DR.ARZU DİDEM YALÇINALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGYNEAR EAST UNIVERSITY, NICOSIA, CYRUS

APOPTOSİS

ApoptosisApoptosis ((YunancaYunanca “ “ayrı – ayrı – düşme” / “sonbahardüşme” / “sonbahar")")

Çok hücreli canlılarda,Çok hücreli canlılarda,organizmanın yararına olmak kaydı ileorganizmanın yararına olmak kaydı ilespesifik hücrelerin öldürülmesi ve spesifik hücrelerin öldürülmesi ve ortadan kaldırılması olayıdır.ortadan kaldırılması olayıdır.

ApoptosisApoptosis ((YunancaYunanca “ “ayrı – ayrı – düşme” / “sonbahardüşme” / “sonbahar")")

Çok hücreli canlılarda,Çok hücreli canlılarda,organizmanın yararına olmak kaydı ileorganizmanın yararına olmak kaydı ilespesifik hücrelerin öldürülmesi ve spesifik hücrelerin öldürülmesi ve ortadan kaldırılması olayıdır.ortadan kaldırılması olayıdır.

Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. 1972. Br. J. Cancer 26:239.Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. 1972. Br. J. Cancer 26:239.

Mitosis

Apoptosis

ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA

HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ

Artışı da Azalışı da

APOPTOSİSAPOPTOSİSYaşlanmışYaşlanmış

Fonksiyonlarını yitirmişFonksiyonlarını yitirmiş

Fazla üretilmişFazla üretilmiş

Düzensiz gelişmişDüzensiz gelişmiş

Genetik olarak hasarlıGenetik olarak hasarlı

hücrelerin organizma için güvenli bir şekilde yok edilmelerini sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen proğramlı hücre ölümüdür.

APOPTOZİSAPOPTOZİS

Sitotoksik T hücrelerinin indüklediği hücre ölümüSitotoksik T hücrelerinin indüklediği hücre ölümü Parankimatöz organların patolojik atrofisiParankimatöz organların patolojik atrofisi Viral hastalıklarda hücre zedelenmesiViral hastalıklarda hücre zedelenmesi Zedeleyici uyarı ile ortaya çıkan hücre ölümü Zedeleyici uyarı ile ortaya çıkan hücre ölümü Dokularda hücre miktarının sabit tutulmasıDokularda hücre miktarının sabit tutulması Hasarlanmış hücrelerin uzaklaştırılmasıHasarlanmış hücrelerin uzaklaştırılması YaşlanmaYaşlanma

APOPTOSİS’İN ORGANİZMADA ROLÜ

Gelişim ve involüsyonEmbryogenez ve fötogenez

Parmak aralarının açılmasıNöronal gelişim

Büyüme faktörlerinin azalmasına bağlıTimusun gerilemesi

Hormonal değişime bağlı involüsyonMenstral siklüsMenapozda uterusun küçülmesiKastrasyon sonrası prostat atrofisi

Sürekli çoğalan hücrelerin kontrolüBarsak kripta epiteli

Hasarlı hücrelerin eliminasyonuViral infeksiyonDNA Hasarı

AzalışıMaligniteOtoimmünite

APOPTOSİS’İN DİSREGÜLASYONUNUN SONUÇLARI

ArtışıNörodejeneratif hastalıklarİskemi/reperfüzyon hasarıFulminan karaciğer yetmezliği

APOPTOZİS STİMULANLARIAPOPTOZİS STİMULANLARI

Dış stimuluslarDış stimuluslarultraviyoleultraviyoleilaçlarilaçlarhormonlarhormonlarlizozomal sitotoksik ajanlarlizozomal sitotoksik ajanlar

İç stimuluslarİç stimuluslartranskripsiyonel regülatörlertranskripsiyonel regülatörler

serbest O2 radikallerinin yol açtığı serbest O2 radikallerinin yol açtığı DNA DNA hasarıhasarı

APOPTOZİS : FİZYOLOJİK ÖNEMİAPOPTOZİS : FİZYOLOJİK ÖNEMİ

Tek tek hücreleri etkilerTek tek hücreleri etkiler

Fizyolojik uyaranlar ile ortaya çıkar (büyüme Fizyolojik uyaranlar ile ortaya çıkar (büyüme faktörü/hormon eksikliği)faktörü/hormon eksikliği)

