Antibioticoterapia un cambio de paradigma.ppt

ANTIBIOTICOTERAPIA

Aplicación PK/PDPor: David E. Guerra M.

Médico Farmacólogo

Pulmón

T. Adiposo

T. Óseo

Cerebro

Corazón

T. Muscular

Piel

Hígado

TGI

Bazo

Riñones

Tracto Gastrointestinal

Disuelto

No disuelto

Enterocito

Vena Porta

CL int

CL int

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

S

a

n

g

r

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V

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n

o

s

a

S

a

n

g

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A

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t

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r

i

a

l

ESQUEMA MODELO FISIO-BIOQUIMICO-FARMACOCINÉTICO

ESTUDIOS PRECLINICOS ESTUDIOS CLINICOS PRE-MERCADEO ESTUDIOS DE FARMACOVIGILANCIA

Aprender

Confirmar

Refinar

Aprender

Confirmar

Refinar

MODELO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO FARMACEÚTICO

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Simulations were performed using the SimCYP Population-Based Simulator

CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2013) 2, e63; doi:10.1038/psp.2013.41

© 2013 ASCPT

Parametros PK de un Medicamento X

Observado vs. PredichoParameters Observed Predicted

Rat and dog IV and oral PK

parameters

Plasma clearance (ml/min/kg) 27 (R), 13 (D) 32 (R), 13 (D)

Plasma Vss (ml/min/kg) 1.6 (R), 2.4 (D) 0.7 (R), 2.3 (D)

Bioavailability (%) 61 (R), 56 (D) 49 (R), 70 (D)

Human oral PK parameters

Oral AUC (ng/ml × h) 790•± 300 910•± 450

Oral Cmax (ng/ml) 220•± 110 160•± 60

Oral Tmax (h) 0.9•± 0.5 1.1•± 0.8

MICROORGANISMO

MEDICAMENTO HUÉSPED

CIM

CBM

EPA

ABC

RELACIÓN ENTRE LOS

FACTORES

BACTERIA:

* Se debe intentar su identificación (Cultivos)

•Determinar la sensibilidad (CIM90) y

resistencia (Lectura interpretada del

Antibiograma).

•HUÉSPED

* Características fisiológicas.

* Características patológicas.

* Idiosincrasia.

* Psicología del paciente.

MEDICAMENTO:* Farmacocinética (PK)

* Espectro.

* Farmacodinamia (PD)

* Toxicidad.

*Concentración inhibitoria mínima (CIM90)

Concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el

crecimiento del 90 % de microorganismos durante 16 a

20 horas a 35 ºC en un inoculo de 105 y 106

* Concentración bactericida mínima (CBM)

Concentración mínima del antibiótico que causa la

muerte del 99% de las bacterias del inoculo luego de 16

a 20 horas a 35ºC.

CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO

DE ACTIVIDADAmplio Espectro: Espectro Intermedio:

• Tetraciclinas

• Anfenicoles

• Aminopenicilinas

• Cef 3ª, 4ª y 5ª G

• Carbapenems

• Estreptograminas

• Fluorquinolonas

• Rifamicinas.

• Diaminopirimidinas

• Sulfonamidas

• Macrólidos.

Espectro Reducido:

• Penicilinas

• Cefalosporinas de 1ª y 2ª G

• Aminoglicosidos

• Gluco y Lipopéptidos,

• Monobactámicos

• Lincosamicinas.

CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO

DE ACTIVIDADPara Gram positivos: Anfenicoles, Cef 1ª G, Estreptograminas, Gluco y

Lipopéptidos, Lincosaminas, Macrólidos, Oxazolidinonas, Penicilinas.

Para Gram negativos: Aminoglicosidos, Monobactámicos, Cef 3ª G ,

Polipéptidos, Quinolonas 1ª y 2ª G.

Para Gram positivos y negativos: Carbapenems, Cef 4ª y 5ª G

Diaminopirimidinas + sulfas; Fluorquinolonas 3ª y 4ª G, Penicilinas

asociadas, Rifamicinas, Tetraciclinas.

Para anaerobios: Lincosaminas, Nitroimidazoles, Cef 2ª G, Quinolonas de

4ª G.

Para atípicos: Tetraciclinas, Macrólidos, Fluorquinolonas 3ª y 4ª G.

RESISTENCIA BACTERIANA

NATURAL ADQUIRIDA

* Plásmidos y transposones

* Inhibición enzimática.

