Estudio Equivalencia Terapéutica Atovarol

MATHEUS A, ET AL

Avances Cardiol 115

Equivalencia terapéutica entre atorvastatina amorfa (Atovarol®) yatorvastatina cristalina tipo I (Lipitor®) en el tratamiento de

pacientes con hipercolesterolemia

Drs. Alvaro Matheus*, Anselmo Palacios**, José R Gómez**, Francisco Ruiz**, Maritza Duran**,Esteban Kondracki***

* Policlínica las Mercedes, Caracas. ** Clínica El Avila, Caracas. *** Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. Venezuela.

Avances Cardiol 2007;27(3):115-122

DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES:El Dr. E. Kondracki es Director Médico de Laboratorios VivaxPharmaceuticals C.A.

Recibido en: febrero 07, 2007.Aceptado en: abril 16, 2007.

RESUMENIntroducción y objetivos: Determinar la equivalencia

terapéutica y la seguridad de la atorvastatina amorfa y laatorvastatina cristalina, utilizadas en la fabricación deAtovarol® y Lipitor®, a la dosis de 10 mg/día en pacientes conhipercolesterolemia.

Pacientes y método: Estudio clínico multicéntrico,prospectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al azar,de grupos paralelos. A los pacientes que cumplieron loscriterios de inclusión les fue administrada atorvastatinaamorfa (Atovarol®) o atorvastatina cristalina (Lipitor®) du-rante un mes. Se realizó una evaluación de laboratorioprevia y otra al mes de tratamiento.

Resultados: Se incluyeron 43 pacientes, de los cualesuno fue retirado del estudio por efectos adversos. Los 42pacientes que completaron el tratamiento con atorvastatina(20 pacientes en el grupo atorvastatina amorfa y 22 pacientesen el grupo atorvastatina cristalina) durante un período de4 semanas presentaron reducciones estadíst icamentesignificativas en los valores séricos de colesterol total,colesterol LDL y triglicéridos comparados con los valoresbasales en cada grupo de tratamiento. No se observarondiferencias estadísticamente significativas entre los dosgrupos de tratamiento, ni previo ni posterior al tratamiento.

Conclusión: Atorvastatina amorfa fue terapéuticamenteequivalente a atorvastatina cristalina en la disminución de

los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.El porcentaje de reducción de estos valores está dentro delos rangos reportado por otros estudios clínicos realizadoscon atorvastatina.

Palabras clave: Atorvastatina amorfa o cristalina.Colesterol. LDL. HDL. Triglicéridos. Equivalenciaterapéutica.

® Marcas Registradas de Laboratorios Vivax Pharma-ceuticals C.A. y Warner Lambert Export Limited.

Therapeutic equivalence of amorphousatorvastatin (Atovarol®) and type I

crystalline atorvastatin (Lipitor®) in thetreatment of hypercholesterolemic

patients

SUMMARYIntroduction and objectives: To determine the thera-

peutic equivalence and the safety of amoäphous and crystal-line atorvastatin, used in the manufacture of Atovarol® andLipitor®, at a dose of 10 mg/day in patients with hypercholes-terolemia.

Patients and methods: Multicenter, prospective, com-parative, simple-blind, randomized, parallel group clinicalstudy. Amorphous atorvastatin (Atovarol®) or crystallineatorvastatin (Lipitor®) were administered for one month topatients that met the inclusion criteria. Laboratory evalua-

EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL® y LIPITOR®

116 Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007

tions were performed previously and one month after treat-ment.

Results: 43 patients were included, of which one waswithdrawn from the study due to adverse effects. The 42patients that completed atorvastatin treatment for a periodof 4 weeks (20 patients in the amorphous atorvastatin and 22patients in the crystalline atorvastatin group), presentedstatistically significant reductions in serum values of totalcholesterol, cholesterol-LDL and triglycerides, as comparedwith pretreatment values in each group. Statistically signifi-cant differences were not observed between the two groups,either before or after treatment.

Conclusion: Amorphous atorvastatin is therapeuticallyequivalent to crystalline atorvastatin in the reduction oftotal cholesterol, cholesterol-LDL and triglyceride values.The percentage of reduction of these values is within therange reported by other atorvastatin clinical studies.

Key words: Amorphous or crystalline atorvastatin.Cholesterol. LDL. HDL. Triglycerides. Therapeutic equiva-lence.

®Trademarks of Laboratorios Vivax PharmaceuticalsC.A. and Warner Lambert Export Limited.