Komşu hücre veya makrofajların fagositozuKomşu hücre veya makrofajların fagositozu

İnflamatuvar değişikliklerİnflamatuvar değişiklikler

Morfolojik ve Biyokimyasal DeğişimlerMorfolojik ve Biyokimyasal Değişimler

DNA kırıklarının oluşmasıDNA kırıklarının oluşması Hücre iskeletinin yıkılmasıHücre iskeletinin yıkılması Hücre membran değişiklikleriHücre membran değişiklikleri

Hücreler özelleşmiş yüzeyel yapılarını ve diğer hücreler ile olan temas yüzeylerini kaybeder.

Su kaybederek küçülür, büzüşür.

Stoplazma yoğunlaşır. Organeller birbirne yakınlaşır.

Organellerin membran bütünlükleri korunmuştur. Organeller sağlamdır.

Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler(Kromatin fragmantasyonu ve DNA hasarı)

A A

A

A

Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler(Apoptosis’te Büzüşme)

Hücre ölüm sinyaliHücre ölüm sinyali

ATP yokATP yok

NekrozNekroz ATP-bağımlı basamak ATP-bağımlı basamak

Kaspaz kaskadı Kaspaz kaskadı

Aktive kaspazlarAktive kaspazlar

yaptırımcı kaspazyaptırımcı kaspaz

ATP yokATP yok

ATP-bağımlı basamak ATP-bağımlı basamak NekrozNekroz(aktif nükleer transport)(aktif nükleer transport)

ApoptozisApoptozis

HÜCRE ÖLÜMÜNÜN OLUŞUMU

Apoptoz Nekroz

Belirgin bir Belirgin bir inflamasyon vardır.inflamasyon vardır.

Fizyolojik bir olaydır Fizyolojik bir olaydır ve normalde ve normalde inflamatuar yanıt inflamatuar yanıt gelişmez. gelişmez.

Hücreler şişer, patlar Hücreler şişer, patlar ve içeriğini çevreye ve içeriğini çevreye boşaltır.boşaltır.

Hücre büzüşür. Hücre büzüşür.

Fagosite edilir.Fagosite edilir.

Hücre topluluklarını Hücre topluluklarını etkiler.etkiler.

Tek hücre etkilenir.Tek hücre etkilenir.

Enerji gerektirmez.Enerji gerektirmez.Enerji gerektirir.Enerji gerektirir.

Dış etkenler ile Dış etkenler ile başlar.başlar.

İskemi, toksinler, İskemi, toksinler, radyasyonradyasyon

İç ve dış sinyallerle İç ve dış sinyallerle başlar.başlar.

APOPTOZİSLE İLGİLİ GENLERAPOPTOZİSLE İLGİLİ GENLER

ced-9 (repressor)ced-9 (repressor)

C. ElegansC. Eleganshücre ölümühücre ölümü

ced-4ced-4 ced-3ced-3

(effektorler)(effektorler)

Bcl-2Bcl-2

MemelilerMemeliler hücre ölümü hücre ölümü ICEICE

Bcl-2 ailesiBcl-2 ailesi Iap ailesiIap ailesibcl-2bcl-2 c-iap-1c-iap-1

bcl-xbcl-x c-iap-2c-iap-2

bcl-wbcl-w xiapxiap

mcl-1mcl-1 naipnaip

a1a1 survivinsurvivin

bfl-1bfl-1 hILPhILP

brag-1brag-1 v-iap v-iap (Baculovirus)(Baculovirus)

BHRF-1 (Epstein-Barr virus)BHRF-1 (Epstein-Barr virus) Kaspaz inhibitorüKaspaz inhibitorüLMW-5-HL (African swine fever virus)LMW-5-HL (African swine fever virus) p35 (Baculovirus)p35 (Baculovirus)

E1B 19K (Adenovirus)E1B 19K (Adenovirus) crmA (Cowpox virus)crmA (Cowpox virus)

