Department of Newborn and Developmental Pediatrics, Sunnybrook Health Sciences Center,

Toronto, Canada;

Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, Toronto, Canada;

Department of Physiology and fInstitute of Health Policy, Management and Evaluation, University

of Toronto, Toronto, Canada;

Physiology and Experimental Medicine Program, Hospital for Sick Children Research Institute,

Toronto, Canada; and

Department of Pediatrics, Mt Sinai Hospital, Toronto, Canada

Las controversias

En recién nacidos prematuros,

-¿cuándo hay que tratar un ductus?

-¿cuándo hay que operar un ductus?

-¿qué perjuicio tiene un ductus?

-¿qué beneficio tiene cerrar un ductus?

Por qué el ductus

50% de menores de 32 semanas de gestación1.Hipoperfusión sistémica2.Sobrecirculación pulmonar

Precede a morbimortalidad: ICC, HIV, NEC, dependencia de VMC, DBP

Manejo conservador, médico o quirúrgico

OBJETIVO

Revisión sistemática y meta-análisis del impacto del cierre quirúrgico del ductus de prematuros de 32 semanas de gestación o menos en -la mortalidad, -complicaciones neonatales graves y-neurodesarrollo.

TIPOS DE ESTUDIOS INCLUIDOS

Ensayos clínicos aleatorizadosEstudios de cohortes o casos controles

Excluyeron:-estudios transversales,, series de casos o casos aislados, estudios cualitativos, estudios de revisión--Sin información sobre variables resultado

PACIENTES ESTUDIADOS

<32 sem EG (o con>32 sem si >80% tenían <32sem)

Diagnóstico clínico y/o ecocardiográfico de DAP– NO SE ESPECIFICAN CRITERIOS DE DAP h.s.

EXPOSICIÓN Y COMPARACIÓN

Siempre estudios con dos grupos de comparación, donde uno de ellos ha recibido tratamiento quirúrgico-tras tratamiento médico y/o conservador-sin tratamiento médico previo

La comparación se hace frente a ausencia de tratamiento farmacológico (manejo conservador) o tratamiento médico exclusivo.

Condiciones de cierre quirúrgico

• Antes de una EG corregida de 40 sem

• En la incubadora o en quirófano

• No asociado a otra intervención

Variables resultado1. Muerte antes del alta2. Enfermedad pulmonar crónica/DBP3. ROP grave (estadio 3 ó superior)4. Neurodesarrollo alterado en la infancia temprana (18-24

meses):al menos uno1. Alteraciones cognitivas o del lenguaje (escalas de Bailey)2. Parálisis cerebral3. Alteraciones auditivas4. Alteraciones visuales

5. Variable combinada mortalidad-neurodesarrollo6. Alteraciones cognitivas7. Parálisis cerebral

Evaluación del riesgo de sesgo

1. ¿El estudio hace una pregunta de investigación adecuada?

¿Para qué se va a emplear la respuesta del estudio?relación con la aplicabilidad o generalizabilidad (VALIDEZ EXTERNA)

2. ¿El estudio contesta la pregunta de investigación correctamente?

Ausencia de sesgos (VALIDEZ INTERNA)

Cochrane Handbook Risk of Bias assessment tool

Escalas o check-lists desaconsejadas

EVALUACIÓN BASADA EN DOMINIOS-Selección de pacientes-Comparabilidad de los pacientes-Resultados de los pacientes

Selección de pacientes

¿La cohorte expuesta al factor de riesgo es representativa?

¿Cómo se ha seleccionado la cohorte no expuesta?

¿La exposición al factor de riesgo está verificada?

¿Se ha demostrado que la variable resultado no está presente desde el inicio / antes de la exposición al factor de riesgo?

Comparabilidad

¿El estudio está diseñado para comparar los grupos con el factor de riesgo o sin el factor de riesgo?

¿El método de comparación analiza el sesgo de confusión por indicación?

Variables resultado

¿Se evalúa la variable resultado?

¿El seguimiento es suficiente y adecuado, hasta el alta y más allá del alta?

Problemas de entrada

El cierre quirúrgico del ductus es un tratamiento de rescate.

