53
FIBRINOGEN STRUKTUR DAN FISIOLOGI Moderator dr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K) Isnawan Widyayanto

Fibrinogen, the great coagulant actor

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Fibrinogen, the great coagulant actor

FIBRINOGENSTRUKTUR DAN FISIOLOGI

Moderatordr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K)

Isnawan Widyayanto

Page 2: Fibrinogen, the great coagulant actor

PT

Fibrinogen

VII

TF

XV

XIIIVIIIIX

XIIPK

XI

-600 -500 -400 -300 -200 -100 0

millions of years ago

ord

er

of

ap

pe

ara

nc

e

2nd

4th

6th

8th

10th

12th

HMWKIMWKLMWK

(marsupials)

(amphibians)

(bony fish)?

Dikutip dari http://doolittle.ucsd.edu/

Russel F Doolitle

Page 3: Fibrinogen, the great coagulant actor

Gambaran mikroskop elektron molekul fibrinogen

(Pembesaran 2 juta kali)

Page 4: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 5: Fibrinogen, the great coagulant actor

Cascade Koagulasi

Fibrinogen FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

ThrombinProthrombin

Xa

XIIIa

XIII

VIIIa

IXa

X

LysedFibrin

Va VIIIV

TF/fVII

VII

tissue factor

Plasmin

Plasminogen

u-PAt-PA

Pro-u-PA

IX

HMWK

XIIa

Prekallikrein

XIa

XI

XIIKallikrein

Page 6: Fibrinogen, the great coagulant actor

Evolusi Faktor Pembekuan

Fibrinogen FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

ThrombinProthrombin

Xa

XIIIa

XIII

VIIIa

IXa

X

LysedFibrin

Va VIIIV

TF/fVII

VII

tissue factor

Plasmin

Plasminogen

u-PAt-PA

Pro-u-PA

IX

HMWK

XIIa

Prekallikrein

XIa

XI

XIIKallikrein

Tidak ada pada ikan

Page 7: Fibrinogen, the great coagulant actor

Fokus pembahasan

FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

Thrombin

Prothrombin

XIIIa

XIII

LysedFibrin

Plasmin

Plasminogen

Fibrinogen

Page 8: Fibrinogen, the great coagulant actor

Struktur

Fibrinogen

Page 9: Fibrinogen, the great coagulant actor

γ

Domain EDomain D Domain D

Region Coiled coil

Struktur

Page 10: Fibrinogen, the great coagulant actor

γ

N terminal C terminal

Fibrinopeptida A

Fibrinopeptida B

Rangkaian asam amino

StrukturIkatan Disulfida

Aα 610 residu

Bβ 461 residu

γ 411 residu

Page 11: Fibrinogen, the great coagulant actor

Rangkaian asam amino membentang pada tiap rantai fibrinogen.

Pemberian nomor dimulai dari N-terminal sampai C-terminal, sehingga semakin jauh dari domain E/ Nodul sentral, maka semakin besar pula nomornya,

Contoh nomenklatur :

α126 residu asam amino nomor 126 dari sentral pada rantai α

His340 Asam amino Histidine pada urutan 340 dari sentral

Page 12: Fibrinogen, the great coagulant actor

Contoh penulisan rangkaian asam amino dalam jurnal ilmiah

Page 13: Fibrinogen, the great coagulant actor

Ikatan DisulfidaAα

γ

γ

••

•Terdapat total 58 residu asam amino cystein pada tiap fibrinogen•( 8 pada Aα, 11 pada Bβ, dan 10 pada γ)

•Hanya asam amino cystein yang mampu mengadakan ikatan disulfida.

•Maka terdapat 29 ikatan disulfida pada tiap fibrinogen•Terdiri dari ikatan interchain dan intrachain

Page 14: Fibrinogen, the great coagulant actor

PEMBENTUKAN FIBRIN

3 tahap :

(a) Pelepasan Fibrinopeptida Fibrin monomer

(b) Proses perakitan non kovalen tiga langkah

(c)Stabilisasi kovalen fibrin oleh faktor XIIIa

Fibrinogen FibrinMonomer Fibrin Cross-linked

Fibrin

(a) (b) (c)

Page 15: Fibrinogen, the great coagulant actor

Fibrinopeptida A dan B

Peptida yang menyusun < 2 %

massa fibrinogen, namun pelepasannya dari fibrinogen sangat krusial untuk proses pembentukan fibrin lebih lanjut

Fibrinogen FibrinMonomer

Pelepasan Fp A dan B melalui hidrolisa spesifik pada ikatan asam amino

Arg-Gly

Thrombin

(a)

Fibrinogen – Fibrinopeptida A dan B = Fibrin monomer

Page 16: Fibrinogen, the great coagulant actor

Perdebatan seputar pelepasan Fp A dan Fp B

Siapa lebih cepat pelepasannya ?

Satu persatu Vs Simultan Apakah pelepasan Fp A

merupakan prasyarat pelepasan Fp B ?