* Bombas de flujo inverso

* Alteración de la permeabilidad de la membrana.

* Alteración de la enzima blanco

* Cambios en la estructura del receptor bacteriano.

* Modificación de los precursores de la pared

RESISTENCIA BACTERIANA NATURAL

RESISTENCIA BACTERIANA ADQUIRIDA

Resistencia Antibiótica

Perspectiva GlobalEnterococcus faecium

Vancomicina

Francia 1988

Neisseria meningitidis

Penicilina España 1988

Vibrio cholerae

Multiresistencia

Ecuador 1993

Streptococcus pneumoniae

Multiresistencia

Sudáfrica 1977

Salmonella typhi

Multiresistencia

India 1990

*Neisseria gonorrhoeae

Penicilina

Filipinas 1976Shigella dysentariae

Multiresistencia

Burundi 1992

Streptococcus pneumoniae

Penicilina

Australia 1967

Klebsiella pneumoniae

Cefotaxima

Alemania 1983

*

CAMBIO DE PARADIGMA…

MEDICAMENTO:

* Efecto post- antibiótico (EPA): Cp máx/CIM90

Evento farmacodinámico que consiste en obtener

concentraciones pico 10 a 12 veces mayores a la CIM, lo

cual evita la recuperación de la bacteria y no necesita

mantener concentraciones constantes y superiores a la

CIM para llevar a cabo su acción antimicrobiana.

CAMBIO DE PARADIGMA…

CLASIFICACIÓN DE ATB SEGÚN SUFARMACODINAMICA

1. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA

CONCENTRACIÓN MÁXIMA:

PICO DEPENDIENTES

2. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL

ÁREA BAJO LA CURVA:

TASA DEPENDIENTES

Característica: persistencia alta

3. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL

TIEMPO:

TIEMPO DEPENDIENTES

Característica: persistencia baja

EVIDENCIA CLÍNICA SOBREAPLICACIÓN PK/PD

Fárm aco

Betalactámicos

Am oxicilina

Am oxicilina

Modelo/ m icroorganismo (clase)

Sinusitis y otitis media humanos

Infecciones del tracto respiratorio humanos

Pacientes inmunocompetentes

Bacilos gramnegativos y Streptococcus

Modelo animalModelo animal

Índice / Breakpo int PK/PD

TC>MIC > 40%

TC>MIC > 40%

TC>MIC 30% - 40%

TC>MIC 40% - 50%TC>MIC 60% - 70%

TC>MIC 90% - 100%TC>MIC 50% - 60%

TC>MIC 40% - 50%

Eficacia

> 80% recuperación bacteriológica

100% recuperación bacteriológica

Recuperación clínica

Eficacia bacteriológica (85% -100%).Actividad bactericida máxima

Organismos sin PAEOrganismos con PAE

Eficacia bacteriológica

Referencia

Craig (2001a)

Dagan y col. (2001)

Fantin (2006)

Craig (2001)

Vogelman y col. (1988)

Jacob (2001b)

Andes y Craig (1998)

Woodnutt y Berry (1999)

Ratón neutropénico/S. pneum on iae

Infecciones del tracto respiratorio rata/S . pneum on iae

Modelo PD in vitro/S. pneum on iae (susceptibles)/7S . pneum oniae (intermedios MIC 0.25

/S . pneum oniae (cepas con MIC > 2g/ml)

/E . co li

Infección del tracto respiratorio en Cerdos/Haem ophilus parasuis

Modelo PD in vitro (E co li)

Ratón neutropénico/Klebs iella pneum oniae

Muslo de ratón neutropénico/E . co li, P. aeruginosa y S . pneum oniae

/S . aureus

TC>MIC 40%TC>MIC 80%

TC>MIC < 20%TC>MIC > 30% - 45%

TC>MIC > 50%TC>MIC > 50%TC>MIC > 60% y Cmax/MIC = 10TC>MIC > 80%

100% de supervivenciaEfecto bactericida (reducción 3 unidades log)

No hay cambio en recuento bacterianoMáxima recuperación microbiológica

Am oxicilina Máxima eficacia antibacteriana Gustafsson y col. (2001)

