Carolina Alarcón Payer

Servicio de Farmacia

Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Trastorno neurológico crónico debido a la incapacidad del cerebro

para regular el ciclo vigilia-sueño.

Se piensa que la narcolepsia resulta de alteraciones de mecanismos

que regulan el sueño REM.

DEFINICIÓN

EPIDEMIOLOGÍA

• En España: 30 000 casos de narcolepsia

• Sólo el 5% están diagnosticados y tratados correctamente

• Prevalencia similar a la Esclerosis Múltiple

• Latencia desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico: 14 años

• Afecta igual a hombres que a mujeres

• Los síntomas aparecen antes de los 35 años en el 90% de los pacientes

SÍNTOMAS (I)

SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA

• Síntoma más experimentado por los pacientes

• Se quedan dormidos involuntariamente en cualquier momento

• Varía a lo largo del día, predominando en situaciones de inactividad

• Mejoría tras una breve siesta

CATAPLEJÍA

• Episodios súbitos de atonía muscular desencadenados por emociones

• Síntoma más específico de la enfermedad

• El paciente permanece consciente durante el episodio

• Contienen su personalidad y emociones

• Se asemeja a la atonía muscular del sueño REM

PARÁLISIS DEL SUEÑO

• Imposibilidad de moverse o hablar al inicio del sueño o al

despertarse

• Se asocia a sensación intensa de miedo

• Recuperación rápida tras el episodio

ALUCINACIONES (Generalmente visuales y frecuentemente

atemorizantes)

• Hipnagógicas: Al inicio del sueño

• Hipnopómpicas: Al despertarse

SUEÑO NOCTURNO FRAGMENTADO

CONDUCTAS AUTOMÁTICAS

SÍNTOMAS (II)

GENÉTICA

Neuromoduladores peptídicos hipocretinas u orexinas

Producidas por un grupo de neuronas localizadas en las zonas

implicadas en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia.

El descubrimiento de los genes de hipocretina ha permitido la

investigación sobre la fisiopatología de esta enfermedad y nuevas

opciones de tratamiento

Se ha confirmado que pacientes con narcolepsia presentan unos

niveles de hipocretina inferiores a la población general, debido a

una práctica ausencia de neuronas hipocretinérgicas en el

hipotálamo posterior.

Alelo HLA clase II: DQB1*0602 confiere una fuerte susceptibilidad a

la narcolepsia,

Thannickal TC; Nienhuis R; Siegel JM. Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy.

SLEEP 2009;32(8):993-998.

Joachim Hallmayer et al. Narcolepsy is strongly associated with the TCR alpha locus. Nat Genet. 2009 June; 41(6): 708–711.

Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39–40.

Siebold C, et al. "Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and

confers strong susceptibility to narcolepsy.” ProcProc Natl Acad Sci U S A. 2004 feb 17;101(7)

Estructura cristalina de HLA-DQ 0602 en unión con el péptido

hipocretina (orexina). HLA-DQ 0602 confiere una fuerte

susceptibilidad a la narcolepsia, a la vez que protege contra la

diabetes tipo I.

DIAGNÓSTICO

Un exámen clínico y antecedentes médicos exhaustivos

POLISOMNOGRAMA (PSG): Detecta anormalidades del ciclo del sueño

TEST DE LATENCIA MÚLTIPLE DEL SUEÑO (MSLT): Determina el

tiempo que tarda una persona en quedarse dormida y las etapas de

sueño REM que logra alcanzar

Determinación del Sistema HLA

HIPOCRETINA EN LCR

TRATAMIENTO (I)

No tiene cura y el objetivo es controlar los síntomas

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

• Higiene del sueño

• Siestas cortas programadas en los momentos de mayor somnolencia

• Organización de la vida social y laboral

EXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNA

Modafinilo (MODIODAL®)

Neuroestimulante promotor de la vigilia

Dosis: 200 - 400 mg/día

Inducción enzimas citocromo p450

Menor potencial de abuso que el Metilfenidato

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Metilfenidato

Estimulante del SNC

20 - 40 mg/día

Mecanismo y efectos secundarios similar a

anfetaminas

TRATAMIENTO (II)

Antidepresivos Tricíclicos: Clomipramina 10 - 150 mg/día

ISRS: Fluoxetina 20 - 80 mg/día

Oxibato sódico (XYREM)

Depresor del SNC que reduce la excesiva somnolencia diurna

y la cataplejía en pacientes que presentan narcolepsia y

modifica la arquitectura del sueño reduciendo el sueño

nocturno fragmentado.