INTRODUCCIÓN

Las dislipidemias son un problema clínicofrecuente en nuestra población adulta. Laatorvastatina está indicada como hipolipemianteen pacientes con hipercolesterolemia primaria,hiperlipidemia combinada o hipercolesterolemiafamiliar heterozigota u homozigota, cuando larespuesta obtenida con la dieta u otras medidas nofarmacológicas es inadecuada, reduciendorápidamente los niveles plasmáticos de colesteroly de lipoproteínas (1). La atorvastatina exhibe unbuen perfil de seguridad.

Los principios activos purificados de variosmedicamentos pueden existir en formas físicasdiferentes en su estado sólido. El polimorfismo esla propiedad de una sustancia de existir como doso más fases cristalinas que tienen diferentesarreglos macromoleculares ordenados, en su formacristalina pura. Los sólidos amorfos consisten enarreglos desordenados de moléculas y no poseenuna est ructura de cr is ta l d iscern ib le . E lpolimorfismo es una característica que sólo sepresenta en el principio activo puro, y quedesaparece al disolverse este en una solución in

vitro o in vivo (tal como el jugo gástrico o intesti-nal). Una vez disuelto, cualquier forma cristalinao amorfa de principio activo, se convierte en lamisma molécula, con idénticas propiedadesfarmacológicas (2), como en este caso, atorvastatina.

Los pol imorfos de un pr incipio act ivofarmacéutico tienen propiedades físicas o químicasdiferentes, tales como compactibilidad, solu-bilidad, velocidad de disolución, o reactividad.Estas propiedades pueden causar diferenciasimportantes en las propiedades de los medi-camentos que contengan dichos polimorfos, comoestabilidad, disolución y biodisponibilidad (2).

Se han descrito casos, como el ritonavir, dondeel polimorfo II es un 50 % menos biodisponibleque el polimorfo I, resultando en una disminuciónobvia de su efectividad (3). Por ello, resultaimportante comparar la bioequivalencia o laeficacia terapéutica de las formas cristalina I yamorfa de la atorvastatina.

Oishi, en un estudio de bioequivalencia (4),reportó diferencias entre el valor promedio deCmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa ycristalina respectivamente, encontrando que lavelocidad y nivel máximo de absorción de la formacristalina eran significativamente mayores que losde la forma amorfa. El estudio de Oishi tieneinterrogantes en su metodología de análisisestadístico. Oishi y col. (4), citan un estudio nopublicado de bioequivalencia por Donald M.Gibson y col., en el cual se describe que laadministración de las formas amorfa y cristalinadel medicamento por vía oral en dosis únicas avoluntarios sanos, dio como resultado una Cmax yun AUC () – ()() mayores para la forma cristalinaal compararla con la forma amorfa. Ya que losestudios de bioequivalencia de Oishi y Gibson sonlos únicos conocidos sobre el particular, resulta deinterés determinar por primera vez, si dichasposibles diferencias en bioequivalencia entreatorvastatina amorfa y cristalina tipo I pudiesenestar corre lac ionadas con su equiva lenciaterapéutica.

El objetivo primario del estudio fue compararen la población venezolana la eficacia y la seguridad

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de atorvastatina amorfa vs. atorvastatina cristalina,administradas a dosis de 10 mg v.o. diariamentedurante 4 semanas en pac ientes h iperco-lesterolémicos. Sus objetivos secundarios fueroncomparar la incidencia, tipo y severidad y las tasasde descontinuación debidas a eventos adversosentre ambos medicamentos.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se trata de un estudio multicéntrico, pros-pectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido alazar, de grupos paralelos en el cual se evaluó unamuestra de 43 pac ientes, qu ienes fuerondistribuidos al azar para conformar el grupo 1,atorvastatina amorfa (Atovarol®) o el grupo 2,atorvastatina cristalina (Lipitor®) y recibir uno delos dos medicamentos, a la dosis de 10 mg por díav.o. El protocolo de investigación fue aprobadopor el Comité de Bioética de la Clínica El Avila.Los participantes en el estudio fueron reclutadosen 2 clínicas en Caracas. Los pacientes quecumplieron los criterios de inclusión al estudio:pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico dehipercolesterolemia, cifras de LDL colesterol ≥100 mg/dL que no responda adecuadamente amodificaciones en dieta y ejercicio, con valores detriglicéridos menores de 400 mg/dL, compromisode acudir a las visitas programadas y firma delconsentimiento informado, fueron evaluados desdeel punto de vista clínico y de laboratorio al inicioy en una segunda visita, la cual se cumplió 4semanas después de comenzar el tratamiento; eneste momento se dio por concluida la observaciónde cada paciente. Se registraron los datoscorrespondientes y se analizaron los resultados.

