Генетика слуховых нарушений

The Genetics of Hearing Impairments

Маркова Татьяна Геннадьевна, д.м.н., руководитель отдела эпидемиологии и генетики

нарушений слуха ФГБУН РНПЦАиС, г.МоскваTatyana Markova, MD

Head of the Department for epidemiology and genetics of hearing losses, National Research Centre for Audiology and Hearing

Rehabilitation, Moscow

Наружное ухоOuter ear

Среднее ухоMiddle ear

Внутреннее ухоInner ear

Почему важно знать причину тугоухости?Why is knowing the reason for hearing loss so important?

• правильное планирование семьи и оправданные ожидания• информированность о риске рождения детей с нарушением слуха у носителей

измененных генов• выделение групп риска по наследственной тугоухости среди других членов

семьи• правильный прогноз течения заболевания (прогрессирования) и возможностей

реабилитационных мероприятий • рекомендации по выбору реабилитационных мероприятий (кохлеарная

имплантация или слуховые аппараты)• разработка возможных способов лечения в будущем• профессионализм врачей• Appropriate family planning and reasonable expectations• Being informed of the risk of a hearing-impaired child being born for parents carrying a modified gene• Pinpointing risk groups regarding inherited hearing loss among other family members• Correct prognosis of the progress of the illness and rehabilitation possibilities• Recommendation of rehabilitation measures (cochlear implantation or hearing aids)• Prospective development of therapy methods• Medical professionalism

Распространенность наследственных нарушений слуха в России

Prevalence of inherited hearing losses in Russia

Распространенность наследственной тугоухости варьирует от 1/7000 до

1/2500 населения на различных территориях РФ

Тяжелые формы тугоухости 1/1000 новорожденных

Несиндромальные формы 80-85%

Синдромальные формы 15-20%

80-90% глухих детей имеют здоровых родителей

Prevalence of genetic hearing loses varies from 1 in 2500 to 1 in 7000 across the

territory of Russia

Profound forms of the illness found in 1/1000 newborns

Non-syndrome forms account for 80-85%

Syndrome forms – 15-20%

80-90% of deaf children have normal-hearing parents

Что известно? – What do we know?

Распространенность тяжелой сенсоневральной тугоухости – 1 на 650 новорожденных, наследственная тугоухость ~ 1 на 2000 новорожденных

The prevalence of profound sensorineural hearing loss is 1 in 650 newborns; inherited hearing loss – appr. 1 in 2000.

Наследственные формы (моногенные формы) – 50%

доминантные 18-30%рецессивные 70-80%Х-сцепленные 2%Число известных генов – более 60

Inherited forms (monogenic) – 50%

dominant 18-30%recessive 70-80%Х-linked 2%Number of known genes - over 60

Мультифакториальные (в т.ч. митохондриальные) – 5-10% Приобретенные формы – 30-40%Multifactor (incl. Mitochondrial – 5- 10%)Acquired forms – 30-40%

Возраст выявленияAge at detection

Факторы риска при врожденной и ранней детской тугоухости

Risk factors for congenital and early pediatric hearing loss

Вес при рождении менее 1500 гр. Гипербиллирубинемия (заменное переливание крови) Длительная ИВЛ (более 5 суток) Оценка по Апгар 4/6 баллов Врожденные инфекции (краснуха, цитомегаловирус, сифилис, токсоплазмоз) Ототоксические лекарственные препараты во множественных курсах или в

комбинации с петлевыми диуретиками Бактериальные менингиты Травмы головы, протекавшие с потерей сознания

Weight at birth is less than 1500 gr Hyperbillirubinemia (exchange blood transfusion) Prolonged use of artificial lung ventilation 4/6 points on the Apgar scale Congenital infections (rubella, cytomegalovirus, syphilis, toxoplasmosis) Ototoxic medications over many treatment courses or combined with loop diuretics Bacterial meningitis Head injuries accompanied by loss of consciousness

Относительный вклад нарушений различных генов в развитие глухоты – Relative contribution of various gene impairments to

deafness

GJB2 (Cx26), connexin gene 26

50% Различные - various

GJB6 (Cx30), connexin gene 30

5% Различные - various

MYO15, myosin 15 5% Пакистан - Pakistan

SLC26A4, pendrin 5% Азия - Asia

TMC1, transmembrane protein

5% Индия/Пакистан – India / Pakistan

CDH23, cadherin 23 5% Различные - various

STRC, stereocilin 5% Ближний Восток – Middle East

OTOF, otoferlin 3% Испания - Spain

12SrRNA, ген Мт-ДНК – MT-DNA gene

3% Япония - Japan

• Гены коннексинов: Сх26, Сх30, сх43 врожденная несиндромальная тугоухость, синдром Фонвинкеля

• Гены миозин 7A, кадерин 23 и клаудин 14 - врожденная несиндромальная СНТ, синдром Ушера.

