SEOM clinical guidelines for the management of metastatic breast cancer 2013A. LLOMBART CUSSAC • J . DE LA HABA RODRIGUEZ •

A. RUIZ SIMON• I . ALVAREZ LOPEZ • J .CORTES CASTAN

M Carmen Martínez Casanova 19/11/2013

Selección de la Modalidad de Tratamiento

•Localización Única•Síntomas Focales•“Crisis Local”–Riesgo de Fractura–Compresión Medular–Mts Cerebrales

•Enfermedad Multifocal•Crisis Visceral

TRATAMIENTOLOCAL

TRATAMIENTOSISTÉMICO

Aumentar PFS y si es posible supervivencia

Dado que el cáncer de mama metastático no es curable, la calidad de vida será un objetivo

primordial en el tratamiento

Staging work-up for MBC

Medical history Comorbidities Pathological, molecular and clinical reports from

primary tumor. Prior therapies and timelines Thorough symptom description

Physical examination Performance status Comprehensive description of the lesions accessible

through physical examination Contemplate photographic images of skin lesions

Blood tests Complete blood count Liver and renal function tests, alkaline phosphatase,

calcium Tumor markers: Ca 15.3; CEA

Circulating tumor cells .-Remains investigational

Imaging Thoracic and abdominal CT-scan is preferred to chest X-ray and

liver ultrasound MRI or PET–CT should be considered for particular cases

Routine evaluation of the CNS is not mandatory. Presence ofrelated signs or symptoms warrants an MRI or CT-scan

Bone X-ray series to confirm lesions and evaluating fracture risk

Bone scan; Routinely recommended for study of bone disease

Tumor biomarkers

ER/PR and HER2 status must be assessed whenever technically possible. Mandatory for patients with no information from the primary tumor

Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de la Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar de la manera más adecuada posible el tratamiento

Sistémico (+ desconocido o discordancia)

Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

un 15% de tumores con

receptor estrogénico

positivo pierden esta positividad al

recidivar.

Subtipos intrínsecos de cáncer de mama

basados en perfiles de expresión génica

DECISIONES PARA TRATAMIENTO

1. Endocrine sensitive HER2-negative MBC;

2. Endocrine resistant HER2-negative MBC;

3. HER2 positive MBC;

4. Especial scenarios.

VALORAR SIEMPRE INCLUSIÓN EN

ENSAYOS CLÍNICOS

Endocrine sensitive HER2-negative MBC

RE+ y/o RP +

• ILE prolongado

Localización limitada a tejidos blandos, hueso, o bajo volumen de enfermedad visceral

Enfermedad indolente o progresión lenta

• Beneficio Clínico previo a HT ( R. objetiva o establización >24 sem)

HORMONOTERAPIA

•ILE Corto

•Enfermedad Visceral Rápidamente Progresiva

•Resistente a HT previa en Enf. Avanzada

Dudas a sensibilidad al tratamiento hormonal

QUIMIOTERAPIA

Protocolo : Criterios No Hormonodependencia: Linfangitis Pulmonar Metastasis hepátias > 30% parénquima Metástasis SNC Enfermedad rápidamente progresiva o ILE < 24 meses

Endocrine sensitive70% tumores ER +

1/3 de tumores ER/PR positivo tiene Resistencia primara a tratamiento hormonal y la mayoría desarrollan resistencia tras tratamientos prolongados

La sobreexpresión de HER2 es un mecanismo de endocrino Resistencia (shc, EGFR/HER-2, IGFR) activan vías de proliferación PI3K/AKT MAPK fosforilación de coactivadores y transcripción del receptor estrogénico

Las vías PI3 K/AKT/mTOR : everolimus puede revertir la resistencia combinado con exemestano

Belle -4 y Belle-2 con

BKM120

Estado reproductivo

Premenopausica Menopausica

TRATAMIENTO PREVIO

TH previo (neo)adyuvancia

(1) No ET previa en estadios tempranos

(2) Tamoxifeno

(3) IA

(4) Tamoxifeno y IA

Tiempo desde Tratamiento en Adyuvancia

(1) no adyuvancia ET

(2) Durante 2 primeros años de ET

(3) Desde el 3er año de ET hasta 1 año finalizarlo

(4) Mas de 1 año desde el fin de ET.