Como criterios de exclusión del estudio seestablec ieron: d iabetes u ot ra enfermedadmetabólica, historia de infarto del miocardio,adicción a drogas y/o alcohol, ACV, hipertensiónno controlada (>95 mmHg), enfermedad hepáticaactiva, insuficiencia hepática o renal, diarrea agudao crónica, EPOC, hipersensibilidad al medi-camento, embarazo o lactancia, mujeres en edadfértil que no estén protegidas por un métodoant iconcept ivo de a l ta e f icac ia , ta l como

ant iconcept ivos hormonales o d isposi t ivosintrauterinos.

Los exámenes de laborator io fueronpracticados en el Laboratorio de la Clínica ElÁvila. Las muestras de sangre venosa se tomaronen tubos al vacío, sin anticoagulante, por lasmañanas, en ayunas. Las determinaciones fueronhechas utilizando los siguientes métodos: colesteroltotal, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos,glicemia utilizando metodología colorimétrica;creat inina ut i l izando metodología cinét ica-colorimétrica; AST y ALT utilizando metodologíacinética, todos los anteriores con un autoanalizadorHitachi 717 y reactivos de la misma marca; CKut i l izando metodología c inét ica con unautoanalizador Beckman Synchron CX7 y reactivosde la misma marca.

Se practicaron ECG al inicio del estudio en losconsultorios de los investigadores.

Evaluaciones de eficacia: Las variablesprincipales de evaluación de la eficacia deltratamiento fueron la determinación sérica decolesterol total , LDL, HDL y tr igl icér idospretratamiento y al término de 4 semanas despuésde iniciado el tratamiento.

Evaluaciones de seguridad: La variable deevaluación fue la frecuencia de aparición dereacciones adversas, tanto clínicas como delaboratorio, relacionadas con los medicamentos,reportados durante el estudio.

Análisis estadístico: Se realizó en base aestadística descriptiva. Se incluyeron todos lospacientes que recibieron al menos una dosis delmedicamento, y que estuvieron disponibles para lavisita de seguimiento (intención de tratar). Secompararon las características basales de lospacientes que reunieron los criterios de inclusiónasí como los datos de efectividad (descritos comomedias ± error estándar) ; la s igni f icaciónestadística de las diferencias entre dos grupos sedeterminó con la prueba de t de Student paravariables continuas o la prueba de 2 para variablesdiscretas. Se calculó la reducción media de losvalores de colesterol total, colesterol LDL,colesterol HDL y triglicéridos entre la visita



pretratamiento y al finalizar el tratamiento delestudio, y se compararon los resultados intra grupoy entre grupos de tratamiento. Se analizó el númerode pacientes que presentaron elevaciones de lasenzimas hepáticas (ALT) o musculares (AST yCK). Se compararon datos de ambas poblacionesde pacientes, que pudieran proporcionar potencialconfusión como edad, sexo, índice de masa corpo-ral, tensión arterial o ECG.

RESULTADOS

La Tabla 1 muestra las características de lospacientes incluidos en el estudio. Entre lospacientes de ambos grupos no hubo diferenciaestadísticamente significativa en relación a edad,peso, talla, IMC, TA sistólica, TA diastólica, pulsoo a l terac iones e lect rocard iográf icas pre-tratamiento.

Tabla 2

Grupo atorvastatina amorfa: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos

Visita 1 Visita 2(Pretratamiento) (4 semanas) ∆ V2/V1

Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%) P**

Colesterol total (mg/dL) 273 ± 8,88 (207-309) 180 ± 5,99 (144-231) -34,16 S***P<0,01Colesterol HDL (mg/dL) 49 ± 3,12 (39-86) 48 ± 2,73 (41-74) -1,90 NS****Colesterol LDL (mg/dL) 193 ± 7,87 (160-295) 110 ± 5,93 (83-186) -42,94 S***P<0,01Triglicéridos (mg/dL) 156 ± 14,67 (75-294) 111 ± 11,99 (32-247) -28,78 S***P<0,05

* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativo

Tabla 1

Características de los 42 pacientes incluidos en el estudio

Características Grupo 1 Grupo 2 Valor PAtorvastatina Atorvastatina

amorfa cristalina

n (mujeres/hombres) 20 (14/6) 22 (17/5) NS**Edad (años) 56 (35-85) 56(42-80) NS*Peso (kg) 70 (56-119) 66 (52-94) NS*Talla (cm) 159 (141-182) 159 (146-175) NS*Índice de masa corporal 27,4 (19,1-37,1) 26,3 (20,3-33,1) NS*Tensión arterial sistólica (mmHg) 118 (100-40) 124 (100-140) NS*Tensión arterial diastólica (mmHg) 75 (60-92) 76(69-90) NS*Pulso (p.p.m.) 68 (52-80) 70 (57-80) NS*Alteración ECG pretratamiento (#) 3 2 NS**

NS = No significativo* Prueba de t de Student** Prueba de χ2

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Eficacia de la atorvastatina amorfa (Atovarol®)y la atorvastatina cristalina (Lipitor ®)

La Tabla 2 y la Tabla 3 muestran la media delos valores basales y postratamiento de colesterolto ta l , co lestero l HDL, co lestero l LDL ytriglicéridos de los pacientes incluidos en el grupoAtovarol® y grupo Lipitor® respectivamente.

Los resultados descritos en las Tablas 2 y 3demuestran que el tratamiento con 10 mg deatorvastatina amorfa o cristalina durante un mesocasionó un importante descenso, cuantita-tivamente similar y estadísticamente significativoen los valores de colesterol total, colesterol LDL ytriglicéridos con ambos medicamentos. El descenso

en los valores de HDL fue de escasa magnitud yestadísticamente no significativo.

En el grupo tratado con atorvastatina amorfa(Atovarol®) se observaron disminuciones decolesterol total de un 34,16 %, colesterol HDL deun 1,92 % (estadísticamente no significativa),colesterol LDL de un 42,94 % y triglicéridos de un28,78 %.

En el grupo tratado con atorvastatina cristalina(Lipi tor ®) se observaron disminuciones decolesterol total de un 26,75 %, colesterol HDL deun 4,09 % (estadísticamente no significativa),colesterol LDL de un 34,87 % y triglicéridos de un23,10 %.

Tabla 3

Grupo atorvastatina cristalina: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos

Visita 1 Visita 2(Pretratamiento) (4 semanas) ∆ V2/V1

Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%) P**

Colesterol total (mg/dL) 254 ± 10,36 (182-378) 186 ± 7,20 (135-263) -26,75 S***P<0,01Colesterol HDL (mg/dL) 52 ± 3,42 (30-93) 50 ± 2,58 (35-76) -4,09 NS****Colesterol LDL (mg/dL) 180 ± 7,74 (118-280) 117 ± 6,15 (92-177) -34,87 S***P<0,01Triglicéridos (mg/dL) 125 ± 9,16 (34-191) 96 ± 8,44 (42-193) -23,10 S***P<0,05

* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativo

Tabla 4

Comparación entre los grupos de atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina (Lipitor®) luego de un mes detratamiento: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos.

Atorvastatina amorfa Atorvastatina cristalina ∆ A/L P**Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%)

Colesterol total (mg/dL) 180 ± 5,99 (144-231) 186 ± 7,20 (135-263) 3,22 NS***Colesterol HDL (mg/dL) 48 ± 2,73 (41-74) 50 ± 2,58 (35-76) 4,00 NS***Colesterol LDL (mg/dL) 110 ± 5,93 (83-186) 117 ± 6,15 (92-177) 6,00 NS***Triglicéridos (mg/dL) 111± 11,99 (32-247) 96 ± 8,44 (42-193) 13,51 NS***

* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ A/L = Porcentaje de diferencia entre medias de Atovarol® y Lipitor ®

***NS = No significativo



Cuando se compararon las medias de reducciónde colesterol total, colesterol LDL y triglicéridosentre ambos grupos de tratamiento (Tabla 4), seobservaron pequeñas diferencias, que no fueronestadísticamente significativas.

La escasa magnitud y falta de significaciónestadística de las diferencias observadas entre losgrupos tratados con atorvastatina amorfa ycristalina permite concluir que ambos tratamientosfueron igualmente eficaces, y por consiguiente,terapéuticamente equivalentes en la disminuciónde los valores de colesterol tota l , LDL ytriglicéridos circulantes.

