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presentacion dirigida a estudiantes de medicina ,
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Fisiopatología y Tx
Karina Fuentes7mo
Diabetes mellitus
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT24.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
Fisiología; Biosintesis – Secreción y acción de la insulina
Acinos
Islotes
25% A
60% B
10% D
Glucagon
Insulina
Amilina (IAPP)
Somatostatina
Jugos digestivos al
duodeno
Insulina inhibe-> glucagonAmilina-> insulina y somatostatina
Somatostatina-> Insulina y glucagon
Fisiología
Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
• Exceso de CBH-> Deposito de glucógeno en hígado y músculo; grasa en tej. Adiposo.
• Proteínas-> Cel. Absorben + aa. Y las transforman en Proteínas.
• Insulina: inhibe la degradación de las proteínas intracelular.
Insulina= Abundancia energética:
Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
• Se sintetiza en las cel. Beta• “Sintesis de proteínas habitual”
• “Preproinsulina (86 aa)”.• “Proinsulina (31 a.a)”• INSULINA y fragmentos peptidicosPeptido
C, Cadenas A(21aa) y b(30 aa).• 6ta parte persiste en forma de proinsulina • Moleculas de insulina madura y peptido c
se almacenan juntos y se segregan simultaneamente desde los gránulos secretores de las cel. B.
Biosintesis:
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
Secreción
• La mayoria de la insulina liberada a sangre circula de forma no ligada.
• Semivida plasmatica= 6min.• Desaparece de circulacion= 10-15 minutos.• Se degrada por la enzima insulinasa.• Higado, riñon y musculo.
Las cel. B secretan polipeptido de amiloide o amilina (IAPP) 37 AA.Componente principal de las fibrillas de amiloide en DMT2Analogo para tratar las 2 formas de daibetes.
Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
• Se secreta hacia sangre venosa porta- 50% degradada en hígado.
• El resto llega a circulación Gral. Y se fija receptores de sus sitios diana.
Acción:
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
• Producción hepatica de glucosa y utilización periferica de este.
• Insulina Regulador + importante.• Efecto de otras vías: (Aferencias nerviosas, señales
metabólicas y hormonas (glucagon).• Ayuno:
Insulina
• Insulina Estimula depositos de CBH, grasas, y sintesis de proteínas.
Homeostasis de la glucosa:
Glugoneogenesis
Glucogenolisis
Captación de glucosa en tej.
Insulino sensible (fibra
musc.estriado)
Glucagon
Movilización de precursores almacenados(aa. Y (lipolisis).
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT24.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
Inmunológicos
Genéticos
Ambientales
Fisiopatología DMTI
Multifactorial.
Destrucción de cel. B y ausencia de insulina
Factor genetico y inmunológico:Tipo Autoanticuerpos
frente a los islotesGenética Comentarios
DMT1 A Autoanticuerpos +>90%
30-50% DR3 y DR490% DR3 o DR4<3% DQB1*0602
-90% blancos no hispanos Tipo 1A.-50% Negros tipo 1A.-50% hispanos tipo 1A.
DMT1 B - Desconocido - Tipo 1B infrecuente en blancos.
DMT2 - Desconocido Si hay Ac +, Probable LADA
Otras formas de DM - Mutaciones MODY, otros sx
Williams, “Tratado de endocrinologia, 10. edición, Edit. Elsevier, vol. II, pg:1599-1605.
• Susceptibilidad genética: múltiples genes• Concordancia entre gemelos 30-70%.
Factor genético:
Cromosona 6
Región HLA
Codifican molec. Del MHC
Presenta el antígeno a las cel. T colaboradoras y participan en el inicio
de la REACCION INMUNITARIA
Polimorfismo en el complejo HLA representa 40-50% riesgo genético.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
• 10 Loci genéticos distintos:• Polimorfismo en la región del promotor del gen
de insulina gen CTLA-4.• El receptor de Interlucina 2, IFH1 y PTPN22• Peligro >10 en pareintes de personas c/
enfermedad.• 3-4% Progenitos• 5-15% Si un hermano tiene DMTI
Factor genético:
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
Haplotipos comúnes: 90% DMTI
Haplotipos Frecuentes: 40% DMTI; 2% Gral.
