Plan de rédaction d’un article rapportant un essai clinique

Michel Cucherat

Introduction - background

Informations à apporter Finalité - Utilité pour le lecteur/reviewer 1

Importance/gravité du problème médical (pathologie) abordé

Met en avant l’utilité potentielle de la mise en application des résultats de l’essai

Insuffisance des réponses apportées à ce problème, questions non encore résolues

Permettre au lecteur de juger de la pertinence de la question de l’essai (A-t-on vraiment besoin d’un nouveau traitement dans ce domaine)

Justification scientifique de l’idée (données pharmacologique, mécanisme d’action, etc.)

Est-il raisonnable de penser que le traitement évalué apportera une réponse à la question médicale d’intérêt

Justification de la nécessité de faire cet essai (aucun essai, limites des essais existants, persistance d’une controverse en raison d’essais discordants, etc.)

Éliminer une duplication inutile de la recherche (Ce nouvel essai était-il vraiment nécessaire contenu de ce qui existe déjà ?)

Objectif de l’essai (comparaison, critère, patients, durée)

Permettre de juger de l’adéquation de la méthode et de la portée de la conclusion

1 Ces points sont aussi ceux que ce pose le reviewer pour déterminer le mérite à publication d’un manuscrit. La rédaction doit donc apporter l’ensemble des informations permettant de juger ces points. Un manque sera toujours interpréter de façon négative. Par exemple si l’introduction ne justifie pas la pertinence de la question posée, cela pourra être interpréter comme un manque de pertinence.

Methods

Informations à apporter Finalité Utilité pour le lecteur/reviewer

Patients

Critères d’inclusion et d’exclusion Juger de la pertinence clinique des patients inclus, écarter une hyperselection détruisant l’extrapolabilité des résultats (A quels patients les résultats sont-ils extrapolables ?)

Lieux de recrutement, nombre de centres, pays Juger de la pertinence clinique des patients, de leur représentativité (A quels patients les résultats sont-ils extrapolables ?)

Treatments

Description des traitements comparés, des schémas posologiques (en particulier d’adaptation des dose)

Reproduire le traitement dans le futur ; S’assurer de la qualité du double aveugle

Description des traitements concomitants par-dessus lesquels le nouveau traitement a été évalué

Reproduire le traitement dans le futur ; Juger de la contemporanéité et de la pertinence de la prise en charge des patients ; dans les essais contre traitement actif, identifier une sous-utilisation du traitement de référence

Procedures

Description de la randomisation Juger du degré de protection contre le biais de sélection en particulier en fonction de l’imprévisibilité de la randomisation

Description de la méthode de suivi des patients, de la fréquence des visites et des évaluations paracliniques

Évaluer la qualité métrologique de la mesure du critère de jugement

Les conditions d’insu (patients, investigateurs, médecins traitant, évaluateurs)

Juger du degré de protection contre le biais de réalisation et de mesure en fonction de la qualité du double aveugle

Date de début et de fin d’inclusion ; date de fin de suivi Juger de la contemporanéité et de la pertinence de la prise en charge des patients

Fonctionnement du DSMB (si present)

Studyendpoint

Critère de jugement principal prédéfini Évaluer la réalité statistique du résultat en écartant une inflation du risque alpha liée à « une pèche à la ligne » du résultat qui « va bien ». Obtenir la garanti que le critère principal a été prédéfini

Définition clinique des critères : critères diagnostiques/limites de normalité, méthode et temps de mesure

Juger de la pertinence clinique des critères en fonction de leur définition (De quelles entités cliniques parle-t-on ? La définition de ces entités est-elle conforme aux critères actuels ? Ces entités sont-elles correctement diagnostiquées ?)

Procédure centralisée d’adjudication/mesure des critères de jugement (comité de validation des endpoints, corelaboratory)

Évaluer la qualité métrologique de la mesure du critère de jugement (standardisation, sensibilité) Écarter un biais de mesure pouvant survenir en cas de connaissance du traitement reçu lors de la mesure

Statisticalmethods

Seuil de risque alpha et méthode de contrôle de l’inflation du risque alpha si nécessaire (analyse en sous groupe, critère de jugement principaux multiples, etc.)