Adherencia y retiro del estudio

Como se evaluó por contabilidad de tabletas,el 100 % de los pacientes se adhirieron al régimende tratamiento. Los regímenes de tratamiento seadministraron de manera aleatoria y se mantuvieronciegos para el investigador hasta después definalizado el estudio. Ningún paciente se retiródel estudio voluntariamente.

Tolerabilidad y seguridad

En general, el tratamiento con atorvastatinaamorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina(Lipitor®) fue bien tolerado. La frecuencia deeventos adversos fue similar para ambos grupos detratamiento. Se observaron 2 pacientes, uno encada grupo, quienes presentaron eventos adversos.En el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor®), huboun caso con vómitos y d iarrea que cedióespontáneamente y no ameritó suspensión deltratamiento. En el grupo atorvastatina amorfa(Atovarol®), hubo un caso de mialgias y diarreaque cedieron al suspender el tratamiento. Amboscasos fueron catalogados por el investigador comoposiblemente relacionados con las respectivasdrogas de tratamiento.

En relación con las evaluaciones de laboratoriose observaron resultados normales en las visitaspretratamiento y al f inal del estudio en lasdeterminaciones de g l icemia, creat in ina ytransaminasa glutámico-oxaloacética (AST); Enlas determinaciones de transaminasa glutámico-oxaloacética (AST) y creatina-quinasa (CK), se

observaron discretas alteraciones, cuyos valoresno llegaban a niveles clínicamente significativos.

No hubo correlación entre los valores de CK oALT u otros resultados de laboratorio de lospacientes y la sintomatología clínica.

DISCUSIÓN

El único estudio comparativo publicado entrela atorvastatina cristalina y la amorfa es el de Oishi(4). Este autor cita los resultados del estudio debioequivalencia de Gibson y col. quien administrólas formas amorfa y cristalina del medicamentopor vía oral; la forma cristalina demostró unaCmax 23 % y un AUC () – ()() 11% más altos quela forma amorfa. Oishi, en su estudio debioequivalencia, a su vez reportó que con la formaamorfa, la Cmax y AUC 0-00 fueron 2,93 + 1,39ng/mL y 19,31 + 4,86 ng·hr/mL, y con la cristalinafueron 4,18 + 2,25 ng/mL y 25,52 + 8,02 ng·hr/mL,respectivamente.

La diferencia del valor promedio de Cmax yAUC 0-00 entre las formas amorfa y cristalina fuede 42,5 % y 32,2 % respectivamente siendosignificativamente mayores la velocidad y nivelmáximo de absorción de la forma cristalina.

Los estudios farmacocinéticos antes mencio-nados parecen sugerir una biodisponibilidad mayorde la forma cristalina I en comparación con laforma amorfa de la atorvastatina, pero no permitenestablecer en forma definitiva el impacto de estaposible diferencia sobre el potencial terapéuticode ambas formas, debido a la limitada relaciónentre la farmacocinética de la atorvastatina y susefectos clínicos (5). Esto pudiese ser debido, entreotras razones, a la presencia de metabolitos activosde larga vida media, que hacen que el valorpredictivo de los estudios de bioequivalencia entrelos polimorfos de la atorvastatina sobre su efectoterapéutico sea difícil de evaluar, y por ello seescogió un diseño de equivalencia terapéutica paraeste estudio.

Los resultados de nuestro estudio demuestranque la atorvastatina, tanto cristalina como amorfa,a la dosis empleada, fue eficaz en ambos grupos de

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pacientes estudiados, originando una disminucióncuantitativamente similar de las cifras plasmáticasdel colesterol total, colesterol LDL y de trigli-céridos. Esta disminución fue cuantitativamentesimilar a lo reportado por otro estudio clínico (7), loque demuestra la efectividad terapéutica de ambasformas de la atorvastatina. Adicionalmente, lasdiferencias observadas entre las medias de losindicadores evaluados en ambos grupos detratamiento fueron pequeñas y no alcanzaronsignificación estadística. Esto sugiere que laatorvastatina amorfa y la cristalina son equivalentesterapéuticamente.

Aunque la mayoría de los estudios previosreporta discretos aumentos de la HDL luego detratamiento con atorvastatina, existen otros quereportan discretas disminuciones en este parámetro.Una posible explicación de esta discrepancia estáen la observación que el efecto elevador de losvalores de HDL ocurre principalmente en pacientescon valores iniciales de HDL bajos (5). En lapoblación estudiada por nosotros, en el grupoatorvastatina amorfa (Atovarol®), 5 de 20 pacientestuvieron valores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y unpaciente ≥ 60 mg/dL. En el grupo atorvastatinacristalina (Lipitor®), 5 de 22 pacientes tuvieronvalores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y 6 de 22pacientes ≥ 60 mg/dL. Esto podría explicar laausencia de un aumento promedio de HDL, asícomo una reducción mayor, aunque no significativaen el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor®).