• Ген SLC26A4 (белок-переносчик анионов) – синдром врожденной тугоухости и гидропса лабиринта и врожденная несиндромальная СНТ

• Ген OTOF (отоферлин) - слуховая нейропатия. • Гены мт-ДНК – несиндромальная СНТ из-за чувствительности к ототоксическим

препаратам • Ген COCH («cochlea» – улитка) прогрессирующая несиндромальная СНТ (после

16-20 лет) и вестибулярные симптомы болезни Меньера. • Ген POU3F4 – фиксация стремечка• Ген TECTA (альфа-текторин) - тяжелая врожденная несиндромальная СНТ

• Connexin genes: Сх26, Сх30, сх43 congenital non-syndrome HL, Vohwinkel syndrome

• Genes of myosin 7A, cadherin 23, claudin 14 – congenital non-syndrome SNHL, Usher syndrome.

• Gene SLC26A4 (anion carrier protein) – syndrome of congenital HL and labyrinth hydropse and congenital non-syndrome SNHL

• Gene OTOF (otoferlin) – auditory neuropathy • MT-DNA genes – non-syndrome SNHL due to sensitivity to ototoxic drugs• Gene COCH («cochlea») progressive non-syndrome SNHL (late onset after 16-20

y.o.a.; vestibular symptoms of Meniere’s disease• Gene POU3F4 – fixation of stirrup• Gene TECTA (alpha-tectorin) – profound congenital non-syndrome HL

Гены и белки – Genes and proteins• Белки цитоскелета (актин, миозины, актин-

организующие – диафаноус, эспин, TRIOBP)• Компоненты клеточной мембраны (ионные

каналы, транспортеры), • Межклеточные каналы (коннексины)• Внеклеточный матрикс (кохлин, кадерин,

коллагены, -текторин) • Транскрипционные факторы• Сигнальные молекулы• Митохондриальные белки • Cytoskeletal protins (actin, myosins, actin-organizers – diaphanous, espin,

TRIOBP)• Cellular membrane components (ion channels, transporters), • Inter-cellular channels (connexins)• Extra-cellular matrix (cochlin, cadherin, collagens, -tectorin) • Transcription factors• Signal molecules• Mitochondrial proteins

Генные сети – Gene networks

• Ионный гомеостаз эндолимфы и механизмы электрической трансдукции (GJB2, калиевые каналы и др.)

• Полимеризация актинового ядра и функционирование стереоцилий (диафаноус, эспин, миозины, стереоцилин, гармонин, кадерин и др. )

• Синаптическая передача (канал кальция L-типа D-LTCC, кальциевый насос АТФ2b2 и отоферлин.

• Ionic homeosthasis of the endolymph and electric transduction mechanisms (GJB2, potassium channels etc)

• Polymerization of the actin nucleus and functioning of the stereocilia (diaphanous, espin, myosins, stereocilin, harmonin, cadherin etc)

• Synaptic transmission (calcium channel D-LTCC L-type, calcium pump ATF2b2, otoferlin)

Связи стереоцилий – Stereocilia connections

Морфология пучка стереоцилий у мутантных линий мышей

Morphology of stereocilia in mutant mice

Щелевые контакты – наиболее распространенные клеточные контакты

Gap junctions - the most common cellular contacts• Коннексиновые каналы обеспечивают транспорт небольших молекул до 1кДа между клетками.

Похожи на участки, разделяющие плазматическе мембраны соседних клеток узкой щелью 2-4 нм.

• Полуканал – коннексон состоит из шести коннексиновых субъедтниц.• Connexin channels ensure the transportation of small molecules between cells. They are located in

gaps between plasma membranes of neighboring cells, being only 2-4 nm. wide• A half-channel called a connexon consists of 6 connexin subunits

Клиника GJB2-связанной тугоухости/глухоты

Clinical background of GJB-2-related deafness• Двусторонняя сенсоневральная

• Тяжелая 75%• Средней тяжести 20%• Легкая 5%

• Bilateral sensorineural• Profound 75%• Severe to moderate 20%• Mild 5%

• Несиндромальная – Non-syndrome• Врожденная несмотря на возраст выявления (у большинства

детей - отсутствие регистрации OAЭ при скрининге в роддоме) и доречевая (от рождения до 4-5 лет)

• Congenital regardless of age at detection (most children – failed OAE in maternity ward screening tests) and prelingual (from birth to 4-5 years)

• Стабильная (непрогрессирующая) – Stable (non-progressing)• Наследуемая, ненаследуемая или неясной этиологии

(нормально слышащих родителей в 70% случаев, нет тугоухих родственников в 47% случаев, в 20% случаев отсутствие факторов риска)

• Inherited, non-inherited or unknown etiology (normally hearing parents 70%, no deaf relatives 47%, no risk factors 20%)

• Клинические критерии часто не позволяют разграничить генетические и приобретенные причины

• Often clinical criteria don’t allow for the distinction between genetic and acquired causes

Результаты анализа фенотипов 1531 пациентов с патологическим генотипом гена GJB2 (Snoeckx RL et all, 2005)

Results of analyzing phenotypes of 1531 patients with a pathology in the GJB2 gene

