Harmful Effects of NSAIDs among Patients with

Hypertension and Coronary Artery Disease

Efectos Dañinos de AINES en Pacientes con Hipertensión y

Enfermedad Coronaria

The American Journal of Medicine (Vol 124, No 7, July 2011)

CLINICAL RESEARCH STUDYAnthony A. Bavry, MD, MPH, Asma Khaliq,

MD, Yan Gong, PhD, Eileen M. Handberg, PhD, Rhonda M. Cooper-DeHoff, PharmD, MS, Carl J. Pepine, MD

Department of Medicine, College of Medicine and the Department of Pharmacotherapy and Translational Research, College of Pharmacy, University of Florida, Gainesville.

AINES• Fármacos analgésicos y antitérmicos y en su

mayoría antiinflamatorios.

AINES

COX-2 COX-1

AINESPREFERENTEMENTE INHIBIDORES COX -1:- AAS- INDOMETACINA- KETOROLACO

PREFERENTEMENTE INHIBIDORES COX -2:- DICLOFENACO- NABUMETONA- MELOXICAM- CELECOXIB- ETORICOXIB- PARECOXIB

AINESSalicilatos AAS Derivados de AAS

Para-aminofenoles

Paracetamol

Pirazolonas Metamizol = Dipirona Fenilbutazona

Derivados del ácido propiónico

Ibuprofeno Dexibuprofeno Naproxeno KetoprofenoDexketoprofeno Flurbiprofeno Piquetoprofeno

Derivados del ácido acético

Indometacina Sulindaco Ketorolaco TolmetinaDiclofenaco Aceclofenaco

Derivados del ácido antranílico

Oxicams Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Lornoxicam

Inhibidores de la COX-2

Celecoxib Parecoxib Etoricoxib

Hipertensión

• PAS– Alta si > 140 mmHg– Normal si < de 120 mmHg

• PAD– Alta si > 90 mmHg– Normal si < de 80 mmHg

• Pre-hipertensión:– PAS entre 120 y 139 mmHg– PAD entre 80 y 89 mmHg

Causas:

Hormonas Riñones Sistema Nervioso

Sistema cardiovascular (edad – vasos

sanguíneos más rígidos)

Factores de riesgo:Afroamericanos Obesidad Estrés Sal

Antecedentes familiares Diabetes Tabaco

• La HTA puede no tener una causa relacionable a 1ª vista → HTA primaria, esencial o idiopática.

• HTA secundaria:– Alcoholismo– Ateroesclerosis– IRC– Estenosis de la arteria renal– Poliarteritis nodosa– Coartación de aorta– Consumo de cocaína– Síndrome de Cushing– Diabetes– Alt. Suprarrenales (feocromocitoma, aldosteronismo)– Trastornos tiroideos– Medicamentos (anorexígenos, anticonceptivos orales, corticoides,

antimigrañosos)

Posibles síntomas de HTA• Dolor torácico• Confusión• Zumbido o ruido en el oído• Fatiga• Dolor de cabeza• Latidos cardíacos irregulares• Hemorragia nasal• Cambios en la visión Tto.:

• Si pre-HTA: Estilo de vida.• Si HTA:

1. Estilo de vida2. Fármacos (IECA, ARA-II, β bloqueantes, calcio antagonistas, etc.)3. Asociación de + de 1 fármaco.

Enfermedad Coronaria• Tipo + común de enfermedad cardiaca.• Angina (estable o inestable)• Infarto (La mayoría de los infartos ocurren cuando un

coágulo súbitamente interrumpe el suministro de sangre al corazón, causando un daño cardíaco permanente.)

• Aporte Vs Trabajo• Con el tiempo, debilitamiento:

– ICC– Arritmias

• El dolor de estos síndromes se trata muy comúnmente con AINES

Asociación en estudios previos

• Entre pacientes con una baja prevalencia de enfermedad coronaria y uso de aspirina, los estudios han documentado consistentemente un aumento de riesgo cardiovascular al añadir el uso de diclofenaco.