Señalamos asimismo escasa presencia deeventos adversos así como el buen cumplimientode la terapia por parte de los pacientes, a la dosisensayada. Hubo solo 2 reportes de efectos adversos,uno de ellos con remisión espontánea y el otro queobligó a suspender el tratamiento. La frecuenciacombinada de efectos adversos (1/43 ó 2,3 % paramialgias y 2/43 ó 4,6 % de diarrea) se encuentradentro de lo esperado para la atorvastatina y otrosinhibidores de la HMG-CoA reductasa (6). Sepresentó un caso de intolerancia digestiva en cadagrupo y un caso de mialgias que obligó a suspenderel tratamiento en el grupo de atorvastatina amorfa.Aunque las mialgias que obligan a suspender eltratamiento son un efecto adverso más grave que

los vómitos y la diarrea, su ocurrencia en solo unode los grupos puede ser debida al pequeño númerototal de pacientes estudiado, ya que este estudiofue diseñado para determinar equivalenciaterapéutica, pero en el caso de efectos secundariospoco frecuentes, tales como los observados, notuvo suficiente poder para permitir el análisis deposib les d i ferenc ias ent re ambas formaspolimórficas de atorvastatina.

Los resultados del presente estudio demuestranuna de las limitaciones de la bioequivalencia comoelemento de predicción de la equivalenciaterapéutica y sugieren la posibilidad de considerara esta última como la metodología de elección encasos donde la interpretación de estudios debioequivalencia pueda prestarse a confusión o nosea posible, tales como existencia de metabolitosactivos, alta penetración y permanencia tisular dela droga con bajas concentraciones plasmáticas oausencia de metodología para la determinación desus concentraciones plasmáticas.

CONCLUSIÓN

Los resultados de este estudio demuestran laequivalencia terapéutica de atorvastatina amorfa(Atovarol® comparada con atorvastatina cristalina(Lipitor®).

REFERENCIAS

1. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, Sprecher DL,Schwartz ShL, Lupien PJ, et al. Reduction of LDL Choles-terol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholes-terolemia by Atorvastatin, a New HMG-CoA ReductaseInhibitor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Bio-logy. 1995;15:678-682.

2. Lawrence Yu, Scott Furness M, Raw A, Woodland OutlawKP, Nashed NE, Ramos E, et al. Scientific Considerationsof Pharmaceutical Solid Polymorphism in AbbreviatedNew Drug Applicat ions. J Pharm Research.2003;20(4):531-536.

3. Morissette ShL, Soukasene S, Levinson D, Cima MJ,Almarsson Ö. Elucidation of crystal form diversity of theHIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crys-tallization. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2003;100:2180-2184.



4. Oishi Sh, Watanabe T, Higuchi S, Matsumura M, KikawaY, Toyoki T, et al. Atorvastatin (CI-981) Clinical Pharma-cokinetic Study (1): Relative bioavailability of amorphousand crystalline preparations of atorvastatin. Jpn PharmacolTher. 1998;26:1241-1252.

5. Monograph - HMG-CoA Reductase Inhibitors GeneralStatement. Medscape DrugInfo, 2006, en: http://www.medscape.com/druginfo/monoinfobyid?cid=m e d & d r u g i d = 8 4 1 & d r u g n a m e = A t o r v a s t a t i n +Ora l&monotype=gens ta tement&mono id=300901&mononame=HMG-CoA%20Reductase%20Inhibitors%20General%20Statement&print=1

6. Stern RH, Yang BB, Hounslow NJ, MMacMahon M, AbelRB, Olson SC. Pharmacodynamics and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic relationships of atorvastatin, an HMG-CoA Reductase inhibitor. J Clin Pharmacol. 2000;40:616-623.

7. Malhotra HS, Goa K. Atorvastatin. An updated review ofits pharmacological properties and use in dyslipidemia.Drugs. 2001;61:1835-1881.

Correspondencia: Dr. Esteban KondrackiLaboratorios Vivax Pharmaceuticals, Centro Berimer,Torre Oeste, Piso 2, Calle Vargas, Boleíta Norte, Caracas1070, Venezuela.Correo electrónico: [email protected]

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