KS-bcl-2 (HHV-8 virus)KS-bcl-2 (HHV-8 virus)

baxbax bikbik

badbad bimbim

bakbak hrkhrk

ANTİ-APOPTOTİK GENLER

BCL-2 AİLESİBCL-2 AİLESİ

ÖLÜMÜ ÖNLEYENLERÖLÜMÜ ÖNLEYENLER ÖLÜMÜ ÖLÜMÜ SAĞLAYANLARSAĞLAYANLAR

Bcl-2Bcl-2 BaxBax

Bcl-XBcl-XLL Bcl-X Bcl-XS S

E1B-19KE1B-19K BakBak

CED-9CED-9 BadBad

Apoptosis’in AşamalarıApoptosis’in Aşamaları

Apoptosisin başlatılmasıApoptosisin başlatılması

Hücre içi proteazların Hücre içi proteazların (kaspaz) aktivasyonu(kaspaz) aktivasyonu

Hücre içi morfolojik ve Hücre içi morfolojik ve biyokimyasal değişimlerbiyokimyasal değişimler

FagositozFagositoz

Apoptotik hücre Apoptotik hücre ölümünün fazlarıölümünün fazları

LatentLatent ActivationActivation PropagationPropagationExecutionExecution IN IN

phoshatidylserinephoshatidylserine

CellularCellular ApoptosisApoptosis PropagationPropagationSubstrateSubstrate OUTOUT

abn.abn. triggertriggerCleavegeCleavege

Caspase Caspase activationactivation

Cytochrome Cytochrome C releaseC release

Bcl-2 Bcl-2 CheckpointCheckpoint

Inducer Inducer Inducer Inducer InducerInducer

11 22 3 3Induction phaseInduction phase

Private pathways Private pathways

Effector phaseEffector phase CentralCentral executionerexecutioner

Point of no Point of no return return

Degradation Degradation Common pathwayCommon pathway

phase phase ManifestationsManifestations

of apoptosisof apoptosis

-irradiation-irradiation

p53p53

IRF-1IRF-1

KaspazKaspaz

ROSROS ailesiailesiApoptozApoptoz proteazlarıproteazları

Bcl-2 ailesiBcl-2 ailesi

Isı şokuIsı şoku

FasFas

Growth factorGrowth factor

azalmasıazalması

APOPTOZİSTE SİNYAL ULAŞIM YOLLARI

Apoptosis’in BaşlatılmasıApoptosis’in Başlatılması(Sinyal Üretimi)(Sinyal Üretimi)

Hücre Dışı SinyallerHücre Dışı Sinyaller Çevresel yaşam sinyallerinin ve Çevresel yaşam sinyallerinin ve

büyüme faktörlerinin yetersizliğibüyüme faktörlerinin yetersizliği Ölüm reseptörlerinin aktivasyonuÖlüm reseptörlerinin aktivasyonu

FAS – FAS Ligand aracılı apoptosisFAS – FAS Ligand aracılı apoptosis TNF aracılı apoptosisTNF aracılı apoptosis

Sitotoksik T lenfosit aracılı apoptosisSitotoksik T lenfosit aracılı apoptosis Dış etmenler (İskemi, toksinler, radyasyon)Dış etmenler (İskemi, toksinler, radyasyon)

Hücre İçi SinyallerHücre İçi Sinyaller DNA HasarıDNA Hasarı Hücre içi Ca++ düzeyi artışıHücre içi Ca++ düzeyi artışı Hücre içi pH azalışıHücre içi pH azalışı Metabolik ve/veya hücre siklüs bozukluklarıMetabolik ve/veya hücre siklüs bozuklukları

Apoptosis’in Başlatılması(Ölüm Reseptörleri)

Apoptosis’in Başlatılması(Hücre içi Ca++ ve Apoptosis)

Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar,cyt c ise Apaf-1’in ATP varlığında caspase-9’a bağlanmasını sağlarSmac/DIABLO IAP’I inhibe ederek Apoptozise yol açarAİF (A inducing factor) etki mekanizması araştırılmaktadır

Mit-permeabiliteH içi Ca ++ artımıantioksidanlar

İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem arasında etkileşim vardır.