SENSIBLES > 1 años tras TH No TH previo

RESISTENTES Progresión en curso de tto o < 1 año tras Th deben hacer switch a un

farmaco diferente Progresión durante los 2 primeros años de tto examinar la endocrino

sensibilidad del tumor y estrecha monitorización

SECUENCIAS DE TRATAMIENTOS HORMONALES CMM

PREMENOPÁUSICA

TAMOXIFENO

la supresión ovárica / castración(OC) más

tamoxifeno ofrece mejores resultados que o OC o TMX

solos

Progresión a OC o TMC switching

OC + IA o Fulvestramt no hay ensayos

clinicos

POSTMENOPÁUSICA

No TH previo o > 1 año fin TH

PRIMERA LINEA

INHIBIDORES DE LA AROMATASA

FULVESTRANT 500

SEGUNDAS LINEAS

Progresión a

Tamoxifeno

IA o

Fulvestram 250

Progresión a IA NO

esteroideos

Fulvestram 500

o Exemest

ano,

Exemestano +

Everolimus

Tamoxifeno

(FaseII)LINEAS SUCESIV

AS si CB a

ET IA, F, o Tamoxif

eno Progestagenos (Megest

rol y acetato

de medroxiprogesterona) Dosis

altas de andrógenos y estróge

nos

¿¿ Tto combinado

F+Anastrozo ??l

Descripción: inhibidor de la aromatasa esteroideo.Estudios:1.Fase II: se evaluó la eficacia de exemestano tras inhibidores de la aromatasa no esteroideos. LФnning 241 mujeres con exemestano, de las cuales 105 habían recibido tratamiento con anastrozol, letrozol o vorozol. 4,8% RC o RP o parcial, duración de de 15 meses y 15,6% estabilización mantenida al menos 6 meses. El beneficio clínico fue, por tanto, del 20,4% y el tiempo medio a la progresión, de 12,9 semanas.2.Fase III doble ciego randomizado (EFECT): exemestano frente a fulvestrant tras fallo a 1ª línea con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.693 pacientes, 60% > dos líneas de HT y un 60% afectación visceral. No diferencias en respuesta, beneficio clínico o tiempo a la progresión entre las dos ramas de tratamiento, siendo el beneficio clínico para exemestano de un 23%.3.·Estudio SOFEA  fulvestrant vs fulvestrant-anastrozol vs examestano. tampoco se demostró que ninguna de las ramas con fulvestrant mejoraran la tasa de respuestas, la supervivencia libre de progresión o global frente a la de exemestano.

Exemestano

Descripción: se trata de un agente bloqueador selectivo del receptor de estrógenos que presenta actividad antiestrogénica pura y que ha demostrado capacidad de inhibir el crecimiento celular en cultivos de células resistentes a tamoxifeno.

Estudios: Existen cuatro estudios fase III randomizados:Uno de ellos frente a tamoxifeno en primera línea, en el que no hubo diferencias en tiempo a la progresión ni supervivencia, pero tamoxifeno presentó mejor respuesta y beneficio clínico.Dos estudios lo han comparado al anastrozol, en segunda línea tras fallo a tamoxifeno, demostrando equivalencia.El estudio EFECT mostró equivalencia de fulvestrant a exemestano tras fallo a un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, presentando un beneficio clínico del 18%.Recientemente el estudio CONFIRM que comparaba dosis altas (500) versus bajas (250) de Fulvesrant en pacientes metastásicas tras fallo a primera línea hormonal, concluyendo que las dosis altas producen un mayor beneficio en tiempo a progresión

Fulvestran

Descripción: es un modulador selectivo del receptor de estrógenos, es decir, el fármaco compite con los estrógenos para fijarse al receptor.Estudios: existen datos indirectos sobre la eficacia de tamoxifeno tras fallo a un inhibidor de la aromatasa que proceden del estudio de Mouridsen y colaboradores. Se trataba de un estudio doble ciego que comparaba tamoxifeno y letrozol en primera línea de tratamiento con posibilidad de cruzar los tratamientos a la progresión. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tras fallo a letrozol tenían una supervivencia media de 19 meses desde el momento de cruce de tratamiento, pero ni la respuesta ni el tiempo a progresión fueron reportados. Esto hace que pueda plantearse como un tratamiento razonable en dicha situación.

