Hepatitis C

HCV causes systemic disorders that can be curedKey Advances in Medicine

Nature Reviews January 2014

• Antecedentes• Panorama del tratamiento• Nuevos tratamientos• Manifestaciones extrahepáticas• Conclusiones

• En el 2013, aprox. 185 millones de personas con infección por el virus de hepatitis C.

• Alta morbimortalidad asociada a cirrosis y carcinoma hepatocelular

• Tratamiento antiviral: – Costoso, poco accesible y efectos adversos importantes

• Manifestaciones extrahepáticas son comunes

Historia Natural de la Infección Virus Hepatitis C (VHC)

CRÓNICA 50-85%

CIRROSIS 20-30%

INFECCIÓN AGUDA

Virus C

0 1M 3M 10 MESES

+/- SINTOMAS

20 30 AÑOS

Curación 15%

+/- SINTOMAS HTP, DESCOMPENSACIÓN

MUERTE

Cáncer 1- 4%

VIH10 15

Factores para inicio de tratamiento antiviral

• Paciente– Urgencia de tratar

• Cirrosis o no

– Posible respuesta• Genotipo VHC

– 1 y 2: mejor pronóstico• Experiencia en

tratamientos previos• Genotipo IL28B

– Predictor de respuesta• Grado de fibrosis

– Motivación del paciente

• Tratamiento– Eficacia de opciones

actuales– Seguridad

• EA de Interferón

– Duración– Dosis y cantidad de

tabletas– Opciones futuras

Peginterferón + ribavirina• PEG-INF alfa: 1 vez por semana subcutáneo

Peginterferón alfa 2a (Pegasys) 180 mcg Peginterferón alfa 2b (Pegtrón) 1.5 mcg/kg

• Ribavirina VO diaria 800mg/día en genotipo 2 ó 3

1000-1400 mg/día en genotipo 1 ó 4

Tratamiento 12 a 24 semanasCosto: 100 mil pesos aprox.

Tratamiento Estándar en México

Principales estudios controlados aleatorizadoscon PEG-INF: respuesta viral sostenida (RVS)

Autor/estudio n Tratamiento RVS G 1,4

RVS G 2,3

RVS %

Chung, 2004 (ACTG)

133 PEG-INF α2a 180 x 48s RBV 600-1000mg

14 % 73% 27%

Torriani , 2004 (APRICOT)

868 PEG-INF α2a 180 x 48s RBV 800mg

29 % 62% 40%

Laguno, 2004 (Barcelona)

95 PEG-INF α2b1.5μ x 24 o 48s RBV 800-1200mg

38 % 53% 44%

Carrat, 2004 (RIBAVIC)

412 PEG-INFα2b 1.5μ x 48s RBV 800mg

17 % 44% 27%

Núñez 2007 (PRESCO)

389 PEG-INFα2a180 x 24, 48 o 72 s + RBV 1000-1200

36 % 72% 50%

Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368

Seguridad y tolerabilidad• Interferón

– SNC• Fatiga, astenia (56%), Cefalea (54%), Ansiedad

(19%) ,Depresión (18%), Alteración del estado de ánimo (9%)

– Dermatológicos• Alopecia (23%), prurito (12%), rash (10%)

– GI• Náusea, vómito (24%); anorexia (17%), diarrea

(16%).

– Hematológico• Linfopenia (81%), neutropenia (40%), anemia

(14%), trombocitopenia (8%)

– Otros• Pérdida de peso (16%), dolor (11%)

• Rivabirina– Anemia (13%)– Falla hepática– Reacciones de

hipersensibilidad

Tratamiento antiviral VHC

Interferon

Ribavirina

Interferon pegilado

Información medicamentos

antivirales directos (IP)

Supresión de VHC(IP + inhibidores de

la polimerasa)

Telaprevir and boceprevir

Curación de VHC sin uso de

interferon

Poblaciones especiales que

ameritan uso de IFN

Aprobación de simeprevir y sofosbuvir con IFN

Aprobación de terapia sin IFN: SOF + RBV for GT2/3

Combinación sin IFN

Aprobación potencial de faldaprevir

1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015-

Nuevos tratamientos para virus C que existen en México

• Inhibidores de proteasa (Telaprevir, Boceprevir)– Útiles para genotipo 1

• Reducirían duración e incrementarían el éxito del TX

• Incremento de los efectos adversos y la complejidad del régimen

• Interacciones importantes con otros medicamentos– Sustratos e inhibidores del citocromo P CYP 3A4/5 y glicoproteína P.

Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368Jacobson IM, et al. N Engl J Med.2011;364(25):2405-2416.

Régimen de Telaprevir en pacientes vírgenes a tratamiento, con genotipo 1 VHC

Incivek [package insert]. Cambridge, MA: Vertex; 2011.

Parámetros de eficacia:RVR y SVR en el estudio ADVANCE

RVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid Virologic Response) eRVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12 (ambas semanas) (Extended rapid virologic response); SVR Respuesta viral sostenida (sustained viral response)

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

Eventos adversos of TVR + P/R vs P/R

• EA más comunes en el grupo de TVR– Prurito, cefalea, náusea, rash, fiebre, depresión:

• Mayor riesgo de rash moderado a severo en el grupo de TVR (34%) vs placebo (23%)– No se observo rash severo o Steven Johnson

• Mayor frecuencia de anormalidades en la hemoglobina en el grupo de TVR vs placebo:– Alteraciones grado 3 (29% vs 23%),

– Necesidad de uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis: (8% vs 5%),

– Transfusiones sanguíneas (11% vs 5%)

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

Eficacia de simeprevir (SMV) con P/R en pacientes con VHC, vírgenes a tx, GT1 Estudios Fase III

• SMV + P/R por 12 semanas, • Seguido de 12-36 semanas de P/R (placebo control)

Simeprevir prescribing information. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

18/31

n/N =5/17

188/229

60/113

82

5358

29

100

80

60

40

20

0No Cirrosis Cirrosis

n/N =419/521

133/264

138/165

36/83

49/84

23/44

228/267

70/133

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Simeprevir + P/R Placebo + P/R

80

50

84

43

5852

85

53

Total GT1acon Q80K

GT1a con Q80K

GT1b

Eficacia de Sofosbuvir + P/R en VHC, vírgenes a tx, GT1/4/5/6 Estudios fase III

• Sofosbuvir + P/R por 12 semanas

SV

R12

(%

)

92

80

100

80

60

40

20

0No

CirrosisCirrosis

252/273 43/54

SVR12 de acuerdo a fibrosis hepática

SV

R12

(%

)

8996

100100

80

60

40

20

0GT1 GT4 GT5/6

261/292 27/28 7/7

SVR12 de accrued a Genotipo

n/N =

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

Eficacia de Faldaprevir + P/R en VHC, vírgenes a tx, GT1. Estudios Fase III

• Faldaprevir + P/R por 12-24 semanas• Seguido de 12-36 semanas con P/R (placebo control)

Ferenci P, et al. EASL 2013. Abstract 1416.

60/87

16/45

143/171

52/86

172/212

30/45

9/16

FDV 120 mg

n/N =

204/259

210/261

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%

)

Todos

79 80

100

80

60

40

20

0GT1a GT1b

69

36

84

60

FDV 240 mg Placebo

81

67

56

< F3 ≥ F3 F4

Regímenes sin IFN, vírgenes a tx, GT1

1. Kowdley K, et al. EASL 2013. Abstract 3. 2. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. 3. Everson GT, et al. AASLD 2013. Abstract LB-1. 4. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 76.

AI443-014[3]:Daclatasvir + Asunaprevir +BMS-791325por 12 sem

77

100

80

60

40

20

0

10096

89

25 27 13

MK-5172 + MK-8742 20 mg + RBVMK-5172 + MK-8742 50 mg + RBV

MK-5172 + MK-8742 50 mg

C-WORTHY12-semanas[4]:

100

80

60

40

20

0

92100

80

60

40

20

0

9595100

20 21 19

SOF/LDV 8 semSOF/LDV + RBV 8 sem

SOF/LDV 12 sem

LONESTAR[2]:Ledispasvir + Sofosbuvir

100

80

60

40

20

0

9690

79 80

12 sem

AVIATOR[1]:

ABT-450/RTV + ABT-333 + ABT-267 + RBV

SV

R12

/24

(%)

24 sem

n =

Puntos de eficacia y seguridad

• RVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid

Virológica Response)

• eRVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12

(ambas semanas) (Extended rapid virologic response);

• SVR: Respuesta viral sostenida (sustained viral response)

• Eventos adversos y tolerancia

Manifestaciones extrahepáticas ???