1.Para ser operado de ductus, es más fácil que un paciente tenga mayor edad posnatal.2.Los pacientes que terminan operados tienen más fácilmente comorbilidades previas.

Resumen

40 estudios: 1 ECA, 39 cohortes.

32 345 prematuros

28/39: análisis sin ajuste de confusores11/39: análisis multivariante

Evaluación de sesgos

Heterogeneidad1. Diferencias relativas a las características de los pacientes

incluidos, metodología de estudio, tiempo de seguimiento, dosis empleadas, localización geográfica.

2. Variabilidad estadística

• Prueba Q de Cochran (poco potente)• Índice I2: proporción de la variación total que es atribuible a

la heterogeneidad. Puede comparar distintos meta-análisis.• 25%: baja.• 50%: moderada• 75% alta

Mortalidad antes del alta

5 estudios, 7 159 pacientes.aOR 0.54; 95% CI: 0.38–0.77; I2 = 39%(inv: 1.85; 2,63),

Médico+quirúrgico vs médico

Sólo quirúrgico vs sólo médico

Sólo quirúrgico vs conservador

Neurodesarrollo precoz

3 estudios. 3250 participantesaOR: 1.54; 95% CI: 1.01–2.33; I2 = 48%

Médico+quirúrgico vs. sólo médico

Mortalidad+neurodesarrollo

4 estudios. 1122 pacientes.aOR: 0.95; 95% CI: 0.58–1.57; I2 = 71%

Heterogeneidad estadística debida sobre todo a un estudio, que fue además el que encontró un efecto protector del ductus y el único que ajustó el sesgo de confusión por indicación.

Otros resultados

Cierre quirúrgico asociado con

-Mayor frecuencia de DBP

-Mayor frecuencia de ROP grave

-Mayor frecuencia de deterioro cognitivo

-Sin diferencia en desarrollo de parálisis cerebral

Discusión

El cierre quirúrgico del ductus se asocia con menor mortalidad pero con mayores alteraciones del neurodesarrollo

1.Interpretación causal2.Sesgo de confusión por indicación3.Sesgo de supervivencia

Interpretación causal

La mortalidad quirúrgica precoz es baja.

La morbilidad comprende: •sangrado, •neumotórax, •paresia del recurrente (5-50%)

CRITERIOS DE HILL• Fuerza de la asociación estadística.• Consistencia de la asociación.• Especificidad.• Relación temporal previa con el efecto.• Gradiente biológico, si la asociación lo señala.• Plausibilidad.• Coherencia (ausencia de conflicto con los datos

previos).• Demostración experimental • Analogía.

Interpretación causal

1. Relación con los efectos anestésicos1. Uso de halotano y peor neurodesarrollo

2. Relación con el compromiso hemodinámico posterior– Hipoperfusión cerebral– Daño neuronal

En el meta-análisis….

Sólo un estudio relaciona parálisis recurrente con peor neurodesarrollo

Jawa G, Husein M, Macrae D, Coughlin K, Seabrook J, da Silva O. Short and long term outcomes following PDA ligation in VLBW infants. Paediatr Child Health. 2013; 18(6)(suppl A):49A

Cohorte retrospectiva 2005-2010. RN muy prematuros con ductus hemodinámicamente significativo (clínica y eco): tratamiento conservador vs médico vs quirúrgico.-Indicación del tratamiento NO DESCRITA-Seguimiento a 2 años: DBP; ROP, muerte, parálisis cerebral

En el meta-análisis….

Ningún estudio relaciona inestabilidad hemodinámica tras ligadura del ductus y peor neurodesarrollo

En los pacientes de menor edad gestacional y peso menor a 1kg en la cirugía, parece existir mayor riesgo de inestabilidad (menor adaptabilidad del miocardio a condiciones alteradas de carga)PERONo se ha demostraddo clara asociación entre el momento de cierre quirúrgico de ductus y el riesgo de neurodesarrollo alterado.

¿Cómo discriminar el sesgo?

En un estudio observacional, hay una exposición al sesgo cuando la ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO depende de factores pronósticos basales

-Edad gestacional-Peso-Variables perinatales y posnatales

En el caso del cierre quirúrgico del ductus…

Los pacientes son de menor peso y menor edad gestacional que los que han recibido otros tratamientos

¿Soluciones?