4,5 - 9 g/día

Potencial de abuso y dependencia

EFNS guidelines on managment of narcolepsy. M. Billiard y cols. European Journal of Neurology 2006; 13 (10):1035-1048

Emmanuel Mignot, MD, Seiji Nishino, MD. Emerging Therapies in Narcolepsy-Cataplexy. Sleep, 2005; 28:754-763

CATAPLEJÍA

TRATAMIENTO (III)

OXIBATO SÓDICO (XYREM)

Primer producto autorizado por la

estadounidense Food & Drug Aministration

(FDA) y la Agencia Europea del Medicamento

(EMEA) de eficacia demostrada en el

tratamiento de la cataplejía relacionada con

la narcolepsia.

Gamma hidroxibutirato sódico o GHB sódico

• Mecanismo de acción desconocido

• Aumenta las fases 3 y 4 del sueño y reduce la frecuencia de inicio de

periodos de sueño REM

• La dosis inicial recomendada es de 4,5 g/día de oxibato de sodio repartida

en dos dosis iguales de 2,25 g/dosis.

• Tiene potencial para inducir DEPRESIÓN RESPIRATORIA

• Efectos adversos más frecuentes:

Mareos, náuseas, dolor de cabeza, depresión, confusión, sonambulismo,

enuresis nocturna

• Farmacocinética NO LINEAL

• Se absorbe rápidamente pero de forma incompleta

• Las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción

• Biodisponibilidad absoluta del 25%

• Su principal vía de metabolización es el CICLO DE KREBS y

secundariamente por b-oxidación

• Menos del 5% del fármaco se excreta inalterado en orina

• Ingesta diaria adicional de sodio de 0,75 g – 1,6 g

Ficha técnica del medicamento EMEA

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Características comparadas con otros medicamentos

con la misma indicación (I)

CATAPLEJÍA

Características comparadas con otros medicamentos similares

Medicamento

OXIBATO IMIPRAMINA /

CLOMIPRAMINA

FLUOXETINA/

FLUVOXAMINA

Posología

4,5 g / noche hasta un

máximo de 9 g al día

10 -75 mg

20 – 60 mg

20 -200 mg

Vía

Oral Oral Oral

Características

diferenciales

Inicio de acción a las 8 o 12

semanas. Mejor desarrollo

clínico.

Muy caro (389.90 euros)

Muchos efectos

secundarios.

Evidencias discutibles.

Muy barato (3-7 euros)

Menos activa que los

antidepresivos

tricíclicos, pero mejor

toleradas.

Son necesarias dosis

más altas que las

habituales

SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA

Características comparadas con otros medicamentos similares

Medicamento

OXIBATO MODAFINILO ANFETAMINAS METILFENIDATO

Posología

4.5 g / noche hasta un

máximo de 9 g al día

100 - 400 mg al día en

dos dosis

De 15 a 20 mg diarios

en una única toma

incrementando hasta

los 60 mg

10-60 mg en dosis

única diaria

Vía

Oral Oral Oral Oral

Características

diferenciales

No de primera

elección. No aprobado

en Europa para esta

indicación.

Puede combinarse

con modafinilo

Recomendado en las

guías como de

primera elección

No son de indicación

en la actualidad. Se

recomiendan

tratamiento de un

máximo de cuatro

semanas. Poca

evidencia

De segunda elección

en las GPC

Características comparadas con otros medicamentos

con la misma indicación (II)

ENSAYOS CLÍNICOS

1. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebo controlled multicenter trial

comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment

of narcolepsy. Sleep 2002; 25(1):42-49

Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado

con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato a corto

plazo.

Nº de pacientes: 136 narcolépticos con 3-249 ataques de cataplejía

semanales (mediana 21 ataques/semana).

Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de

cataplejía semanales

Tratamiento: oxibato 3 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2

dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas

después, durante 4 semanas.

