuando se convirtieron en MDR usando en MDR usando IS6110 RFLP IS6110 RFLP (accesible para muestras de (accesible para muestras de 20/3020/30 pacientes) pacientes)

EFICACIA DE ESQUEMAS ACORTADOS EN PACIENTES

TB VIH+ Y VIH--

No hay diferencias significativas en la tasa de fracasos utilizando esquemas acortados de seis meses bifásicos intermitentes

IMPACTO DE LAS NUEVAS INVESTIGACIONES DE LOS AÑOS 1990

BTS 1993 ATS 1994 OMS 1994 OPS 1994 UICTER 1994? CDC 2000 IDSA 2004

2RHZE/ 4(RH)2o 4(RH)3

El tratamiento es igual que en pacientes

con VIH

EXCESO DE “RECAIDAS” EN VIH+

Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of

tuberculosis in HIV-1 infection.

QPx 6(INH)2 parcialmente supervisado 370 pac. QPx 2(RZ)2 380 pac. Seguimiento a 4 años

Resultados: QPx INH: 3.8% de TB enfermedad (14 pac.) QPx RZ: 5% (19 pac.)

INTERPRETATION: Twice-weekly isoniazid preventive therapy for

6 months or rifampicin and pyrazinamide for 2 months provided

similar overall protection against tuberculosis in HIV-1-infected, PPD-

positive adults. The better protection among recipients of isoniazid during the first 10

months was most likely secondary to the longer duration of chemoprophylaxis.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

E F Mz A My J Jul Ag S O N D

M+MG+N

TB

HOSPITALIZACIONES POR TUBERCULOSIS PULMONAR EN LIMA(DIAGNOSTICO DE EGRESO). MINSA 1997

SERVICIOS DE MEDICINA, NEUMOLOGIA, MED. GRAL.

Características del Paciente en Características del Paciente en el momento del Diagnósticoel momento del Diagnóstico

No Recurrencia No Recurrencia (n = 239) (n = 239)

Recurrencia Recurrencia (n (n

= 23)= 23)

Regresión CoxRegresión Cox

HRHR 95% CI95% CI pp

TBC-MDR 5 (2%)5 (2%) 7 (30%)7 (30%) 1818 7.1 - 457.1 - 45 <0.001<0.001

HIV seropositividad 5 (2%)5 (2%) 2 2 (9%)(9%) 1313 2.6 - 672.6 - 67 0.0020.002

Edad (en años) 29.1 (11.9)29.1 (11.9) 22.1 (5.4)22.1 (5.4) 0.940.94 0.88-0.990.88-0.99 0.030.03Pacientes TBC-MDR “Curados” usando primera linea de tratamiento en DOTS usualmente recayeron.Pacientes TBC-MDR “Curados” usando primera linea de tratamiento en DOTS usualmente recayeron.

Effect of post-treatment isoniazid on prevention of recurrent tuberculosis in HIV-1-infected individuals: a randomised trial.

HAITI

Tx esquema acortado 2HRZE/4(RH)2. Seguimiento a 2 años post tratamiento TB

274 curados233 randomizados

142 VIH+

68: INH QPx1 año

74: placebo

91 VIH--

51: INH QPx

40: Placebo

Recurrencia a 2 años:

1.4% 7.8%

4.8% 0.4%

PROPORCION DE RECAIDAS TB SEGUN ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

16

50

0

10

20

30

40

50

60

Buena adherencia Moderada adherencia Mala adherencia

%

Recaída

2RHZE/4RH2RHZE/4RH

27.1% 13.7%

8/151=5.3%8/131=6.1%

13/151=8.6%13/131=9.9%

17/175=9.7%17/169=10.0% Riesgo de recaída en VIH:

OR=0.04 (IC95%:0.00-0.36)(p=0.000)

Observen cómo el riesgo de recaída en pacientes con VIH se modifica según el tiempo de trabajo, lo cual sugiere que enfermedad pulmonar crónica extensa es un modificador de efecto.

EXCESO DE “RECAIDAS” EN VIH

No hay diferencias significativas en las tasas de recaìda en pacientes VIH+ y VIH —

El “exceso” se explica por: Mayor recurrencia por reinfecciòn exògena

(principalmente hospitalaria) Mayor irregularidad al tratamiento en pac. VIH+. AT tratados erróneamente calificados como Nuevos TBP con presencia de Cavidad, C+ /2m de Tx,

enfermedad pulmonar extensa.

MALABSORCION QUE PROVOCA MONO®-RMP

MONORESISTENCIA A RMP EN PAC MONORESISTENCIA A RMP EN PAC VIHVIH

““Los hallazgos de monorresistencia a Los hallazgos de monorresistencia a RMP en sujetos infectados por el VIH RMP en sujetos infectados por el VIH se han asociado al uso de se han asociado al uso de antifúngicos azoles.”antifúngicos azoles.”

MMA Espinal, Int J Tuberc Lung Dis 5(7):589-593. 2001

RESISTENCIA A RMP EN VIHRESISTENCIA A RMP EN VIH

CAUSAS DE MONORESISTENCIA EN PACIENTES VIH

77 casos VIHTBPMONO-® RMP

3 casos: contaminación intra-Lab

10 casos:Contactos de casos índices

con ®: RMP

64

38 VIH+

Mayor % de:• Diarrea• Uso de RFB• Tx antimicòtico

126controles

74 VIH+

CAUSAS DE MONO-RESISTENCIA A CAUSAS DE MONO-RESISTENCIA A RMPRMP

Transmisión reciente (reinfecciòn exógena) en el curso del tratamiento.

Tratamiento inadecuado de un 1er. episodio TB. Antes Tratado TB no identificado. Error en la correspondencia: paciente muestra Contaminaciòn intra-laboratorio.

VIH Y MONO-RESIST RMPVIH Y MONO-RESIST RMPAdquisiciòn de mono-resistencia a RMP posterior a uso de RIFABUTINA para prevenciòn de M. avium.

CONTAMINACION INTRA CONTAMINACION INTRA LABORATORIOLABORATORIO

These data support the hypothesis that RMRis seen primarily in individuals with a history of TB and who are HIV positive. Cases were frequentlynoncompliant with previous treatment for TB, had a history of incarceration, and had poor outcomes