Haplotipos protectores: <1%
HLA* DR3 y DR4HLA*DR3 o DR4
DQA1*0301DQB1*0302DQB1*0201
DQA1*0102DQB1*0602
Anatomopatológico
Estudio sobre insulinitis: 1.- Autoanticuerpos vs cel. Islotes 2.-Linfocitos activados en islotes, ganglios linfacticos
peripancreaticos, circulación Gral. 3.- Linf T que proliferan cuando son estimulados con proteína de
islotes. 4.- Liberación de citocinas en el seno de la insulinitis.
Cel. De islote
Linfocito T
Insulinitis
Proceso inflamatorio
Inmunomarcadores
-Islotes atroficos-Desaparecen
inmunomarcadores
Destrucción de cel. beta
• Cel b Vulnerables al efecto de las citocinas: TNF-A, Interferon gama, IL-1.
• Muerte prescisa de las cel b desconocida.
• Tal vez: Formación de metabolitos de Oxido nitrico, apoptosis y efectos citotoxicos de las cel TCD-8.
• La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T NO por AC vs tejido insulinar.
• Ciclosporina y Ac vs Linf T Lentifican el proceso
Moleculas de proceso autoinmunitario:• Insulina• Descarboxilasa de ácido glutámico GAD.• GABA• ICA-512/IA-2• Fogrina proteina granulos secretores
TEORIA:• Proceso inmunitario dirigido contra una
molécula de las cel. B, que después se propaga a otras moléculas del islote.
• Mientras el proceso autoinmunitario destruye las cel. B y crea autoantígenos secundarios.
Inmunomarcadores: ICA: islet cell autoantibodies
GAD INSULINA IA-2/ICA-512
• Pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65.
• ICA Util para clasificar DMT1,
• Presente en >75% DMTI, 5-10% DMTII, <5% DMG, 3-4% familiares.
• ICA + Intolerancia a la glucosa= riesgo >50% padecer DMTI en los proximos 5 años.
FACTORES AMBIENTALES:• Geneticamente vulnerables.• Hipotetico• Virus: coxsackie y rubeola.• Exposición precoz a proteínas de
leche de vaca y nitrosoureas.
PREVENCION:• Inmunodepresión• Eliminación selectiva de subgrupos
de células T.• Inducción de inmunotolerancia a las
proteínas insulares.• Impedir muerte de celulas b
bloqueando citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al proceso de destrucción.
• Admon. Insulina antes de padecer DMTI no impide la enfermedad.
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT24.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
Resistencia a la insulina
Poligénico
Secreción anormal de insulina
Fisiopatología DMTII
Multifactorial.
• Concordancia en gemelos identicos: 70-90%• Individuo con 2 progenitores de DMTII-40%• Familiares en 1er grado no diabéticos:
Resistencia a la insulina.• Factores ambientales: obesidad, nutrición y
actividad física.• Variante del gen 2 similar al factor 7 de
transcripción• Polimorfismo en gen que codifica al receptor
gamma activado por proliferación de peroximasas, conducto del K de reactificación interna, transportador de cinc, IRS y calpaina 10.
Poligénico y multifactorial:
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483, Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
Hiperglucemia en
ayuno
Producción excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Exceso de glucagón
Islote
Menosinsulina
Menosinsulina
célula alfaproduce exceso de glucagón
célula betaproduce menos insulina
FISIOPATOLOGIA
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
lucag
ón
(µg
/ml)
Glu
cosa
(mg
/10
0 m
l)
*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
30
60
90
120
110
270300330
100
110
120
130
Comida
Glucagón no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica retardada/diferida
Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa.
DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El
tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en
diabéticos.
HbA1c < 6.5%
Metformina: en paceintes con IFG O, IGT
Orlistat
Pravastatinas redujo caso de daibetes.