•Apareamiento

•Análisis multivariante

Sesgo de confusión por indicación

Los pacientes con mayor gravedad de la enfermedad, que son los que tienen mayor probabilidad del evento adverso (neurodesarrollo), reciben con más probabilidad un tratamiento-Hemorragia intraventricular-Duración o intensidad de la VM

Hemorragia intraventricular

Asociado tanto con peor neurodesarrollo como con el cierre quirúrgico del ductus

La HIV ocurre (90%) en la primera semana de vida y PRECEDE al cierre quirúrgico del ductus en la mayoría de los ductus

No hay una secuencia causal conocida o hipotetizada que sitúe al cierre quirúrgico del ductus entre la HIV y el peor neurodesarrollo.

Otros factores

• Duración prolongada de VM• Hipotensión severa• Sepsis posnatal• NEC

Pueden ocurrir antes, durante o después del cierre quirúrgico (son variables confusoras o variables pronóstico según pacientes)DEBE INCLUIRSE INFORMACIÓN EN LOS AJUSTES SOBRE LA RELACIÓN TEMPORAL ENTRE EL CIERRE QUIRÚRGICO Y EL FACTOR

Sesgo de supervivencia

Los algoritmos de tratamiento de los estudios indican el cierre quirúrgico ante fracaso o contraindicación del tratamiento médico.

El cierre muchas veces se indica MÁS TARDE que el tratamiento médico: los neonatos operados tienen más probabilidad de haber previamente sobrevivido el período precoz de alta mortalidad y ANTES de ser candidatos al cierre quirúrgico.

En el meta-análisis…

La mayoría de los pacientes que recibieron cierre quirúrgico tenían mayor edad posnatal que los que recibieron otros tratamientos.

Se debe controlar el momento de tratamiento

Además, en el meta-análisis…

El análisis de subgrupos debería revelar

1.Que hay una mejor supervivencia cuando el cierre quirúrgico del ductus se hace a mayor edad posnatal que el tratamiento médico

Supervivencia de pacientes tratados con AINE+cirugía es mejor que sólo tratados con cirugía o sólo con AINE o solo conservadoramente

Además, en el meta-análisis…

El análisis de subgrupos debería revelar

2. Y NO OBSTANTE que la supervivencia de los que tuvieron cierre quirúrgico es la misma que los que recibieron tratamiento médico a la misma edad posnatal.

No hubo diferencias de mortalidad en la primera semana de vida entre los tratados quirúrgicamente (con o sin tratamiento médico previo) y los tratados médicamente.

Y no sólo eso…Si el cierre quirúrgico aumentara la mortalidad, una menor tasa de cierre quirúrgico, asumiendo el resto de características de los pacientes, se asociaría con menor mortalidad.

Sin cambios en la mortalidad con menor frecuencia de cierre de ductus

Clyman RI, et al. Semin Perinatol. 2012;36(2):123–129 Jhaveri N, et al.. J Pediatr. 2010; 157(3):381–387, e1

Aumento de la mortalidad si no hay alternativa quirúrgica.Brooks JM, et al.. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(3):F235–F239

Aumento de la mortalidad si DAP tras fracaso de tratamiento médico

Noori et al. Pediatrics. 2009;123(1).

Conclusiones

Respecto al tratamiento médico o al conservador, el cierre quirúrgico del ductus se asocia con•Menor mortalidad•Mayores tasas de DBP, ROP, neurodesarrollo alterado•Sin diferencias en variable compuesta mortalidad-morbilidad neurológica.

Precauciones

Meta-análisis de estudios observacionales-Sin manejo adecuado del sesgo de supervivencia y de la confusión por indicación

Falta estandarización de los criterios ecocardiográficos y clínicos que definan un DAP hemodinámicamente significativo

Precauciones

“El clínico debe navegar la literatura que publica la asociación con morbilidad relevante, aunque llena de sesgos metodológicos e incertidumbre clínica en lo referente a la selección de pacientes y el momento óptimo de cierre quirúrgico”.