Аудиограммы при нарушениях в гене коннексина Сх26 (GJB2) – гомозиготы

Audiograms with faulty connexin Cx26 (GJB2) gene - homozygotes

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

8R, 2 года (до года) 35delG/35delG

0102030405060708090

100110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

правое ухо левое ухо

010

203040

5060

708090

100110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

25R, 10 лет (2 года) 35delG/35delG

3R2, 44 год (1,5 года), 35delG/35delG

143R, 23 года (5 лет) 35delG/35delG

133R, 21 год (2 года), 35delG/35delG

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

2R, 2 года (10мес.), 35delG/35delG

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

10R1, 9 лет (4 года), M34T/V27I

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

37R1, 9 лет (5 лет), 35delG/N*

0102030405060708090

100110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

правое левое

01020

304050607080

90100110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

123R1, 8лет (4 года), 35delG/N*

123R3, 36 лет (6 лет), 35delG/N*

0

1020

30

4050

6070

80

90100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

127R1, 19лет (1 год), 35delG/235delC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

125 250 500 1000 2000 4000 8000

428R, 3 года (2,5 года), 35delG/310del14

Аудиограммы при нарушениях в гене коннексина Сх26 (GJB2) – гетерозиготы

Audiograms with faulty connexin Cx26 (GJB2) gene - heterozygotes

3

«Ненаследуемая» или неясной этиологииNon-inherited or unknown etiology

• Коннесиновая тугоухость – проблема слышащих родителей

• Connexin hearing loss – an issue for hearing parents

НаследуемаяInherited

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Autosome-recessive gene transmission type

Результаты ДНК-диагностики мутации 35delG в гене коннексина 26 при несиндромальной нейросенсорной

тугоухости (n=374).Results of DNA diagnostics of the 35delG mutation in the

connexin 26 gene for non-syndrome SNHL (n=374)

47%

14%

39%

Генотип 35delG/35delG

Генотип 35delG/N

Генотип/Genotype N/N

(мутация не обнаружена) – mutation not detected

Распространенность наследственных форм

Prevalence of genetic forms

– 50% врожденной и ранней детской тугоухости или 20 из 40 – 50 глухих детей

- 50% of congenital or early pediatric HL or 20 out of 40-50 deaf babies

N/N

35delG/35delGи 35delG/N

13%

14%

42%

1%

30%

11%

21%

1%

4%

44%

19%

35delG

патология беременностии родов

тяжелые инфекции

заболевания ребенка

другие

причина неясна

Этиологическая структура тугоухости до и после ДНК-диагностики в семьях с неотягощенной родословной.

Etiological mapping of HL before and after DNA diagnostics in families with unweighted genealogy

Значимость генетического теста на GJB2

Importance of GJB2 genetic testing Ранняя диагностика (диагноз к ~ 4 мес. жизни) и подтверждение врожденной периферической несиндромальной тугоухости у младенца

Раннее вмешательство среди детей выявленных до года (~ 50% детей с двусторонней СНТ IV степени, связанной с мутациями в гене GJB2, КИ проведена в возрасте 7 - 18 мес.

Помощь родителям в решении о выборе метода ранней реабилитации.

Early diagnostics (by the age of 4 months) and confirmation of peripheral non-syndrome HL in a newborn

Early intervention for HL detected under 1 year of age (appr. 50% of children with bilateral profound SNHL connected with mutations in the GJB2 gene receive a CI at 7 to 18 months of age)

Support given to parents in choice of rehabilitation method

N/N

35delG/N

35delG/35delG

Ядерная семья, степень родства и группы риска

The nuclear family, relations and risk groups

• NB! Информация важна для всех родственников• NB! Information important for all relatives

. .

?? ? ? ?

?? ?

? ? ?

ДНК-диагностика с целью прогноза потомства в семье Г.DNA forecasting diagnostics for

progeny of family G.

?

35 25 32

35delG/35delG N/N

56 68 69

Результаты ДНК-диагностики семьи Д.

Results of DNA-diagnostics of family D.

5

2425

1

35delG/312del14

35delG/ 312del14

35delG/N

35delG/N

35delG/N

48

III

I

II

NB! NB! Без ДНК-анализа невозможно установить Без ДНК-анализа невозможно установить носительство рецессивных мутаций.носительство рецессивных мутаций.

Establishing carriers of recessive mutations is impossible without DNA analysisEstablishing carriers of recessive mutations is impossible without DNA analysis

Пренатальная диагностика – Prenatal diagnostics

При обнаружении патологических изменений в генотипе у обоих родителей, им предлагают исследование генотипа плода на 10-12 неделе беременности. Параллельно рекомендуется проверить хромосомный набор плода.

In case pathologies are found in the genomes of both parents, in utero genotype investigation of the foetus may be offered. A checking of the foetus’s chromosome set is also recommended

дает родителям информацию о состоянии здоровья плода предоставляет родителям право прервать беременность, если они этого

захотят дает возможность внутриутробного лечения если таковое существует Informs parents of the health of the foetus Provides the parents a right to terminate the pregnancy if they decide to do so Provides the possibility of in utero treatment if available