Am oxicilina

Am picilina

Cefalosporinas

CefazolinaTicarcilinaPenicilina

Cefepim a

Cefprozil

Ceftriaxona

Penicilina

TC>MIC > 80%

AUC0-24h

TC>MIC > 40%TC>MIC 60% - 70%

TC>MIC 100%TC>MIC 55%

TC>MIC 83% - 95%Cmax/MIC 4.3

TC>MIC 40% - 50%TC>MIC 50%

T>MBC 95% a 100%

TC>MIC > 35%, Cmax/MIC 5TC>MIC > 65%, Cmax/MIC 15

Erradicación bacteriana

Resistencia y sobrecrecimiento

BacteriotáticoBactericida

Eficacia microbiológica

Allix y col., 2003

White y col. (1989)

Craig (1995)

Vogelman y col. (1988)

Humanos/infección por gramnegativos

Muslo de ratón neutropénico/S. pneum oniae

Modelo de ratón con meningitis/S. pneum oniae

Modelo de infección conejos/Pneumococcus

Modelo de peritonitis ratón/Pneum ococcus

80% a 90% de recuperación microbiológica

Máxima actividad bactericidaMáxima supervivencia

Eficacia bacteriológica (esterilización LCR)

Actividad bactericia máximaActividad bactericia máxima

Tam y col. (2002)

Nicolau y col. (2000)

Lutsar y col. (1997)

Erlendsdottir y col. (2001)

Penicilinas Modelo PD in vitro/S . pneum oniae(cultivo simple o micto)

Modelo animal/Microorganismos gramnegativos

Modelo animal/Staphilococcus spp.

Diferentes enfermedades infecciosas (humanos)/Microorganismos sensibles

TC>MIC > 40% - 50%Cmax/MIC =10

TC>MIC > 30% - 40% / 60% - 70%TC>MIC > 20% - 30% / 40% - 50%

TC>MIC = 97%TC>MIC = 71.5%TC>MIC = 90%

Erradicación bacteriana

Bacteriostático/Máxima actividad bactericidaBacteriostático/Máxima actividad bactericida

Recuperación clínicaFallo tratamientoCorte recuperación/fallo tratamiento

Kunsden y col. (2003)

Penicilinas Craig (ISAP diapo)

Piperacilina Sádaba y col. (2004)

Betalactámicos

Betalactámicos

Betalactámicos

Betalactámicos

Betalactámicos

FARMACOS PICO DEPENDIENTES

Pico / CIM90

Cp máx / CIM90

Acción PICO DEPENDIENTE:

PICO TERAPEÚTICO:

Cp máx/CIM90

El EPA se obtiene con picos mayores a 10 a 12:

Aminoglucósidos

Fluorquinolonas

Nitroimidazoles

Polipéptidos

TORRE DE DAVID

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CORREO: [email protected]

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mailto:[email protected]

FARMACOS PICO DEPENDIENTES

FARMACOS PICO DEPENDIENTESCaracterísticas:

Eficacia correlacionada con concentracionesséricas elevadas.

Efecto post-antibiótico y bactericida marcado.

Elevado Cociente Inhibitorio = Cp máx / CIM

La tasa ABC / CIM también predice su eficacia.

Objetivo: Pico y tasa muy elevados.Recomendación: utilizar dosis altas espaciadase incluso diarias (Aminoglucósidos).

Resultados: erradicación bacteriana en menor tiempo y bajo riesgo de mutantes resistentes durante el tratamiento.

APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVIDEN FARMACOS PICO DEPENDIENTES

COLISTINA (Polipéptido):1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h

BiodisponibilidadDosisen Intervalo Tiempodemg (T) medición

Intravenosa 87,500 6,0000 24,0000

KoInfusiónmg/h

CIM90verpuntosBacteria

decorteGenotipodeResistencia

0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa

OtraBacteria:

Femenino 65,000 155,00 69,00 54,60 0,57 4,00 100,00

Diagnósticos

j441ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADA

C829 LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION

Femenino 65,000

Diagnósticosj441

ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADAC829 LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION

BiodisponibilidadmgDosisen Intervalo Tiempode

(T) medición

12,0000 24,0000

KoInfusiónmg/h

CIM90verpuntosdecorte

BacteriaGenotipodeResistencia

Intravenosa 175,000 0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa

OtraBacteria:

PLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD

CPmax

CPmin

CPaju

AUCI

CPmax/CIM

AUCI/CIM

%t/T

DDD

3,

73

0,

00

1,

97

2

9,

6

4

7

,

59,2

8

72

,3

3

Sexo Edad(años)

Talla(cm)

Peso(kg.)