Tamoxifeno

Descripción: con un mecanismo de acción no bien conocido, su actividad se ha relacionado con la inhibición de la aromatasa y el receptor de glucocorticoides, andrógeno y progesterona. Su uso está relegado a la tercera línea de tratamiento.Estudios: no existen datos sobre su eficacia tras fallo a inhibidor de la aromatasa, ya que en los estudios comparativos con inhibidores no se contempló un diseño cruzado.

Progestágenos

En caso de pacientes con resistencia adquirida a inhibidores de aromatasa no esteroideos, el estudio fase III BOLERO-2 comparó

exemestano frente a exemestano-everolimus con mejoría estadísticamente significativa en tasa de respuestas y

supervivencia libre de progresión ( 6,9 meses frente a 2,8 meses) para el brazo de la combinación para todos los subgrupos incluidas

las pacientes con enfermedad visceral.

Chemotherapy for HER2-negative patients

Triple negativo o

ER + no candidatos a TH por criterios de resistencia o

agresividad de la enfermedad.

En general no debe administrarse

concomitante con ET

Si es valido secuencial

No influye el fenotipo en la

elección del tto, Si por factores

individuales

Se prefiere la MONOTERAPIA

Combinaciones para pacientes muy sintomáticas,

enfermedad agresiva o amenaza para la

vida

Primera línea de tratamiento HER 2 -

Antraciclinas y Taxanos son los mas activos• Docetaxel (60–100 mg/m2) or paclitaxel

semanal(80–90 mg/m2) +/- bevacizumab• Adriamicina o Epirrubicina Toxicidad dosis

limitante• Pegylated (caelyx) or non-pegylated

(myocet) opciones validas si tto previo con antraciclinas

Duración del tratamiento: Monoterápia hasta progresión o Toxicidad inaceptable,

Régimenes mas tóxicos 6 u 8 ciclos

Second and late lines HER 2 - negative

No hay límites en número de líneas

Mantenimiento de buena calidad de vida

con control de síntomas

Pocos beneficios en supervivencia evitar regímentes tóxicosT

axanos (standard or nabpaclitaxel)

Factores importantes decidir un tratamiento,- estado general de la paciente, tratamientos previos ,

preferencias de la paciente.. —

- Objetivo será un incremento de la supervivencia y, sobre todo, un control sintomático y una mejora de la

calidad de vida de las pacientes.

HER2-positive MBC

17–20 % mas agresivos / tratamiento

anti Her-2 con importantes mejoras en

supervivencia

• Desde el primer

tratamiento.

• Combinaciones con QT

o TH preferibles a

anti Her2 solo.

• Combinación

de dos agentes anti-

HER2 es efectiva en

algunos subgrupos.

• Debe mantenerse hasta la progresión o toxicidad inaceptable.• ¿Hasta

cuando?

. No hay consenso sobre cuándo suspender la terapia anti-HER2 en MBC. Pacientes con buen PS, parece razonable mantener por lo menos durante

tres regímenes o mientras que se observa un beneficio clínico, y la exploración de todos los

agentes autorizados

First-line therapyT + ( P) o (D ) 1ª línea estándar superioridad

en SLP y la SG vs taxanos solo.

• T + Doxorrubicina exceso de eventos

cardíacos

• Vinorelbina ( V )+ T = DT en SLP y la SG con mejor perfil de

tolerabilidad (Fase III).

• T + (CBDCA) , gemcitabina , A

liposomal , la Cape o nab paclitaxel, ( ensayos

de fase II) opciones para situaciones

ocasionales.

• Dobletes QT + T ≥ ORR ± SLP o SG

•Lapatinib ( L ) + QT vs T/ + QT Taxanos o

Capecitabina en 1ª línea

(L inferior a T).