Page 17: Fibrinogen, the great coagulant actor

Bagaimana

Fibrin monomer

FibrinMonomer Fibrin(b)

Fibrin polimer ?

Protofibril dimer

Page 18: Fibrinogen, the great coagulant actor

1. Pembentukan protofibril

Knob BKnob A

βC hole

γC hole

Knob-hole interaction

Protofibril

Page 19: Fibrinogen, the great coagulant actor

End-to-end/ lateral Interaction

Interaksi lateral mengikat antara bagian distal Domain D satu fibrin monomer terhadap fibrin monomer yang lainnya.Tepatnya antara γC satu dengan lainnya.

Page 20: Fibrinogen, the great coagulant actor

Half Staggered overlap structure

Page 21: Fibrinogen, the great coagulant actor

Jarak antara pita fibrin dalam struktur protofibril adalah :

80 Å

Jarak ujung ke ujung fibrin monomer adalah :

460 Å

Page 22: Fibrinogen, the great coagulant actor

2. Pemanjangan protofibril

Memanjang hingga 600 – 800 nm

Page 23: Fibrinogen, the great coagulant actor

14 – 22 protofibril bergabung membentuk ikatan tebal fibrin

3. Pembentukan fibrin dari protofibril

Page 24: Fibrinogen, the great coagulant actor

Konsep Branchpoint

Branchpoint memungkinkan terjadinya interaksi kompleks dalam pembentukan fibrin

Page 25: Fibrinogen, the great coagulant actor

Fibrin Cross-linkedFibrin

FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

Thrombin

XIIIa

Fibrinogen

XIII

Faktor XIIIa mengkatalisa crosslink antara rantai γ dengan melibatkan residu lysin dan glutamin yang berada dekat dengan C-terminal (γGln 398 dan γLys406)

Page 26: Fibrinogen, the great coagulant actor

Lokasi crosslink pada γC

Perbedaan pendapat

Antara domain D pada rangkaian yang sama Antara domain D pada rangkaian berbeda mengikuti struktur half staggered

Longitudinal/ end-to-end crosslink

Page 27: Fibrinogen, the great coagulant actor

Produk akhir dari proteolisis plasmin adalah :

D Dimer dan Fragmen E

Cross-linkedFibrin

LysedFibrin

Plasmin

Page 28: Fibrinogen, the great coagulant actor

Peran Kalsium pada Struktur dan Fungsi Fibrinogen

Meningkatkan kecepatan dan pemanjangan pertumbuhan fiber ke lateral

Meningkatkan kekuatan mekanik fibrin yang terbentuk Membantu pelepasan Fp B Menguatkan ikatan terminal rantai β (tetrapeptida Gly-His-Arg-Pro)

pada fibrinogen

Calsium Binding Site terdapat di 3 tempat

1 pada domain γC

2 pada domain βC

Page 29: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi fibrin dengan protein plasma lainnya

•Thrombin•Faktor XIII

•Fibronektin•Thrombospondin

•Von Willebrand Factor•Fibulin•Fibroblast Growth Factor-2

Page 30: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi Fibrin dgn Thrombin

Thrombin berikatan dgn fibrin pada catalytic site dan exosite I meningkatkan pelepasan FpBThrombin berikatan dgn fibrin pada exosite I saja aktivasi Faktor XIIIThrombin dapat diinaktivasi oleh AT III (Antithrombin

Page 31: Fibrinogen, the great coagulant actor

Kerja AT(Antithrombin)

Page 32: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi Fibrin dgn Faktor XIII

Page 33: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi Fibrin dgn Fibronektin

Struktur Fibronektin

Page 34: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi Fibrin dengan Thrombospondin

Page 35: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi Fibrin-platelet-vWF

Page 36: Fibrinogen, the great coagulant actor

BIOSINTESIS DAN METABOLISME

Genetika

Sintesis

Lingkungan

Hepatosit

Faktor pembekuanI, II, V, VII, IX, X, XI

Kadar normal plasma150 – 400 mg/dl

AlbuminGlobulin

Metabolisme- Karbohidrat- Lipid- Protein

Page 37: Fibrinogen, the great coagulant actor

BIOSINTESIS DAN METABOLISME

Sintesis dan Sekresi

Page 38: Fibrinogen, the great coagulant actor

Fibrinogen dalam Jurnal;

Page 39: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 40: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 41: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 42: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 43: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 44: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 45: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 46: Fibrinogen, the great coagulant actor

Terima Kasih

Page 47: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 48: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 49: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 50: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 51: Fibrinogen, the great coagulant actor
Page 52: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis

•Ikatan Plasminogen-Fibrin(ogen)•Kompleks t-PA-Fibrin

•Kompleks Plasmin(ogen)-Tissue-Type Plasminogen Activator-Fibrin•α2-Antiplasmin dan Fibrin

•Plasminogen Activator Inhibitor I dan Fibrin•Lipoprotein (a) dan Fibri

Page 53: Fibrinogen, the great coagulant actor

Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis

•αIIbβ3

•αvβ3, α5β1, dan αMβ2