Embed Size (px)
DESCRIPTION
Dr. José Antonio Ortega Martell Universidad Autónoma del Edo. de Hidalgo. Pachuca, Hidalgo. México. IX Congreso Colombiano de Alergia, Asma e Inmunología.
Citation preview
Mecanismos de acción de la inmunoterapia
Dr. José Antonio Ortega MartellUniversidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Pachuca, Hidalgo. México
Leonard Noon (1877 – 1913)
Amigo de John Freeman
Alpinista, navegante
Universidad de Cambridge
Instituto Pasteur (1905)
St. Bartholomew’s Hospital
St. Mary’s Hospital
Fallece a los 35 años TB
Definición.“La inmunoterapia con alergenos se define como la administración repetida de alergenos específicos a pacientes con enfermedades mediadas por IgE y con el propósito de dar protección contra los síntomas alérgicos y las reacciones inflamatorias asociadas a la exposición natural con estos alergenos.”
Conclusiones en cambios inmunológicos:
1. Disminuye sensibilidad en órganos de choque
2. Disminuye respuestas inflamatorias específicas e
inespecíficas, tempranas y tardías, en piel y
mucosas (respiratoria y digestiva)
Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
Conclusiones en cambios inmunológicos:
3. Inducción de tolerancia específica y duradera:
Linfocitos Treg CD4+ CD25+
IL-10, TGF-b
Cambio patrón Th2 por Th1 Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
Conclusiones en cambios inmunológicos:
4. Cambios en inmunoglobulinas:
Aumento inicial de IgE
Disminución gradual de IgE
Aumento gradual de IgG1, IgG4 e IgA
5. Niveles de IgG no predicen duración de eficaciaTask Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
Primeros estudios: Noon y Freeman
1911, Leonard Noon y John Freeman:
Fiebre del heno era causada por la
sensibilización exagerada a una toxina
La inoculación con extractos de pasto Timothy
(Phleum pratense) generaba anti-toxinas
Eficacia y especificidad de la Itx 1965, Lowell y Franklin:
Pacientes con alergia a varios pólenes incluyendo Ambrosía (Ragweed) con inmunoterapia
Substituyen extracto de Ambrosía en Itx con Glucosa y mantienen otros pólenes
Durante la temporada de polinización ven más síntomas en el grupo en que retiraron Ambrosía
N Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9
Eficacia y especificidad de la Itx
N Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9
Sin Ambrosía
Con Ambrosía
Scor
e de
Sín
tom
as
Eficacia y Especificidad
Dosis dependiente
Cambios en IgE / IgG con la Itx 1982, Gleich GJ:
Seguimiento de 6 años con/sin Inmunoterapia
Niveles de IgE antes y después de polinización
Grupo con Itx:
Aumento inicial de IgE
Disminución en cada polinización
Aumento paulatino de IgGJ Allergy Clin Immunol. 1982 Oct;70(4):261-71.
Cambios en IgE / IgG con la Itx
Rojo: ItxVerde: No Itx
Polinización
Generación de células supresoras
1980, Rocklin RE:
Cultivo de células mononucleares (linfocitos) de pacientes alérgicos a Ambrosía
Compara capacidad de suprimir respuesta con Ag E (Ambrosía) antes y después de Inmunoterapia
N Engl J Med. 1980 May 29;302(22):1213-9.
6 meses 12 meses
Supresión de respuesta 31% 48%
Antes de la Inmunoterapia = 0%
Generación de células supresoras
Cambio de patrón Th2 a Th1 1997, Hamid QA:
Después de 4 años de Inmunoterapia vs control
Bx de piel en sitio de reto con extracto Ag
Medición de RNAm: IL-12, IFN-g, IL-4
Grupo con inmunoterapia:
Aumento de IL-12 e IFN-g
Disminución de IL-4
J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60
Aumento de IFN-g y disminución de IL-4
J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60
IFN-g
IL-4
Th1 Th2
Conclusiones después de 100 años
Clínicamente efectiva
Antígeno específica
Mecanismos demostrados
Inmunoterapia específica con
alergenos
IgG4 IgE
Ts Treg
IL-12, IFN-g IL-4 IL-10, TGFb
Th1 Th2 / Th9 / Th17 / Th22
Mecanismos de la inmunoterapia
Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347Reagina IgE /IgG4 Th2/1 Treg
Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347
=
Células efectoras Liberación de MQ Citocinas inflamatorias
Presentación de Ag (IgE)
Producción de IL-10
IgE específica a Ag IgG1, IgG4, IgA a Ag
Linfocitos T en respuesta tardía Citocinas Th2 (IL-4, IL-13, IL-5) Linfocitos T específicos a Ag Citocinas Th1 (IL-2, IFN-g) Linfocitos Treg (IL-10, TGF-b)
Síntomas clínicos Respuesta al reto con Ag Reactividad de PC Calidad de vida Sensibilización a nuevos Ag
Diferente tiempo de inicio:
Cambios inmunológicos con Itx
Akdis C. J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27
Tiempo Efecto
Temprano Horas – Semanas Desensibilización de basófilos
Intermedio Meses Linfocitos Treg Linfocitos T efectores
Tardío Años C. cebadas y Eosinófilos IgE / IgG4
J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27
Linfocitos T reguladores
nTreg
iTreg
Tr 1
Th 3
Tim
oPe
rife
ria
P e r i f e r i a
M u c o s a s
TGF-b, IL-10, CTLA-4, Perforinas / Granzimas
TGF-b, CTLA-4
TGF-b
IL-10
Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50
Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50
Treg
Función supresora
Múltiples células
IL-10
TGF-b
Conrad ML, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;352:1-26.