Resultados: Comparado con placebo, los ataques de cataplejia

disminuyeron significativamente con las dosis de 6 (p= 0.0529) y 9

g/día (p= 0.0008).

2. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the

treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep 2004;5:119-123

Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado

con placebo para evaluar la eficacia a largo plazo de oxibato.

Nº de pacientes: 55 narcolépticos en tratamiento continuo con

oxibato durante al menos 6 meses (rango 7-44 meses y media de 21

meses); con dosis 6-9 g/día.

Variable principal de eficacia: frecuencia de ataques catapléjicos

registrada por los pacientes.

Tratamiento: El estudio duró 4 semanas;

• Durante las 2 primeras, todos los sujetos continuaron con oxibato de

forma simple ciego, en la que registraron la frecuencia de ataques de

cataplejía.

• Durante las siguientes dos semanas se inició una fase doble ciego, de

paradigma de retirada, en la que 26 pacientes fueron randomizados a

seguir en tratamiento con oxibato y 29 cambiaron a placebo.

Resultados:

• En el grupo placebo se observó un incremento significativo en el

número de ataques de cataplejía (21 de media, p<0,001) que fue

gradual (4,2 en la semana 1 y 11,7 en la semana 2).

• No se observó ningún cambio en la frecuencia de ataques de

cataplejía en el grupo tratado con oxibato sódico.

• Este incremento gradual de la frecuencia de ataques de cataplejía en

el grupo placebo indica la ausencia de cataplejía de rebote y la

ausencia de un evidente síndrome de abstinencia al suspender el

oxibato sódico de forma brusca.

3.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the

treatment of cataplexy: a double blind, placebo controlled study in 228 patients. Sleep 2005;6:415-421.

Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado

con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato.

Nº de pacientes: 228 con narcolepsia y cataplejía (mediana 21

ataques/semana).

Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de

cataplejía semanales.

Tratamiento: Oxibato 4.5 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2

dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas

después, durante 8 semanas.

El oxibato es eficaz para tratar la cataplejía en sujetos con

narcolepsia.

La magnitud del efecto fue mayor con la dosis de 9 g/día, aunque

también se vió beneficio con dosis menores (6 e incluso 4,5 g/día).

Variable principal

Oxibato 4,5 g/día

Oxibato 6 g/día

Oxibato 9 g/día

Placebo

Reducción de ataques

cataplejía (%)

p (respecto al placebo)

57%

p=0.003

65%

p=0.002

84.7%

p<0.001

21.3%

-

Resultados:

Diseño: Estudio de extensión del ensayo 1,

abierto, multicéntrico de 12 meses de

duración para evaluar la seguridad y

eficacia de oxibato sódico a largo plazo.

Nº pacientes: 118 pacientes narcolépticos,

previamente implicados en el ensayo 1.

Tratamiento: 6g de oxibato sódico dividido

en 2 dosis iguales, la primera antes de

acostarse y la segunda 2.5-4 horas

después. La dosis se podía incrementar o

disminuir 1,5g a intervalos de 2 semanas

según la respuesta al fármaco o efectos

adversos, pero manteniéndose dentro del

rango de 3 a 9 g cada noche.

Resultados: El oxibato sódico a dosis de 3-

9g produjo una mejoría significativa en

todos los síntomas de la narcolepsia. Los

efectos adversos fueron leves y los

pacientes no mostraron ningún signo de

tolerancia.

4.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12 month, open label, multicenter extension trial of orally

administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26(1):31-35.

Se comprueba la eficacia del oxibato sódico para mejorar los síntomas

cardinales de la narcolepsia-cataplejía

El fármaco suele ser bien tolerado y los efectos secundarios son en la

mayoría de intensidad leve o moderada, y raramente ocasionan el

abandono del tratamiento.

Aunque ha sido una sustancia utilizada como droga recreacional, en los

pacientes narcolépticos tratados de forma controlada no se ha dado ningún

caso de dependencia ni abuso de la medicación.

El oxibato sódico puede considerarse como un fármaco de primera línea en

el tratamiento de la narcolepsia-cataplejía.