Prevención:
TIPO I TIPO II
Clínica • Inicio >30años• Ac vs islotes• Disminución concentración
de insulina• Comienzo rápido
• <35 años• Concentracion de
insulina normal o aumentada.
• No Ac• Comienzo
insidiosoSíntomas Polidípsia, polifagia, poliuria No se manifiesta
Complicaciones Frecuente Frecuente
Variación estacional Presente Ausente
Cuadro comparativo DMTI Y DMTII
TIPO I TIPO II
Genética • 50% concordancia gemelos 70-80%
Patogenia • Mecanismo inmunopatológico
• Resistencia insulina y deficiencia de insulina
Células de los islotes • Insulinitis temprana • Atrofia y fibrosis notable• Disminución importante de
Cel. B
• Sin insulinitis.• Atrofia focal
relativa y deposito de amiloide.
• Disminución moderada de cel. B.
Medicación • Insulina • Hipogluceminates• Insulina
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT24.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
DMTI
DMTII
Cuadro clínico:
Deficiencia absoluta de insulina
• Poliuria:Diuresis osmotica por hiperglucemia constante.
• Polidipsia: Deshidratación, estado hiperosmolar,
• Polifagia• Perdida de peso: Perdida de agua,
glucogeno, reserva de TGC, degradación de A.A. para formar glucosa y cuerpos cetónicos.
• Mareo • Debilidad• Neurotoxicidad
Cuadro clínico DMTI:
Manifestaciones clínicas de diabetes al momento del dx:
Diabetes TI Diabetes TII
Poliuria y sed ++ +
Debilidad o Fatiga ++ +
Polifagia con perdida de peso ++ -
Vision borrosa recurrente + ++
Vulvovaginitis o prurito + ++
Neuropatía periferica + ++
Enuresis nocturna ++ -
Frecuente asintomatico - ++
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT25.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
Criterios diagnóstico ADA 2011
Criterios diagnósticos:
• A1C: hemoglobina glicocilada• FPG( fasting plasma glucose): Glucosa plasmatica ayunas• 2hr-PG( two hour plasma glucose): glucosa plasmatica despues de
2hrs de una carga de glucosa oral.• Random glucose: Prueba de glucosa al AZAR.
DIABETES PREDIABETES
1. A1C >= 6.5% ó2. FPG >= 126mg/dl(7.9mmol/l) ó3. 2hr PG >= 200mg/dl en OGTT (75g) ó4. Glucosa al azar >= 200mg/dl (11.1mmol/L)
+ Síntomas de hiperglicemia o crisis de hiperglicemia.
1. IFG: FPG100-125mg/dl2. IGT:2-hPG140-199mg/dl en
OGTT(75g)3. A1C5.7-6.4%
• IFG: Glucosa en ayunas alterada• IGT: Intolerancia a la glucosa
Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos
adultos:1. Adultos con sobrepeso IMC>=25 + >= 1 FR:
• - sedentarismo• - relación de primer grado con diabetes • - profesión de alto riesgo / origen étnico ( África Americanos,
latinos, • nativos americanos, Asiático-americanos, las islas del Pacífico…) • - mujeres que dieron a luz un bebé macrosómico / DMG• - HTA (≥140/90 mmHg )• - HDL<35 mg / dl y / o TGC≥250 mg/dl• - SOP• - A1C ≥ 5,7%, intolerancia a la glucosa o IFG• - otras condiciones clínicas asociadas con • resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans) • - antecedentes de ECV
Realizar test a asintomáticos adultos:
A1cFPG
GOTT 2hr PG
Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos
adultos:
1. En ausencia de los criterios anteriores, las pruebas para la diabetes debe comenzar a los 45 años.
2. Si los resultados son normales, las pruebas deben repetirse al menos cada 3 años, con examen de las pruebas más frecuentes dependiendo de los resultados iniciales y el riesgo.