Juger de la réalité statistique du (des) résultat(s). le risque d’erreur de 1er espèce pris en concluant est-il suffisamment faible (<5% ou moins)

Hypothèses (avec des références) et résultats du calcul du nombre de sujets

Exclure un arrêt du recrutement lors de l’obtention du résultat souhaité lors d’analyses intermédiaires « sauvage » Juger de la puissance de l’essai et donc de sa VPP ou VPN 2

Méthodes statistiques utilisées Juger de l’adéquation de la méthode, interpréter les résultats

Logiciel(s) utilisé(s) Juger de la qualité et du professionnalisme de l’analyse, de la possibilité d’erreur de calcul

Stratégie d’ajustement, variables d’ajustement définies a priori

Écarter un surajustement (essayer toutes les méthodes et variables possibles juste à l’obtention du résultat souhaité)

Règles d’arrêt prématuré utilisées lors des analyses intermédiaires, procédures du DSMB

Juger de la réalité statistique du résultat. Écarter une inflation du risque alpha.

Sous groupes défini a priori et leur justification biologique (hypothèse a priori laissant penser que l’effet du traitement pourrait être différent entre ces sous

Aider à l’interprétation des résultats exploratoires des analyses en sous groupe

2 Cf. www.spc.univ-lyon1.fr/polycop chapitre « Parallèle entre test statistique et test diagnostique »

groupes)

Analyse exploratoire post hoc (dont l’idée a été donnée par les résultats eux même)

Permet de juger de la validité méthodologique des résultats

Results

Informations à apporter Finalité Utilité pour le lecteur/reviewer

Période de recrutement Évaluer la contemporanéité des patients et l’actualité du contexte de soin

Nombre de patient screenés, inclus, randomisés, perdus de vue, retrait de consentement : texte et graphique de flow chart

Écarter un biais d’attrition ; Comprendre le devenir des patients dans l’essai ; Chercher des incohérences évoquant un manque de transparence du rapport

Durée de suivi (médiane, minimum) Juger de la pertinence clinique du résultat et de l’informativité des courbes de survie3 (perte importante de précision au delà de la médiane de suivie)

Effets sur les marqueurs biologiques d’activité pharmacologique

Effet du traitement sur le critère de jugement principal en présentant :

La valeur du critère de jugement dans chaque groupe

L’effectif des patients analysés (contribuant effectivement aux valeurs précédentes)

La taille de l’effet (risque relatif, hazard ratio, différence, etc.)

L’intervalle de confiance

La valeur de p (en précisant si besoin le coté

Juger de la réalité statistique du résultat ; Juger la pertinence clinique de la taille l’effet

3www.spc.univ-lyon1.fr/polycop chapitre « courbes de survie »

unilatéral, ou la recherche de la non infériorité)

Bénéfice absolu

Effet sur les critères de jugement secondaires Idem

Effets indésirables (à rapporter pour chaque groupe) Juger de la balance bénéfice risque

Analyse de sensibilité si nécessaire S’assurer de la robustesse du résultat en cas de problème dans la réalisation de l’essai

Analyse en per protocol si nécessaire (par exemple dans un essai non concluant)

Évaluer la possibilité d’un phénomène de dilution dans un résultat négatif

Analyses ensous groupes et résultats des tests d’interaction

Juger de la stabilité des effets au travers des différents types de patients ou de contexte (à l’aide du test d’interaction4)

Le caractère post hoc de toutes analyses de cette nature doit être explicitement spécifié

Alerter le lecteur sur le caractère purement exploratoire de ces résultats

Discussion

Informations à apporter Finalité Utilité pour le lecteur/reviewer

Explicitation en terme commun de la signification des résultats statistiques et de leur niveau de preuve (les résultats démontrent/suggèrent une réduction/augmentation faible/importante de la fréquence de x par le traitement y.

Bien comprendre les résultats statistiques (surtout lorsque ceux-ci font appel à une méthode sophistiquée) et appréhender leur force

Limites potentielles de l’essai et élément de relativisation de leur conséquence : potentialité de biais, défaut de pertinence clinique, etc..

Connaitre la réponse des auteurs aux critiques évidentes pouvant être fait à leur travail Relativiser la portée des résultats en fonction des limites de l’essai

4 Ibid. chapitre « Analyses en sous groupes – 3) Test d’interaction »

Mise en perspective de cet essai et de ses résultats par rapport aux autres du domaine

Juger de la cohérence externe du résultat de cet essai