PesoIdeal

Creatinina

Albumina

TFG

sérica

delpaciente

Sexo Edad(años)

Talla(cm)

Peso(kg.)

PesoIdeal

Creatinina

Albumina TFG

sérica

delpaciente

155,0

069,00 54,60 0,57 4,00

100,00

PLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD

CP

max

CP

min

CPaju

AUCI

CPmax/CIM

AU

CI

/

CI

M

%t/T

DDD

9,8

1

2,3

5

10

,4

3

13

1,

161

9,

6

26

2,3

2

42

2,8

3

FARMACOSTASA Y TIEMPO DEPENDIENTES

TASA= ABC / CIM

t / CIM

Acción TASA DEPENDIENTE:

TASA TERAPEÚTICA:

ABC/CIM90

La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con

relaciones mayores a 25 en Inmunocompetentes y mayores a 125 a 150

en Inmunocomprometidos e infecciones severas:

Aminoglucósidos

Carbapenems

Estreptograminas

Fluorquinolonas

Gluco y Lipopéptidos

Macrólidos Azalidos

Oxazolidinonas

Rifamicinas

Tetraciclinas

TORRE DE DAVID





FARMACOS TASA DEPENDIENTESCaracterísticas:

Efecto más persistente (efecto post-antibiótico)

Administración mas prolongada.

La actividad bactericida es máxima con Cocientes Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 2 a 40.

Tasa ABC / CIM elevada es el parámetro que mejorcorrelaciona su eficacia.

Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que determinará también una tasa ABC / CIM elevada.

Recomendación: administrar dosis fraccionadasajustadas a la vida media del ATB.

Acción TIEMPO DEPENDIENTE:

TIEMPO TERAPEÚTICO:

t/CIM90

La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con

relaciones mayores a 40 a 50 % del Intervalo (T):

Anfenicoles

Carbapenems

Cefalosporinas

Diaminopirimidinas

Estreptograminas

Fosfomicinas

Gluco y Lipopéptidos

Lincosaminas

Macrólidos

Monobactámicos

Oxazolidinonas

Penicilinas

Sulfonamidas

Tetraciclinas

TORRE DE DAVID





FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTESCaracterísticas:

Efecto poco persistente

Administración frecuente o continua

Actividad bactericida máxima con Cocientes Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones mayores

t > CIM elevado es el parámetro que mejor correlaciona su eficacia.

Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados yprolongados

Recomendación: administrar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media del ATB.

FARMACOSTASA Y TIEMPO DEPENDIENTES

APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVIDEN FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES

AMPICILINA SULBACTAM:1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12hTorredeDavid TorredeDavid

AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD

Dr.DavidGuerra

Administrador

DatosPaciente

Serial44 Fecha12/03/1418:26 Identificación

Sexo Edad(años)Talla(cm) Peso(kg.) PesoIdeal

CreatininaAlbumina

TFG

sérica del paciente

Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00

Diagnósticos

j189NEUMONIA,NOESPECIFICADA

DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO AMPICILINA+SULBACTAM

%Fo %Fiv VdenL/Kg t1/2enhoras Cl enL/Kghora %UP%EU

62,00 100,00 0,28 1,30 0,10 18,0082,00

Biodisponibilidad DosisenmgIntervalo(T)TiempodemediciónKoInfusiónmg/hCIM90verpuntosdecorteBacteria

Intravenosa 1500,000 6,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)

GenotipodeResistencia

OtraBacteria:streptococcus

APLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD

CPmax CPminCPaju AUCI CPmax/CIM AUCI/CIM %t/T

89,28 0,00 26,84 346,08 44,64 173,04 77,67

DatosPaciente

Serial44 Fecha12/03/1418:26 Identificación 603141350

Sexo Edad(años) Talla(cm) Peso(kg.) PesoIdeal

Creatinina Albumina

TFG

sérica del paciente

Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00

Diagnósticos

j189NEUMONIA,NOESPECIFICADA

DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO

%Fo %Fiv VdenL/Kg

62,00 100,00 0,28

AMPICILINA+SULBACTAM

t1/2enhoras Cl enL/Kghora

1,30 0,10

%UP %EU

18,00 82,00

Biodisponibilidad Dosis enmg Intervalo (T) Tiempodemedición KoInfusiónmg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria

Intravenosa 3000,000 12,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)

Genotipo deResistencia

Otra Bacteria :streptococcus

TORRE DE DAVID



Dr. David

Guerra

Administra

dor

APLICACIÓNTERAPÉUTICA PK / PD

CPmax

CPmin

CPaju

AUCI CP

max /

CIM

AUCI/CIM

% t / T

178,5

6

0,00 26,84346,0

8

89,28 173,04 38,83



ELECCIÓN APROPIADA

Según objetivo terapéutico.