Kaspaz Sisteminin AktivasyonuKaspaz Sisteminin Aktivasyonu

CCystein-containingystein-containing

ASPASPartate spesificartate spesific

ProteProteASEASEss

İç ve dış sinyaller ile kaspaz kaskadı aktive olur.

KASPAZLAR: ICE/Ced-3 BENZERİ KASPAZLAR: ICE/Ced-3 BENZERİ PROTEAZLARPROTEAZLAR

KASPAZKASPAZ DİĞER ADLARIDİĞER ADLARI

Kaspaz 1Kaspaz 1 ICEICE

Kaspaz 2 Kaspaz 2 ICH-1ICH-1

Kaspaz 3 Kaspaz 3 Apopain, CPP32, YamaApopain, CPP32, Yama

Kaspaz 4 Kaspaz 4 ICEICE(rel)II(rel)II,TX, ICH-2,TX, ICH-2

Kaspaz 5Kaspaz 5 ICEICE(rel)II(rel)II, TY, TY

Kaspaz 6 Kaspaz 6 Mch2Mch2

Kaspaz 7 Kaspaz 7 Mch3, ICE-LAP 3, Mch3, ICE-LAP 3,

CMH-1CMH-1

Kaspaz 8 Kaspaz 8 FLICE 1, MACH, Mch5FLICE 1, MACH, Mch5

Kaspaz 8 Kaspaz 8 ICE-LAP 6, Mch6ICE-LAP 6, Mch6

Kaspaz 10 Kaspaz 10 FLICE 2, Mch4FLICE 2, Mch4

YAPISAL Kinazlar

PARP, DNA-PK, PKC, PITSLREKinaz

Hücre iskeleti proteinlerAktin, Fodrin, Gas-2, Lamin, U1snRNP

FONKSİYONEL Kaspaz -1,- 4,- 5

Lenfokin üretiminden sorumlu

Kaspaz - 3, - 7Çeşitli hücresel proteinleri kırar

Kaspaz - 8, - 9İkinci grup kaspazları aktive eder

Kaspaz Sisteminin Aktivasyonu(Kaspazlar)

Apoptotik yollar ve efektörleriApoptotik yollar ve efektörleri

Memeli hücrelerde iki apoptotik yol Memeli hücrelerde iki apoptotik yol mevcuttur.mevcuttur.

Ölüm reseptörleri yoluÖlüm reseptörleri yolu FasL FasL ve TNF reseptörlere bağlanır ve TNF reseptörlere bağlanır

ve kaspaz-ve kaspaz-88’i aktive eder.’i aktive eder.

Mitokondriyal yolMitokondriyal yol Sitokrom c’nin stozole salınımı ile sonuçlan bir sinyal Sitokrom c’nin stozole salınımı ile sonuçlan bir sinyal

yada hücre içi değişim ile başlar.yada hücre içi değişim ile başlar. SitokromSitokrom c Apaf-1 c Apaf-1’i ’i ve prokaspaz-9’u bağlar apptozom oluşturarak ve prokaspaz-9’u bağlar apptozom oluşturarak kaspaz-9’un aktivasyonunu sağlar.kaspaz-9’un aktivasyonunu sağlar.

Bcl-2 apoptosisBcl-2 apoptosis’i mitokondriden ’i mitokondriden sitokrom c’nin salınımını engelleyerek sitokrom c’nin salınımını engelleyerek apoptosis’i önlemektedir.apoptosis’i önlemektedir.

Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar

Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.

Mitokondriyal YolÖlüm Resreptörleri Yolu

FasL

Caspase 3

DDD D

Fas/Apo1/CD95

FADD

Procaspase 8

DISC

Caspase 8

BID

oksidanlar seramid diğerleri

Bcl-2D

Cytochrome c

dATP

Procaspase 9

Apaf -1

dATP

Apaf -1

Caspase 9

Procaspase 3

apoptozom

DNA hasarı

Hücresel Hedefler

Aktive kaspaz-9Aktive kaspaz-9 Kaspaz kaskadı Kaspaz kaskadı APOPTOZAPOPTOZ

Mitokondria

Bcl-2

Bcl-2Ced-9

?Ced-4

pro- kaspaz

pro-Ced-3

cyt c

cyt c

AIF

AIF

Bcl-2

?

?