• El naproxeno e ibuprofeno (ambos derivados del ácido propiónico) han sido clasificados como seguros.– Un meta-análisis sobre 100.000 pacientes ha revelado un riesgo

aumentado de ACVA relacionado con el uso de ibuprofeno.– Un ensayo clínico diseñado para prevenir Alzheimer con el uso

de AINES fue suspendido prematuramente por posible aumento de eventos cardiovasculares debidos al uso de naproxeno.

• La aspirina es inequívocamente beneficiosa frente a la enfermedad coronaria, sin embargo, respecto a su uso asociada con otros AINES los datos son limitados.– En un estudio, al usar aspirina con ibuprofeno después

de un infarto de miocardio se vio un aumento de 2,2 del riesgo relativo de aumento de la mortalidad, incluso si su uso se producía en periodos breves (37 días de media).

– Otro estudio no encontró efecto de aumento de la mortalidad tras el uso de ibuprofeno y aspirina.

• CONCLUSIÓN: Los datos disponibles actualmente son incompletos y los estudios realizados están hechos de manera imperfecta.

Presente Estudio

• Se tomaron datos del estudio INVEST (retrospectivo).

• INVEST: Ensayo clínico realizado en 14 países para comparar los efectos de verapamilo (calcio antagonista) frente a atenolol (β bloqueante) contra la HTA en pacientes de al menos 50 años con enfermedad coronaria estable.

• Inclusión de pacientes de 1.997 a 2.003.• Visitas cada 6 semanas los 6 primeros meses y

después bianualmente hasta dos años después de que el último paciente se incluyese.

Clasificación de pacientes mediante 2 preguntas:

1ª: ¿Ha estado tomando aspirina? Sí/No2ª: ¿Ha estado tomando AINES? Sí/No

Métodos

Métodos

• 2 grupos

• Resultados posibles

Consumidores crónicos de AINES (si en cada visita referían haberlos tomado)

Consumidores no crónicos de AINES (si referían haberlos tomado ocasionalmente o nunca)

Muerte por cualquier causa

Infarto de miocardio no fatal

Accidente cerebro-vascular agudo

Se utilizo la t de student para las variables continuas, la χ2 para las variables categóricas, el análisis de Kaplan Meier para determinar el tiempo para el primer resultado, y los dos grupos fueron comparados con el test de amplio rango. Un modelo de riesgos proporcionales de Cox se usó para comparar a los usuarios crónicos de los no crónicos de AINES para el riesgo primario o secundario de resultado.

T de stduent• Se aplica cuando la población se asume ser normal pero el

tamaño muestral es demasiado pequeño como para que el estadístico en el que está basada la inferencia esté normalmente distribuido, utilizándose una estimación de la desviación típica en lugar del valor real.

• Determinación de las diferencias entre dos medias muestrales para la construcción del intervalo de confianza para la diferencia entre las medias de dos poblaciones cuando se desconoce la desviación típica de una población y ésta debe ser estimada a partir de los datos de una muestra.

• El procedimiento para el cálculo del intervalo de confianza basado en la t de Student consiste en estimar la desviación típica de los datos S y calcular el error estándar de la media

, siendo entonces el intervalo de confianza para la media

χ2

• Prueba no paramétrica que mide la discrepancia entre una distribución observada y otra teórica (bondad de ajuste), indicando en qué medida las diferencias existentes entre ambas, de haberlas, se deben al azar en el contraste de hipótesis. También se utiliza para probar la independencia de dos variables entre sí, mediante la presentación de los datos en tablas de contingencia.

• La fórmula que da el estadístico es la siguiente:

• Cuanto mayor sea el valor de χ2, menos verosímil es que la hipótesis sea correcta. De la misma forma, cuanto más se aproxima a cero el valor de chi-cuadrado, más ajustadas están ambas distribuciones.