Que sea de elección (Escalonamiento/ Desescalonamiento).

Considerar patrones de sensibilidad LOCALES.

Que la CIM90 sea superada: Aplicar PK/PD

Espectro apropiado.

Poco tóxico.

Optima actividad (Según estado del Paciente).

Reconocida trayectoria( Eficaces y Seguros)

Tiempo de duración adecuado

TORRE DE DAVID


http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspxGarantizar Equivalencia Terapéutica en Competidores



DURACION DE LOS TRATAMIENTOS

* Tuberculosis

* Osteomielitis, Endocarditis

por S.aureus, Colitis pseudo-,

Prótesis infectadas

* Endocarditis por S.viridans resist,

Prostatitis

* Enf de Lyme, Artritis séptica

* Meningitis por Haemophilus

* Endocarditis por S.viridans,

inf. gonocócica diseminada,

Pielonefritis aguda, Bacteremia

No complicada por S.aureus

6 a 12 meses

Más de 4 semanas

4 semanas

3 semanas

2 a 3 Semanas

2 semanas

DURACION DE LOS TRATAMIENTOS

*NAC, Meningitis AC, Celulitis,

Epididimitis, EDA por antibióticos

* Sinusitis aguda

* Cistitis en mujeres, EDA bact

* Uretritis gonocócica,

Faringitis Estreptocócica,

Lues 1ª

7 a 10 días

10 a 14 días.

3 días

Dosis única

PRINCIPALES CAUSAS DE FRACASO

Dx. incorrecto.

Barreras fisiológicas

Presencia de pus

Hematomas infectados

Cpos extraños.

Antagonismo

Defensas

Tiempo insuficiente

Espectro incorrecto

Resistencia bacteriana.

Dosis/intervalos

erróneos *

CIM en sitio de la inf. *

* Por NO Aplicar PK/PD

PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA

VENTAJAS

•Conocimiento más profundo del mecanismo de eficacia.

• Optimización de dosis evitando el riesgo de resistencias.

• Ofrece Puntos de Corte válidos para familias de antibióticos.

•Puede sustituir estudios clásicos de titulación de dosis,

reduciendo el número de muestras empleadas para la

selección y justificación de las dosis.

PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN


INCONVENIENTES

1.Variabilidad de Puntos de Corte según la publicación

2. Los Puntos de Corte no tienen en cuenta el sistema inmune.

3. Puntos de Corte en situaciones clínicas no representativas.

4.Existencia de Puntos de Corte específicos e inespecíficos

(bacteria, fármaco, grupo de fármacos, etc.)

5.Representatividad de las concentraciones plasmáticas

(distribución, fármacos que no se absorben, efecto en el punto

de la infección, etc.)

6. No aplicativo a combinación de antibióticos.


específicas.


CONCLUSIONES

1. Los índices Farmacodinámicos por sí solos no son suficientes para garantizar la

cura clínica y erradicación bacteriológica.

2. La utilización del análisis PK/PD a nivel retrospectivo no posee suficiente valor

confirmatorio como para sustituir los estudios de eficacia clínica clásicos.

3. Se deben establecer puntos de corte de susceptibilidad para los principales

microorganismos y fármacos en los puntos de atención clínica.

4. Necesidad de realizar estudios PK/PD prospectivos en las situaciones clínicas


1. Canut, Andrés; Aguilar, Lorenzo y otros. Procedimientos en Microbiología Clínica, EIMC 2013

2. Soloaga, Rolando. Bioanálisis I, Nov-Dic 2011.

3. Cristófol, Carles. Servie d·Analisi de Farmacs, 2009.

4. Soriano, Francisco. Enferm Infecc Clin, Vol 20, Nº 2, 2002

5. Jacobs, M.R. Clinical Microbiology and Infecction, Vol7,Nº 11, Nov 2001

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