Apaf-1pro- kaspaz e-9

dATP

APOPTOZ

loss

ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS

Değişik ölüm stimulusuDeğişik ölüm stimulusu

sitoplazmasitoplazma(transcription factor ?, kinazlar ?)(transcription factor ?, kinazlar ?)

SMN Bag-1SMN Bag-1 ??

Bcl-2Bcl-2

AIFAIF kaspazkaspaz

cyt ccyt c kaskadıkaskadı aktin, Gas 2aktin, Gas 2

?? Pak 2, gelsolin Pak 2, gelsolin

MEKK-1, etc.MEKK-1, etc.

faktör X ? faktör X ? ICAD, CADICAD, CAD

AktiveAktive Sitoplazmik Sitoplazmik değişikliklerdeğişiklikler

NukleerNukleer CAD CAD

nükleusnükleusdeğişiklikdeğişiklik DNA fragmentasyonuDNA fragmentasyonu

cyt c AIF?

SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY FOR APOPTOSIS

ÖLÜM ÖPÜCÜĞÜÖLÜM ÖPÜCÜĞÜ

CTL

GrB

GrB-R

GrB

PRO-KASPAZ 10

KASPAZ 10

PRO-KASPAZ 3

KASPAZ 3

PRO-KASPAZ 7

(4, 5, 6, 9)

HÜCRESEL PROTEOLİZ

PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ

SİTOZOL

NUKLEUS

Cyt c

ÖLÜM ÖPÜCÜĞÜÖLÜM ÖPÜCÜĞÜ

Ölüm domain proteinleri

PRO-KASPAZ 8

KASPAZ 8

PRO-KASPAZ 3

KASPAZ 3

PRO-KASPAZ 7

(4, 5, 6, 9)

HÜCRESEL PROTEOLİZ

PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ

SİTOZOL

NUKLEUS

FasL

Fas

Cyt c

ÖLÜM ÖPÜCÜĞÜÖLÜM ÖPÜCÜĞÜ

Ölüm domain proteinleri

PRO-KASPAZ 2

KASPAZ 2

PRO-KASPAZ 3

KASPAZ 3

PRO-KASPAZ 7

(4, 5, 6, 9)

HÜCRESEL PROTEOLİZ

PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ

SİTOZOL

NUKLEUS

Cyt c

TNF

TNF-R

Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur. DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denirCD95 ve TNFR-1 yüzey sitokin reseptörleri olup spesifikligandlar veya agonist antikorları ile apoptozis başlatır.

DR

FasL

Fas

FADD

DD

DED

FLICE FLICE

TRADD

FADD

TNF-

TNFR1

Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu

Aktive FLICE

Kaspazların ayrılması ve aktivasyonu

APOPTOZİS

APOPTOTIC SIGNALLING BY DEATH RECEPTORS

TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand

TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem hücre membranına bağlı hem de çözünebilir formunun birçok kanser türünde ve otoimmün hastalıklarda ölüm reseptörleri aracılığıyla apoptozisi indüklediği bildirilmiştir.

DİĞER KASPAZLAR ?

KASPAZ-8 / 10

PROKASPAZ-3 KASPAZ-3

PARP KLİVAJI, DNA DEGRADASYONU

HÜCRE ÖLÜMÜ

PROKASPAZ-8 / 10

FADD?, TRADD?

TRAIL-R1/R2

FLIP

FLIP

TRAIL-R ARACILIKLI HÜCRE ÖLÜMÜ YOLAĞI

HÜCRE YÜZEYİ

Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin göstergesi olan bir serum markırı olarak da kullanılmaktadır.

Bununla birlikte, TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.

FasR/TNF TCR Sitokin azlığı SteroidlerGenotoksik hasar

Hücre ölüm sinyalip53

E1AMyc

Hücre ölüm regülatörleri

BCL-2/BAX

BCL-XL/BAX

BCL-2/BAK

BCL-XL/BAK

?

BAX/BAX

BAK

?

BAD

E1B19K

Hücre ölüm effektörleri

ICE, ICH-1, NEDD2, CPP32, YAMA, APOPAIN

ICE ailesi substratları PARP, ?