M. Billiard, C. Bassetti, Y. Dauvilliers, L. Dolenc-Groselj, G. J. Lammers, G. Mayer, T. Pollmächer, P. Reading and K. Sonka. EFNS guidelines on management

of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006; 13: 1035-1048.

J Black, D Pardi, CS Hornfeldt, and N Inhaber. The nightly administration of sodium oxybate results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption of

patients with narcolepsy. Sleep Med, September 1, 2009; 10(8): 829-35.

Alshaikh et al. Long-Term Follow-Up of Patients With Narcolepsy-Cataplexy Treated With Sodium Oxybate (Xyrem). Clinical Neuropharmacology 2011; 00:

00Y00

CONSULTAS EXTERNAS DE FARMACIA

14 pacientes Síndrome de narcolepsia y cataplejía

Dosis de entre 6 – 9 g Reducción de los episodios de cataplejía de forma

relevante y se ha alcanzado el nivel óptimo de control de los ataques de

sueño diurnos, alucinaciones, parálisis de sueño y continuidad del sueño

nocturno.

Seguimiento farmacoterapéutico Mejoró su calidad de vida de forma

significativa.

Un caso de narcolepsia con cataplejía severa en el que la paciente

experimentó la mayoría de los efectos adversos que producía este

fármaco.

Se recomienda continuar con la práctica de la atención farmacéutica en

este grupo de pacientes para seguir mejorando su calidad de vida.

CASO CLÍNICO (I)

SERVICIO DE NEUMOLOGÍA (Hospital Universitario Virgen de las Nieves)

Unidad de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos Respiratorios del Sueño

Paciente de 42 años, taxista de profesión, no fumador ni bebedor y sin

antecedentes de interés, diagnosticado de Síndrome de Apnea Obstructiva

del Sueño (SAOS) y en tratamiento con CPAP (presión positiva continua en la

vía aérea).

Desde el principio, la clínica consistió en roncopatía, con pausas

respiratorias observadas y somnolencia diurna moderada.

En las sucesivas revisiones, el paciente no ha experimentado mejoría

clínica, a pesar de un cumplimiento correcto del dispositivo, sin fugas, ni

ganancia de peso ni toma de fármacos.

Se recomienda que el paciente sea valorado en la Unidad del Sueño del HRT.

Hospital Virgen de las Nieves

Servicio de Neurofisiología Clínica

Unidad del Sueño

Enfermedad Actual

Paciente de 43 años remitido por el neumólogo, por presentar excesiva

somnolencia diurna.

Refiere el comienzo de somnolencia con 14-15 años sin relacionarlo con causa

alguna. Se dormía en las guardias del campamento militar o conduciendo. Los

episodios de pérdida brusca del tono muscular sin pérdida de conciencia

comenzaron hace unos dos años coincidiendo con bromas de su hija. No

refiere alucinaciones ni parálisis de sueño. Presenta sueños terroríficos con

sangre. Sueño nocturno muy fragmentado con numerosos despertares.

Antecedentes Familiares: Sin Interés

Antecedentes Personales: Cefaleas en racimo tratadas con ibuprofeno y SAOS

Exploración Neurológica Normal

Tipaje HLA: positivo DQB1*0602

ESTUDIO POLISOMNOGRÁFICO NOCTURNO

Se observa una arquitectura del sueño nocturno estructurada en 7 ciclos

de sueño con 6 episodios de sueño REM de 10.99, 5.99, 18.49, 21.49, 17.49

y 0.99 minutos, respectivamente.

Numerosas entradas en vigilia intrasueño. Se descarta la existencia de

alteraciones respiratorias de relevancia causantes de la sintomatología del

paciente.

ESTUDIO NEUROFISIOLÓGICO

TEST DE LATENCIAS MÚLTIPLES DE SUEÑO (MSLT)

Confirmatorio de Narcolepsia

Se objetiva una latencia de sueño promedio de cuatro siestas de 0,69

minutos con 2SOREM (≥ 2 inicios de sueño en REM: fenotipo narcoléptico)

DIAGNÓSTICO: SÍNDROME DE NARCOLEPSIA CON CATAPLEJÍA

EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO

Inicia el tratamiento de la cataplejía-narcolepsia con OXIBATO SÓDICO a

dosis de 4,5 g/noche subiendo posología cada 2 semanas a 6 g y 7,5 g,

quedándose con esta última dosis.