Criterios para DMG:
Nuevos criterios (ADA2011)
1.- Ayuno: GP ≥ 92 mg / dl (5.1 mmol/l)2.- Tras TTOG (75gr): 1ªh : ≥ 180 mg / dl (10.0 mmol/l) 2ªh : ≥ 153 mg / dl (8.5 mmol/l)
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT25.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
Tratamiento
Objetivos del tx
Objetivos terapéuticos
Estilo de vida
Tx Farmacológico
Farmacos
1. Eliminar síntomas relacionados con hiperglucemia.
2. Reducir o eliminar complicaciones de microangiopatía a largo plazo.
3. Permitir al paciente un modo de vida tan normal como sea posible.
Objetivo del tx:
Objetivo de control glucemico1. A1C < 7.0%
2. Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl
3. Glucosa postpandrial <180 mg / dl
Objetivo de control HTA:1. <130 mmMg
Objetivo de Lípidos:1. Perfil lipídico anualmente (ayunas)
LDL < 100 mg / dlHDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl
Objetivos terapeuticos ADA
2011
TRATAMIENTO DMT1: insulinoterapia
Tx intensivo: Euglucemia
Educación profunda
Registro presiso de mediciones de
glucosa plasmática
Alimentación
Regimen de insulina
Multiples inyeccionesDispositivos de Admon. IVPancreas artificial
• Complicaciones micro y macroangiopáticas.
• Prolonga producción de peptido C.
• Riesgo de hipoglucemias.
Preparados de insulina:
ORIGEN
Humana
Análogos
Duración de acción
Rápida
Lenta
Según su concentración
40 U/ml100 U/ml500 U/ml
Preparados de insulina:
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
Insulinas
Breve:- -Agregación subcutánea.- -Hipoglucemias- +Rápida- Duración corta
1.- Lispro: Análogo de insulina aa 28 y 27 invertidos2.- Aspart3.- Glulisina4.- Simple(humana): Sec. original de aa.; 500u/ml
Larga: -Cubre necesidades basalesde insulina
1.- NPH: Secuencia original de aa.2.-Detemir: Cadena lateral de ag. Que prolonga su acción al lentificar su absorción y catabolismo.2.- Glargina: Aspargina sustitudida por glicina en el sitio 21 y se añade2 resitduos de argina en el extremo c terminal de la cadena B.
+ tardio que la NPH-Hipoglucemia que
NPH.
Covertura
prandial.
Breve + Larga = Liberación fisiológica
Combinaciones:
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
Breve + Larga óSimple
30%50% + NPH
70%50% =
Retraso en la absorción de alguna de las frómulas
Lispro- protamin
a70%
Aspart
30%+
Lispro-protamin
a75%50%
Lispro
25%50%
+1.- Mezclar en la jeringa las presentaciones inmediatamente antes de inyectarlas.2.- No almacenar insulina 1 vez mezclada.3.- No mezclar insulina glargina o detemir con otras.Más comodas para el paciente (solo 2 inyecciones al día.No permite ajuste segun la actividad,
BreveBreve +
Regímenes de insulina:Breve: -20 minutos antes de cada comida o exactamente después.Simple:-30-45 min antes de la comida.
Pauta + fisiológica:+Inyecciones+Insulina acción corta+GPC
• .5-1U de insulina/kg/día dividida en varias dosis
• 50% Basal• Dosis de Lispro, Glusina o Aspart Individual,
según ingesta de CBH.• 1-1.5 U/10g de CBH
Regímenes de insulina:Regimen 1:• Aplicar insulina NPH
antes de acostarse.• Dosis pequeña en el
desayuno (20-30% de la nocturna).
• Insulina preprandial de accion breve.
Regimen 2:• 1 insulina de acción
larga (NPH 2/DIA) + Insulina de acción breve antes del desayuno y la cena.
• 66% dosis total en la mañana(66% larga + 33% corta).
• 33% antes de la cena.(50%larga + 50% corta)
Tratamiento DMT2:
Secretagogos: Estimulan secreción a traves de la interacción con el canal de K sensible a ATP de las cel. B.• Diabetico reciente -5 años• 1era generación- +semivida y
+hipoglucemia• Metabolismo en hígado y excreción renal.