PCD

crm A p35

ApoptosisApoptosis

Hücre Ölümü

Fas

FasL

TNF-R1

TNF

TRADD

FADD

Cas8Caseff

Mitokondri

Cyt c

Protein yıkımı

DNase

ÖZET

Fagosit

ApoptotikHücre

RAC-1

DOCK 180

CRKII

ELMO

İçine alma için hücre iskeletiile ilgili reseptörler

C1q Reseptöerleri

BridgeC1q

C1qBağlanma bölgesi

PS

Phosphatidyl-serineReseptörleri

Çöpçü Reseptörleri

? Oksidlenmiş LDL-benzeri Bölge

Apoptosis ve Fagositoz

Fagositler apoptotik cisimciklerdeki reseptörlerden sinyali alırlar ve........

Savill, J. and Fadok, V. 2000. Nature. 407:784.Canradt, B. 2002. Nature Cell Biol. 4:E139.

BMC Cancer. 2012 Feb 7;12:58. doi: 10.1186/1471-2407-12-58.

Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen üçüncü kanser türü olup, hastaların beş yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %10’un altındadır.

Son yıllarda metastatik kanserli hastaların tedavisinde VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü)’e yönelik anti-VEGF monoklonal antikoru bevacizumAb sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır.

TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.

Glioblastoma hücreleri ile yapılan bir başka çalışmada da, TRAIL’in VEGF aracılı ortaya çıkan anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir.

örneklerden ayrıştırılan serumlarda, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin edildi.

Bu değerler, yaş ve cinsiyet dağılımı eşit olan kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=10). Sonrasında da hastaların sağ kalım süreleri ile sTRAIL seviyeleri arasındaki değişime bakıldı.

Sağlıklı Kontrol Grubu (n=10)

Kolon Kanserli Hasta Grubu (n=16)

Yaş 51,8 55,18Cinsiyet

Erkek 8 (%80) 12 (%75)Kadın 2 (%20) 4 (%25)

Tedaviye Yanıt Durumu

Sağ Kalım Süresi(ay)

Serum sTRAIL Düzeyi (ng/ml)

Sağ (n=7 kişi)Ex (n=9 kişi)

20,6 ± 0,5 9,4 ± 0,9

1,38 ± 0,100,92 ± 0,05

İstatiksel Analiz (İki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi)

p<0,05 (p=0,0001) p<0,05 (p=0,0002)

Soluble TRAIL concentrations are raised in patientswith systemic lupus erythematosus

Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi: 10.1136/ard.2004.029058

Background: Increased apoptosis may induce autoimmune conditions. Apoptosis is induced by binding of death receptor ligands, members of the tumour necrosis factor (TNF) superfamily, to their cognate receptors. The Fas–Fas ligand pathway has been studied extensively in relation to systemic lupus erythematosus (SLE). However, other death pathways are also considered important. TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), another ligand of the TNF superfamily, induces apoptosis in sensitive cells.

Objective: To assess soluble (s) TRAIL concentrations in sera of SLE patients.

Methods: 40 SLE patients were studied (20 with active and 20 with inactive disease). Serum sTRAI concentrations were measured by a solid phase sandwich enzyme linked immunosorbent assay. Levels inSLE patients were compared with those in patients with rheumatoid arthritis (n = 20), Wegener’s granulomatosis (n = 20), and healthy controls (n = 20).

Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy controls (509.4 (33.8) pg/ml; p,0.01) or in disease control patients with rheumatoid arthritis

(443.8 (36.1) pg/ml, p,0.001) or Wegener’s granulomatosis (357.1 (32.2) pg/ml; p,0.001). The mean serum sTRAIL concentration was 1010.2 (168.0) pg/ml for patients with inactive disease and 861.8 (138.7) pg/ml for those with active disease. sTRAIL values were not correlated with specific manifestations of the disease, such as leucopenia or lymphopenia, or with SLE disease activity index.

Conclusions: Serum sTRAIL concentrations are increased SLE patients. This seems to be disease specific

and could indicate a role for TRAIL in SLE pathophysiology.

ÇOK KARMAŞIK... AMA DÜZEN İÇİNDE....

SONUÇ:EĞİTİM ŞARTSONUÇ:EĞİTİM ŞART