• Pertuzumab ( P )+ TD . F III ↑ TD SSP y SG

. La EMA 1ª lín

Peruse

Second-line and beyond La progresión en primera línea o durante 1er año de adyuvancia con

trastuzumab no es un criterio definitivo de resistencia a T

T X, o XL ↑ vs X monoterapia en

PFS.

T-DM1 vs XL ↑ PFS y OS ↓ efectos

adversos

> 3 líneas T; TL ↑vs L en SLP y la SG ↑

en ER –

Una vez aprobada, T-DM1, con unextraordinario equilibrio entre la

actividad y la tolerabilidadmerece ser la primera opción de

tratamiento en primera línea

HER2-positive ER-positive population

Situaciones especiales.

Enfermedad ósea

Los pacientes con ECOG de 3

a 4

Afectación del SN

Enfermedad Oligo-

metastásica

Cáncer de mama

metastásico primaria

Recaída local en ausencia de

metástasis a distancia

Bone disease 2/3 CMM , 64% en los 2 primeros años

Enfoque multidisciplinario: RT, cirugía o vertebroplastia

Fase III “denosumab que es más eficaz en la reducción de la incidencia de eventos óseos que el ácido zoledrónico “.

Iniciar el la primera prueba diagnostica +

La duración óptima??? , razonable mantener tto en asuencia de toxicidad o de Osteonecrosis, hipocalcemia sintomática es rara.

Se recomiendan de calcio y vitamina D . Los bifosfonatos también requieren monitorización de la creatinina.

Acido Zolendrónico 4 mg IV en 15 minutos/21 o 28

días x 24 dosis o hasta progresión ósea

Patients with ECOG 3 to 4No mejora calidad de

vida o la supervivencia en

pacientes.

Tratamiento específico de los síntomas relacionados con el tumor, tales como el dolor, hipercalcemia,o la anorexia

debe ser una prioridad.

Suspendiendo si no hay benefício

CNS involvement

Radioterápia

Radiocirugía

Cirugía

Tratamiento

sistémico

Oligo-metastatic disease

Una sola metástasis única debe ser siempre confirmada por biopsia si no se elimina quirúrgicamente.

Mejoras de supervivencia 3-5 años PFS a la eliminación o erradicación de todas las lesiones visibles.

PET-Scan puede ser adecuado ante una decisión final (excluir subclínicas)

Paciente Joven con Escasa Comorbilidad

Enfermedad Oligometastásica. Posibilidad de

Tratamiento Locorregional

Alta sensbilidad a Tratamiento

Sistémico

Máximo Esfuerzo Terapeútico

CANCER DE MAMA METASTASICO AL DIAGNOSTICO

En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del Tumor Primario debe realizarse siempre que sea posible

Cirugía completa de la lesión primaria, incluyendo la disección axilar y RT pacientes jóvenes con buen estado funcional y baja carga tumoral sistémica.

Nombre: CarmenEdad: 59 añosAntecedentes familiares: Sin antecedentes tumorales familiares conocidos.Antecedentes patológicos: Diagnóstico a los 50 años de un CDI de mama derecha, estadio T2N1 (4/15) M0, RH positivos, HER2 negativo. Tratada con mastectomía radical modificada, quimioterapia adyuvante, esquema adriamicina-ciclofosfamida (AC) x 4 seguido de Taxol (T) x 4, radioterapia (RT) y tamoxifeno durante 5 años.Motivo de consulta: Tres años después del fin del tamoxifeno, presenta dolor en columna dorsal que no cede con tratamiento analgésico de primer y segundo escalón.Exploración física: Exploración clínica mamaria normal.Exploración física: dolor a la espinopercusión columna dorsal. Radiología simple - Gammagrafía ósea: Ambas exploraciones ponen de manifiesto una lesión osteolítica única en cuerpo vertebral de D12.RM columna dorsal y biopsia Tru-cut de lesión vertebral: La biopsia confirma el diagnóstico de adenocarcinoma, receptores hormonales positivos.