Eosinófilos Basófilos Células cebadas
Treg
Supresión de células efectoras
IL-10 TGF-b
Treg
Treg Célula dendrítica
IL-10TGF-b
Expresión
FoxP3
Función
supresora
DCregTh
Producción
IL-10
Función
supresora
Treg
Th Th2
Célula plasmática
IL-10TGF-b
IL-10TGF-b
Supresión de Th1, Th2, Th17
Bloqueo de CD2, CD28, iCOS
IgE IgG4, IgA
Cómo predecir la Tolerancia
Desensibilización: solo durante el Tx
Tolerancia: persiste después del Tx
• Predictores:
FoxP3
IL-10
Treg CD45RO
Desensibilización y Tolerancia
Alergia Desensibilización Tolerancia
Síntomas con la
exposición al
alergeno
Menos síntomas con la
exposición al alergeno
NO síntomas
con la exposición al alergeno
Mientras recibe el
Tratamiento
Persiste después de suspender
el Tratamiento
Se-ries1
Incremento Mantenimiento
Desensibilización Tolerancia
No alérgico
Inmunoterapia
Desensibilización y Tolerancia
Alergia
Alérgico
Se-ries1
No alérgico
Alérgico
Desensibilización y Tolerancia
IgE
IgG4
Células sensibilizadas
Células Reguladoras
Th2
Incremento Mantenimiento
Desensibilización ToleranciaAlergia
Efecto post-Tratamiento
• Medicamentos
• Tx anti IgE
Inmunoterapia
Semanas
Meses
Años
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235 –1246
Respuesta inflamatoria alérgica
Las células dendríticas presentan péptidos alergénicos a Th0
Desvío a Th2 con producción de IL-5, IL-4, IL-13, IL-9Atracción de eosinófilos, producción de IgE, sensibilización de
células cebadas y basófilos Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
Cambios en la inmunoterapia
Altas dosis de Ag favorecen desviación a Th1 y células iTreg
Th1 produce IFN-g favoreciendo producción de IgGiTreg produce IL-10 favoreciendo producción de IgG4
iTreg produce TGF-b favoreciendo producción de IgA1 e IgA2Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
Cambios en la inmunoterapiaiTreg y nTreg inhiben respuestas Th2
IgA1 e IgA2 inducen producción de IL-10 por Mo/Mf
IL-10 favorece mayor desvío en producción hacia IgG4
IgG4, IgA1 e IgA2 compiten por Ag con la IgE:
Menor sensibilización
Menor presentación facilitada de Ag
Menor activación de células cebadas y basófilosDurham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
Anticuerpos bloqueadores IgG4
Competencia con IgE
Antes de sensibilizar
Antes de degranular
Puenteo inhibitorio
IgE – Ag – IgG 4
FceRI / FcgRIIb
Activación de ITIMs
IgG4
Alergeno
Regula acción de células dendríticas plasmacitoides:
Mejora expresión de TLR-9 y aumenta producción IFN-a
Mayor producción de TGF-b por Treg:
Inhibe expresión de T-bet (Th1) y Gata3 (Th2)
Favorece expresión de Foxp3 (Treg)
Favorece producción IgA
Inhibe infiltrado de Cel. Cebadas, Basófilos y Eosinófilos
Cambios en la inmunoterapia
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
Th0
Th1
Th2
Th17
Th9
iTreg
NKT Nuocitos
Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
Linfocitos T reg
Academias: EAACI y AAAAI (Mayo 2013) Tx efectivo para Asma alérgica, Rinitis alérgica SC y SL = efectividad hasta 12 años después Prevención de Asma y nuevas sensibilizaciones Encontrar mejores extractos y mejores rutas
J Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96
PRACTALL (EAACI / AAAAI). J Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96
Inmunoterapia ideal
Fácil de usar
Pocas dosis
Inmunogénica
Tolerogénica
Alergénica
Desde < 3 años
Evite marcha
Evite remodelado
Sin reacciones
Efecto permanente
José Antonio Ortega Martell
Conclusiones• La inmunoterapia específica
con Ag:
Es útil cuando es realizada por alergólogos en pacientes alérgicos bien seleccionados
Se investigan nuevas formas con menor alergenicidad y mejor tolerancia tanto inmunológica como clínica
José Antonio Ortega Martell
Algo para reflexionar
La Medicina es el arte de aplicar la Ciencia a nuestra Experienc
ia