Análisis de Kaplan Meier = Análisis de supervivencia

• El método Kaplan-Meier calcula la supervivencia cada vez que un paciente muere. El análisis actuarial divide el tiempo en intervalos y calcula la supervivencia en cada intervalo. El procedimiento Kaplan-Meier da proporciones exactas de supervivencia debido a que utiliza tiempos de supervivencia precisos; el análisis actuarial da aproximaciones, debido a que agrupa los tiempos de supervivencia en intervalos. Antes de que se extendiera el uso de ordenadores, el método actuarial era más fácil de usar para un número muy grande de observaciones.

• El método actuarial implica dos premisas en los datos: la primera es que todos los abandonos durante un intervalo dado ocurren aleatoriamente durante dicho intervalo. Esta premisa es de escasa importancia cuando se analizan intervalos de tiempo cortos, sin embargo, puede haber un sesgo importante cuando los intervalos son grandes, si hay numerosos abandonos o si los abandonos no ocurren a mitad del intervalo. El método Kaplan-Meier supera estos problemas. La segunda premisa es que aunque la supervivencia en un tiempo dado depende de la supervivencia en todos los períodos previos, la probabilidad de la misma en un período de tiempo es independiente de la probabilidad de supervivencia en los demás períodos.

• El método de Kaplan-Meier se utiliza cuando la muestra es menor de 30 y también para muestras mayores de 30 y se conocen los tiempos individuales de los censurados y no censurados.

Modelo de riesgos proporcionales de Cox

• Se conoce como regresión de Cox, aunque también como modelo de los riesgos proporcionales, a una clase de modelos usados para modelar los riesgos que afectan a la supervivencia de una población de sujetos.

• El modelo de Cox expresa la función de riesgo instantáneo de muerte λ en función del tiempo t y de variables x1, …, xn así:

• A se lo denomina riesgo base y corresponde al riesgo de muerte cuando todas las variables tienen valor 0 (posiblemente, después de una reparametrización). Es la única parte de la expresión que depende del tiempo: la otra, , sólo depende del resto de las variables.

• El modelo no busca tanto estimar la función , que es idéntica para todos los sujetos, como la relación entre los riesgos de muerte entre dos individuos expuestos a factores distintos.

• Al utilizar la regresión de Cox es necesario verificar que se cumple dicha hipótesis. Para ello es necesario comprobar que el efecto de cada variable es constante en el tiempo.

ResultadosUsuarios Crónicos de AINES

Usuarios no Crónicos de AINES

TOTAL 882 21.694 Nunca: 14.408Ocasionales: 7.286

Tras 2,7 años 4,4 eventos por 100 pacientes y año

3,7 eventos por 100 pacientes y año

Aumento de riesgo cardiovascular:

-Tasa de riesgo relativo es 1,47 veces [1,19-1,82] 95% IC con P = 0,0003

-Tasa de riesgo relativo es 2,26 [1,70-3,01] 95% IC con P < 0,0001

Discusión• Punto fuerte: Gran muestra (n)• 47% de aumento en eventos de muerte primarios, IM no fatal, o

ACVA no fatal.• 90% de aumento de todas las causas de mortalidad:

– 126% de aumento de mortalidad cardiovascular.– 66% de aumento del total de infartos de miocardio.– No evidencia significativa sobre el aumento del total de ACVA.

• No información del tipo de AINE.– No se sabe si fue un AINE en particular el responsible del aumento del

riesgo.• No se tuvo en cuenta que muchos de los pacientes que toman

AINES los toman por enfermedades como osteoartritis o AR, las cuales están asociadas con todos los factores de riesgo cardiovascular, incluido el síndrome metabólico.

Conclusión

• Entre los pacientes con enfermedad coronaria con hipertensión, que se auto-admintran AINES se ha encontrado asociación con eventos perjudiciales, y esta práctica debería ser suprimida siempre que sea posible.

• Esta asociación no apareció debido a HTA porque los usuarios de AINES realmente tenían niveles ligeramente más bajos.

• Hasta que no haya más datos disponibles, otros métodos alternativos para aliviar el dolor se deberían considerar para estos pacientes.