Primer tratamiento: A las 3 semanas del inicio de la hormonoterapia, la paciente presenta mejoría sintomática que se mantiene 2 años, al cabo de los cuales comienza con dolores óseos generalizados en calota, columna lumbosacra y húmero derecho. Ante la sospecha de progresión ósea múltiple, se realizan las siguientes exploraciones complementarias:Gammagrafía ósea: nuevas lesiones osteolíticas en calota, esqueleto axial y húmero derecho sugestivas de M1.Analítica general: hipercalcemia tumoral con función renal conservada.

Tratamiento RT: La paciente presenta respuesta clínica y radiológica estable, que se mantiene 1 año, al cabo del cual comienza con cuadro de dolor en hipocondrio derecho, tos irritativa y disnea de moderados esfuerzos.

En la exploración física presenta un ECOG 2, ictericia cutánea, disminución del murmullo vesicular en base derecha sugestivo de derrame pleural y hepatomegalia de 3 traveses dolorosa.

Ante dicho cuadro, se realizan las siguientes exploraciones complementarias:TAC toracoabdominal: nódulos pulmonares en ambos hemitorax, derrame pleural derecho y múltiples nódulos en ambos lóbulos hepáticos (vía biliar no dilatada) sugestivos de M1.Analítica: ascenso de marcador Ca15.3 y alteración de transaminasas.

Ficha clínicaNombre: IsabelEdad: 60 añosAntecedentes familiares: Madre fallecida de una neoplasia de colon a los 68 años.Antecedentes patológicos: Diagnosticada de mama izquierda a los 58 años, tratada con tumorectomía y vaciamiento axilar con hallazgo de un CDI de 2,5 cm, grado 3, RH positivos, HER2 negativo con afectación ganglionar en 2/14 ganglios. La paciente realizó tratamiento adyuvante de quimioterapia, esquema Taxotere-adriamicina-ciclofosfamida (TAC x 6 ciclos seguido de radioterapia y Arimidex, que sigue en la actualidad).Motivo de consulta: Diagnóstico en estudio de RX tórax realizada a raíz de un cuadro de infección de vías altas de un nódulo de 3 cm en lóbulo superior izquierdo (LSI). Ante dichos hallazgos se completan TAC toracoabdominal y gammagrafía ósea, que confirman la existencia de un nódulo pulmonar único en LSI sin otros hallazgos.Exploración física: La exploración física está dentro de la normalidad.PAAF: Se practica PAAF que objetiva la presencia de adenocarcinoma. Estadio IV de la enfermedad.

Tratamiento Hormonoterapia:

Al cabo de 1 año de seguimiento, la paciente comienza con cuadro de disnea de pequeños esfuerzos, náuseas y síndrome tóxico, que cursa con astenia grave y pérdida de 7 kg de peso. Se realizan las siguientes exploraciones complementarias:TAC toracoabdominal: nódulos pulmonares en ambos hemitórax y metástasis hepáticas sin evidencia de dilatación de vía biliar.Analítica: elevación de GGT, GPT y LDH. Ascenso de marcador CA15.3 respecto al control previo.

GRACIASFIN……………..

Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal en contra la isoforma A del VEGF(vascular endothelial growth factor). VEGF es un factor fundamental en la angiogénesis tumoral, que actúa estimulando la migración y proliferación endotelial, inhibiendo la apoptosis endotelial, induciendo proteinasas que remodelan la matriz extracelular, e incrementando la vascularización y permeabilidad vascular. Existes tres ensayos clínicos fase III que apoyan el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico, que resumiremos brevemente a continuación:

E 2100: Se trata de un estudio no aleatorizado que comparó la combinación de paclitaxel con Avastin respecto a paclitaxel solo en primera línea de cáncer de mama metastásico. La rama de la combinación se mostró superior a la de la monoterapia en términos de respuesta y supervivencia libre de progresión.

AVADO: Se trata de un estudio aleatorizado que comparó la combinación de docetaxel con Avastin (a dosis de 7,5 mg/ Kg), versus docetaxel con Avastin (a dosis de 15 mg/ Kg), versus docetaxel. Las dos ramas de la combinación resultaron superiores a las de la monoterapia en respuesta y supervivencia libre de progresión, siendo la rama de dosis altas de Avastin la que mostró mayor beneficio.