Existe una buena respuesta a la cataplejía, habiéndose reducido a 1-2

episodios por mes y siempre en relación con algún enfado con los niños. El

sueño nocturno es continuo y reparador, no tiene alucinaciones, ni parálisis

del sueño ni sueños terroríficos. No presenta somnolencia diurna y no refiere

ningún efecto secundario de interés.

Debe hacer una vida ordenada

No necesita el tratamiento con CPAP, por lo que deberá de acudir al

Neumólogo para acordar la retirada.

CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (I)

• RNM de Necesidad: Problema de salud no tratado El paciente sufre un

problema de salud consecuencia de no recibir una medicación que necesita

Oxibato Sódico

Paciente de 34 años diagnosticada de Síndrome de Narcolepsia y Cataplejía en el

Hospital Puerta del Mar (Cádiz), siendo tratada con Modafinilo 100 mg: 2-2-0 y

Paroxetina 20 mg: 2-0-0.

Presentó un aumento de la somnolencia diurna y de la cataplejía.

Después de mucho tiempo intentando nuevos tratamientos acude a la Consulta de la

Unidad del sueño del Hospital Virgen de las Nieves (Granada). Se hizo una reducción del

Modafinilo y de la Paroxetina a la vez que se insistió en el tratamiento higiénico y

conductual de esta enfermedad.

Al cabo de unas semanas la paciente experimentó una clara mejoría de la Hipersomnia

nocturna pero no de la cataplejía, que continuaba siendo muy frecuente (3/semana).

Ante la poca respuesta al tratamiento de la cataplejía se decide pasar al Oxibato

sódico. La dosis inicial fue de 4,5 g/noche, revisándola cada 2 semanas, subió a 6

g/noche y actualmente ha alcanzado los 7,5 g/noche.

Su respuesta ha sido muy buena, habiendo desaparecido la cataplejía y la somnolencia

diurna. Además están controlados los sueños terroríficos y el sueño nocturno se ha

hecho continuo.

CASO CLÍNICO (II)

• RNM de Necesidad La paciente sufre cataplejía como consecuencia de no

recibir una medicación que necesita Oxibato Sódico

• RNM de Efectividad Inefectividad no cuantitativa La paciente usa un

medicamento que está mal seleccionado Modafinilo: No es efectivo frente

a la cataplejía.

CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (II)

CASO CLÍNICO (III)

Hospital Virgen de las Nieves

Servicio de Neurofisiología Clínica

Unidad del Sueño

Paciente de 33 años que acude a la consulta de sueño por presentar hace

8 años episodios repetidos de pérdida de tono muscular con caída al suelo

cuando se ríe o cuando se enfada con sus hijos. Además, ataques de sueño

durante todo el día, sueño nocturno fragmentado de poca calidad y sueños

terroríficos frecuentes.

En tratamiento en el Hospital Virgen de la Macarena con Modafinilo

100mg: 1-0-0 y Lormetazepam 1mg: 0-0-1, con escasa mejoría de la

excesiva somnolencia y ninguna de la cataplejía.

Exploración neurológica: Normal

Tipaje HLA: Positivo a DQB1*0602

RNM cerebral: Normal

DIAGNÓSTICO: Síndrome de Narcolepsia con Cataplejía

EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO:

Inicia el tratamiento con oxibato sódico a dosis de 4,5g/noche,

incrementando la posología cada dos semanas a 6, 7.5 y 9 g/noche,

quedándose en ésta última.

Buena respuesta a la cataplejía habiéndose reducido a 1 episodio

por mes. Se consigue un sueño continuo y reparador.

CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (III)

• RNM de Necesidad La paciente sufre cataplejía como consecuencia

de no recibir una medicación que necesita Oxibato Sódico

• RNM de Efectividad Inefectividad no cuantitativa La paciente

usa un medicamento que está mal seleccionado Lormetazepam: No

es eficaz frente a la cataplejía ni somnolencia diurna excesiva.

Modafinilo No es eficaz frente a la cataplejía.