Biguanidas: MetforminaReduce producción hepática de glucosa MA no determinado.• Mejora utilización periférica de glucosa• -Glucosa plasmática• -Insulina en ayunas• Mejora perfil lipídico• Dosis: 500mg 1-2v/d o1000mmg 2v/d• Tóxico: Acidosis metabólica.
Tiazolidinedionas: Reducen la resistencia a la insulina, se fija al receptor PPAR; se encuentra en adiposito:• -grasa higado• -resist. Insulina• -Almacenamiento a.g.• +Niveles de adiponectina• -Insulina• DOSIS: Pioglitazona 15-45mg/día
Rosiglitazona 2-8 mg/día en 2 dosis
Inhibidores de a-glucosidasa: (Acarbosa y miglitol) Retrasa absorción de la glucosa inhibiendo la enzima que desdobla los oligosacaridos a azucares simples en la luz intestina. Dosis: inicio25mg c/comida tarde y 50-100 mg c/comida
Inhibidores de la DPP-4, GLP-1
(incretinas) mejoran la respuesta ante el nivel
de glucosa
Mecanismo de acción:
Secretagogos: Nombre genérico Intervalos
psologicos diarios
aprovados, mg
Duración de
acción, h
Sulfonilureas 1era:• Clorpropamida• Tolazamida• Tolbutamida
100-500100-1000500-3000
>4812-246-12
Solfonilureas 2da:• Glimepirida• Glipizida• Glipizida(Liberación
prolongada)• Gliburida• Gliburida micronizada
1-82.5-405-101.25-200.75-12
2412-182412-2412-24
No sulfonilureas:• Repaglinida• Neteglinida
.5-16180-360
2-62-4
GLP-1: Exenatide BYETTA
(plumas precargadas de 5 ó 10 mcg, 60 dosis)
• Antidiabético que se administra por vía subcutánea dos veces al día.
• Se usa + metformina y/o una sulfonilurea, • cuando éstas hayan resultado insuficientes, en pacientes con
sobrepeso e IMC≥ 30 kg/m2 + asociar insulina.
• Sus ventajas son que permite controlar mejor la glucemia postprandial, provoca saciedad y pérdida de peso y no requiere controles diarios de glucemia.
• La reacción adversa: náuseas (>50%),vómitos (15%). Se han descrito casos de pancreatitis grave y de deterioro de la función renal.
• Su perfil de seguridad es incierto.
• Podría ser una alternativa a la insulina en situaciones concretas, cuando la obesidad sea una limitación del tratamiento.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
Hiperglucemia en
ayuno
Descenso en laProducción de glucosa
Enlentece vaciamiento gástrico
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Menos glucagón
Islote
Masinsulina
Másinsulina
Suprime secreción de glucagon
célula betaproduce más insulina
Mecanismo de acción
TRATAMIENTO DMT2:
INSULINOTERAPIA EN DMT2 :
INDICADA EN:• Sujetos delgados• Pérdida de peso
intensa• Nefropatía• Hepatopatía• Hospitalizada
DOSIS INICIO: Unica de acción intermedia ó prolongada(.3-.4/kg/día) Antes del desayuno(NPH) ó antes de acostarse (NPH, glargina, detemir).
FIJA: Insulina intermedia 15-20 U * la mañana ó 5-10 U antes de acostarse.
Ajuste : +10%
Insulina + hipoglucemiantes.
Objetivo de control glucemico1. A1C < 7.0%
2. Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl
3. Glucosa postpandrial <180 mg / dl
Objetivo de control HTA:1. <130 mmMg
Objetivo de Lípidos:1. Perfil lipídico anualmente (ayunas)
LDL < 100 mg / dlHDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl
Objetivos terapeuticos ADA
2011
1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT25.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
Bibliografíahttp://www.historiadelamedicina.org/banting.htmlRevista de Endocrinología y Nutrición, Vol. 17, No. 2 • Abril-Junio 2009pp 84-90 Revisión monográfica “Incretinas: Un nuevo paradigma en el tratamiento la diabetes mellitus tipo 2”
….☺•FIN•☺….