RIBBON 1: Se trata de un estudio aleatorizado que comparaba en primera línea de cáncer de mama metastásico según la elección del investigador capecitabina versus capecitabina en combinación con Avastin o bien un esquema con un taxano o con una antraciclina versus el mismo esquema combinado con Avastin. Las dos ramas de combinación con Avastin fueron superiores en respuesta y en supervivencia libre de progresión.

Un reciente metanálisis de las 2447 pacientes incluídas en los tres estudios confirma el beneficio en la mediana de supervivencia libre de progresión (9.2 versus 6.7 meses) y tasa de respuestas (49% versus 32%) de la combinación de quimioterapia con bevacizumab aunque sin impacto significativo en la supervivencia global. Este beneficio también se demuestra en el subgrupo de pacientes con tumores triple negativos de peor pronóstico.

Mama mtx AVEO Taxol + antiang. en triple -. Feas junio 2012. Mail el 21-08-12 para saber respuesta. Han enviado mail a Emilio con preguntas....SSV17/12/12. CE Marzo´13.Previsto apertura Oct 2013Se inicia pero a falta de Radiología central.

Fase I de GSKFGF117360

Hecho Feas 7 feb 13.

PEARL Fase III con Exemestano + Palbociclib vs Qt en RH + y Her 2 – con resistencia a IAFeas 28-06-13Se envian docs 13/08/13 para CE sept

Fase I Geicam 2012-12EDALINE

Fase I para evaluar LDE225 en combinación con Txt en pacientes con CMA triple negativoCE JulioPrevisto inicio 13 DIc2013

Everolimus fase II y con un solo brazo de tratamiento para evaluar la asociación de los biomarcadores de resistencia hormonal y la vía mTOR, con la eficacia clínica de everolimus más letrozol en el tratamiento de 1ªl de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama mtx o localmente avanzado irresecable con RH +CE Octubre´13.SSV

Novartis/ Monalisa LEE211 + letrozol en mujeres postmenop. Con RH + y Her2 – en 1ªlFeasibility 20-11-2013

Fundamentos y razones para realizar hormonoterapia de 2ª y 3ª línea en enfermedad diseminada

Fármacos Mecanismos de resistencia

Tamoxifeno 1.Pérdida de la expresión del receptor de estrógenos en la recidiva.2.Mutación del receptor de estrógenos.3.Activación de la familia del factor de crecimiento epidérmico.4.Fosforilación del receptor estrogénico y potenciación de su activación por las vías MAPK/ERK, AKT/PI3 y p38 MAPK reguladas por la activación de HER2 y EGFR, así como IGFR.5.Actividad aumentada de MAPK y AP-1.

Inhibidores de la aromatasa 1.Mutaciones de la aromatasa.2.Pérdida de la expresión del receptor estrogénico.3.Hipersensibilidad a los niveles residuales de estrógenos.4.Adquisición de vías de proliferación hormonoindependientes.

En el caso del cáncer de mama metastásico, el tratamiento debe plantearse considerando que se trata de una enfermedad incurable, y sus objetivos serán una mejoría sintomática, una remisión de la enfermedad y una prolongación

de la supervivencia de las pacientes. Estos objetivos son especialmente importantes en el momento de plantear tratamientos de segunda y tercera

línea. En esta situación, el tratamiento hormonal juega un papel muy importante.

DImportancia del beneficio clínico

En las pacientes con cáncer de mama metastático hormonosensible en curso de hormonoterapia, las pacientes con estabilización de la enfermedad de más

de 6 meses muestran una supervivencia similar que aquellas que han presentado respuesta parcial. Así, la estabilización durante 6 meses o más ha sido incluida junto con la respuesta en los estudios de hormonoterapia para

valorar el beneficio clínico de cada maniobra hormonal

Fundamentos y razones para realizar quimioterapia de 2ª y 3ª línea enenfermedad diseminada

No existen estudios prospectivos quimioterapia en líneas avanzadas frente al no tratamiento, hoy día no sería ética. Podemos pensar que sí existen ensayos que demuestran que un régimen de tratamiento es mejor que otro en segunda línea, probablemente sea mejor que no realizar tratamiento alguno.