Manifestaciones extrahepáticas

Crioglobulinemia

Linfoma non Hodgkin

Queratitis ulcerativa

Resistencia a la insulina

Disfunción miocárdicaSíndrome

SiccaPoliartritis

Deterioro cognitivo

Fibromialgia

Glomerulonefritis

Fisiopatogenia

• Daño directo e indirecto del virus

• Deterioro cognitivo– Apoptosis de células endoteliales en cerebro.

• Resistencia a la insulina– Hepatocitos infectados secretan sustancias

solubles que alteran la actividad metabólica de adipocitos y miocitos

• Consecuencias de las manifestaciones extrahepáticas

– Comorbilidad• Mayor tratamiento y riesgo de eventos adversos

– Restringen el uso de medicamentos como el IFNa

– Complican el tratamiento antiviral

Control/cura de la infección por VHC

Morbi mortalidad

Manifestaciones extrahepáticas

Base de NHANESNational Health and Nutrition Examinations Survey

Estudio cohorteRiesgo CV e infección VHC

– 19,741 sujetos• 173 (0.88%) VHC• Infección VHC se asocia con

– Insuficiencia cardiaca (OR 2.49. IC95% 1.04-5.96)» Controlando variables como edad obesidad y tabaquismo

Alteraciones en el perfil metabólico producidas por VHC, actúan como un factor patogénico en el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares.

Framingham Risk Score, edad vascular e infecciones VHC, VIH

• Estudio de cohorte, prospectivo.• Pacientes con VHC

– Score mayor: 2.4% – Edad vascular: diferencia 4.4 años – P <0.001, población general

• Pacientes coinfección VIH/VHC– Score mayor: 2%– Edad vascular: diferencia 4.1 años

El factor de infección por VHC es mayor que el de VIH

Incidencia de IAMBase de datos Programa de Salud Taiwán

• Cohorte retrospectiva• Infección VHC: 3113 pacientes

– 23% riesgo aumentado IAM (RR 1.23, 1.06-1.43)– Controlar variables: dislipidemia, DM, alcohol, uso

de aspirina, estatinas.

Uso de tratamiento antiviral (por lo menos 3 meses)– Disminución del riesgo– RR 0.38, IC 95% 0.16-0.93, p 0.033

Cohorte Taiwán• Cohorte prospectiva 2003-2011• 2,267,270 sujetos con DM• 1,411 coinfección VHC

– Bajo tratamiento antiviral (interferon y ribavirina)– Sin tratamiento – Sin infección por VHC (sólo DM)

Enfermedad Renal Terminal

IAM Enfermedad coronaria

Bajo tratamiento antiviral

1.1% (0.3-2) 3.1 (1.1-5) 4.1 (2.1-6.1)

Sin tratamiento antiviral

9.3% (5.9-12.7) 5.3 (3-7.5) 6.6 (3.7-9.5)

Sólo DM (controles) 3.3% (2.3-4.3) 6.1 (4.8-7.4) 7.4 (5.9-9)

P <0.001 P=0.01 P=0.05

Cohorte en Taiwán

• Uso de medicamento antiviral– Análisis multivariado– Enfermedad renal terminal

• RR 0.16; IC 95% 0.07-0.33

– IAM• RR 0.16, IC 95% 0.3-0.93

El tratamiento antiviral mejora el pronóstico renal y CV en pacientes con DM.

Conclusiones– Información de estudios de

cohortes.• Tratamiento IFN y Ribavirina

– Ensayos clínicos controlados: – Criterios de elegibilidad: quedan fuera– No lo toman en cuenta como punto de

eficacia.

• Información debería de utilizarse para:– indicaciones de inicio de

tratamiento antiviral– Puntos de eficacia

Necesidad de realizar ensayos clínicos controlados con medición

de estas variables

Curación/control de la infección por

VHC

↓Morbimortalidad extrahepática