En un estudio retrospectivo publicado recientemente se analizaba de forma retrospectiva a 934 pacientes que habían recibido quimioterapia para cáncer de mama metastático. Estas pacientes recibieron diferentes líneas de quimioterapia

El papel del tratamiento quimioterápico en la prolongación de la supervivencia es modesto y la eficacia de segundas y subsecuentes líneas de quimioterapia es

generalmente pobre, con respuestas alrededor del 20-30% y supervivencia entre 12-24 meses.

Estudio retrospectivoCantidad de pacientes Línea de quimioterapia

recibida772 Primera línea505 Segunda línea283 Tercera línea125 Cuarta línea55 Quinta línea

Se analizó el tiempo de control de enfermedad (TCE), definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o muerte

En otro estudio retrospectivo publicado recientemente se valoró la supervivencia de 578 pacientes con cáncer de

mama metastásico a cada una de las líneas de quimioterapia recibidas. La supervivencia decrecía de 22,5

a 12,3 meses de la primera a la segunda línea de quimioterapia, permaneciendo estable en alrededor de 8 meses para las líneas subsiguientes a partir de la tercera línea. Así los autores concluían que la administración de

múltiples líneas de quimioterapia cuando es posible parece tener un efecto positivo

1. En quimioterapia de segunda línea

Controles históricos Los resultados iniciales proceden del análisis retrospectivo de series de pacientes tratadas con quimioterapia de segunda línea frente a series de pacientes no tratadas. Estos resultados fueron recogidos en un metaanálisis quesugería que existe una correlación entre el incremento de la respuesta y el incremento de la supervivencia.

Existen gran variedad de drogas que han sido evaluadas en cáncer de mama metastático tras fallo a primera línea de quimioterapia. Sin embargo, ninguna ha demostrado superioridad sobre las demás y no existe un único estándar en esta situación.

Estudios fase II Tienen por objetivo valorar la eficacia y tolerancia de agentes citotóxicos solos o en combinación, pero generalmente valoran la eficacia en función de la respuesta y el tiempo a la progresión, sin considerar el impacto en la calidad de vida, la supervivencia o la relación coste-efectividad.

Se han ensayado diferentes fármacos en estas situaciones:

Taxanos (paclitaxel y docetaxel). Tasas respuestas 27-58% Docetaxel 60-90mg/m2)

Capecitabina. Tasas de respuesta del 20-36%

Antraciclinas liposomales. TR 31%

Gemcitabina. TR 12-25%

Vinorelbina. 0-36%

Se han introducido nuevos fármacos en segundas líneas:

Epotilonas. En pretratadas con antraciclinas y Taxanos

Nab-paclitaxel y otros. 6-48%

Existen numerosos estudios fase II de combinación de fármacos en segunda línea de tratamiento .

Fundamentos y razones para realizar quimioterapia de 2ª y 3ª línea en enfermedad diseminada Estudios fase III

Estudio publicado en 1995. Comparaba la vinorelbina y el melfalán en 183 p CMM refractario a antraciclinas. Navelbine se asoció a beneficio significativo en PDF, tiempo a fallo, respuesta y OS, sin apreciarse diferencias en la calidad de vida entre los dos tratamientos.

Estudio de Jones

Estudio publicado en 1999. Tratamiento con docetaxel vs mitomicina y vinblastina en 392 p CMM tratamiento previo con antraciclinas. Docetaxel demostró un mejor perfil de eficacia en términos de respuesta, tiempo a la progresión y supervivencia

Estudio de Nabholtz

Los datos de supervivencia en los ensayos de tercera línea se ven limitados porque la mayoría de las pacientes reciben tratamientos ulteriores

Otros: Docetaxel + Capecitabina

Metotrexato y fluorouracilo.Vinorelbina y fluorouracilo.