STATISTICAL TESTS, SURVIVAL ANALYSIS WITH RECURRENT EVENTS

Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias Económicas y Sociales

Área de Postgrado en Estadística y Actuariado Programa Integrado de Postgrado en Estadística

GENERALIZACION DE ALGUNAS PRUEBAS CLASICAS DE COMPARACION DE CURVAS DE SUPERVIVENCIA AL CASO

DE EVENTOS DE NATURALEZA RECURRENTE

TRABAJO PRESENTADO ANTE LA ILUSTRE UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

EN ESTADISTICA Y ACTUARIADO

Autor: M. Sc. Carlos M. Martínez M.

C.I. 8.917.031 [email protected]

Tutor:

Dr. Guillermo Ramírez C.I. 3.609.750

Caracas, Febrero 2009

Copyright, 2009 © Carlos M. Martínez M. © Facultad de Ciencias Sociales, Universidad Central de Venezuela Febrero, 2009 ISBN: 978-980-12-3605-4 Lft: 487200962043

DEDICATORIA

A mis PADRES

Quienes me han dado todo incluyendo la vida.

A mis hijos y a mis nietos

A quienes amo intensamente.

A mi esposa

Con la que he compartido lo poco que tengo.

A mis familiares

Con quienes deseo compartir mucho.

A mis amigos.

Carlos M. Martínez M.

Caracas, Diciembre 2009.

AGRADECIMIENTOS

Agradecimiento al todopoderoso quien me ha dado la fuerza de voluntad y la sabiduría

necesaria para desarrollar este trabajo. Agradecimiento a las autoridades de la

Universidad de Carabobo, institución donde realice mis estudios de pregrado y

postgrado en Ingeniería Industrial y donde actualmente me desempeño como profesor

universitario. Agradecido de sus autoridades quienen me han dado la oportunidad y el

apoyo necesario para realizar estos estudios doctorales.

Agradecimiento a las autoridades de la Universidad Central de Venezuela, institución

que me ha acogido en su seno y me ha abrigado en su manto de enseñanza y sabiduría y

donde se me ha permitido desarrollar esta investigación. Institución donde se han

formado excelentes profesionales y que siempre será reconocida como “la casa que

vence la sombra”. Agradecimiento inmenso a las autoridades de la Oficina de

Planificación del Sector Universitario, institución que con su programa ALMA MATER

para la formación de doctores, me seleccionaron y creyeron en mí para realizar esta

investigación, institución quien suministró parte de los recursos financieros para que

este doctorado se llevara a cabo.

Agradecimiento inmenso al Dr. Guillermo Ramírez y la Dra. Maura Vásquez quienes

aceptaron la tutoría y dirección de esta investigación, quienes con su valioso tiempo y

consejos lograron guiarme a desarrollar la misma. Agradecimiento inmenso al Dr. Luis

Salas profesor de la Escuela de Estadística y Actuariado de FACES de la UCV y

profesor del Postgrado de esa misma escuela, quien con sus consejos, voluntarias,

entusiastas e invalorables consultas, logró un cambio positivo en el rumbo inicial de mi

proyecto de tesis doctoral y me encaminó a realizar este bellísimo tema de

investigación. Agradecimiento al jurado de esta tesis quienes con su profesionalismo,

valoraron, corrigieron y dieron sugerencias para mejorar este trabajo. Agradecimiento a

todos los que creyeron en mí y me apoyaron moralmente, a quienes colaboraron con el

desarrollo de esta investigación. Agradecimiento inmenso a todo el personal docente,

administrativo y obrero del Área de postgrado de la UCV, agradecimiento inmenso a

quienes contribuyeron con mi preparación profesional y me dieron la fuerza moral para

dar este paso importante en mi vida. Agradecimiento inmenso a todos.

Carlos M. Martínez M.

Caracas, Diciembre 2009.

RESUMEN

Los eventos recurrentes son fenómenos que ocurren en muchas áreas. En nuestro entorno suelen suceder infinidades de eventos de este tipo, cabe mencionar: enfermedades virales, aparición de tumores cancerigenos, fiebres, fallas en maquinarias y equipos, nacimientos, homicidios, terremotos, lluvias, erupciones de volcanes, accidentes laborales, accidentes automovilísticos, entre otros. En el análisis de supervivencia (AS) la variable de estudio es el tiempo que transcurre desde un momento inicial conocido hasta que se produce un evento predeterminado. El AS con eventos recurrentes (dos o más ocurrencia por unidad bajo estudio) difiere del análisis clásico (una ocurrencia por unidad). La naturaleza de estos eventos obliga al uso de otras técnicas diferentes a las que se utilizan en el AS tradicional. Recientemente, se han desarrollo novedosas técnicas y modelos dirigidas a estudio de fenómenos recurrentes. En esta investigación se tratan algunos de estos modelos y nuestro objetivo es la comparación de curvas de supervivencia entre grupos que experimentan estos fenómenos. La idea consiste en generar estadísticos de comparación que permitan diferenciar estadísticamente las curvas de supervivencia estimadas a través de uno de los modelos existentes. Los estadísticos propuestos en esta investigación son generalizaciones de los estadísticos ponderados del análisis clásico. Estadísticos que hemos desarrollados y extendidos para comparar las curvas de supervivencia en fenómenos con eventos recurrentes para los casos de dos o más grupos. En la investigación se evalúan algunas propiedades de los estadísticos de comparación propuestos utilizando técnicas de simulación y programas diseñados en lenguaje R. En dichas simulaciones se analizan y evalúan los comportamientos de dichos estadísticos, se estiman las probabilidades de cometer errores tipo I y las potencias de las pruebas correspondientes. Cada simulación se ejecuta aumentando sistemáticamente los tamaños de las muestras, considerando tiempos de interocurrencias simulados bajo diferentes escenarios distribucionales con tiempos de censuras aleatorias. En cuanto a las aplicaciones, se utilizan bases de datos de problemas que han sido tratados por otros investigadores, bases de datos que están publicadas y disponibles en la bibliografía, obteniendo resultados fabulosos. Entre las bases de datos utilizadas, se encuentran: los datos de provenientes del experimento de Byar, que corresponden a los tiempos (meses) de reapariciones de tumores de ciento dieciséis (116) pacientes enfermos con cáncer superficial de vejiga tratado con: placebo, thiotepa y piridoxina. Nuestro objetivo es comparar las funciones de supervivencia de los tres grupos y determinar si existen diferencias significativas en los tratamientos. La segunda aplicación se hizo a los datos del experimento de Aalen-Husebye que corresponde al estudio de la motilidad del intestino delgado (actividad muscular) de diecinueve (19) pacientes. Nuestro objetivo consiste en determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia obtenidas de los períodos del Complejo Motor Migratorio de estos pacientes. Otra aplicación se hizo a los datos del estudio hecho por González-Peña, correspondiente a los tiempos de rehospitalizaciones de cuatrocientos tres (403) pacientes diagnosticados e intervenidos quirúrgicamente con cáncer colorectal. Nuestro objetivo consiste en determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia de los tiempos de rehospitalización de grupos de pacientes estratificados a través de un conjunto de variables socio-demográficas o clínicas, como son: las variables quimioterapia, estado tumoral y distancia. Otros datos tratados son los estudiados por Gail et al., quien presentó un experimento cancerigeno realizado a cuarenta y ocho (48) ratas con dos tratamientos, a quienes se les midieron los tiempos de detección de tumores mamarios provenientes de un cáncer inoculado. El objetivo en este trabajo consiste en determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia de los tiempos de detecciones de los tumores entre el grupo control y el grupo tratado. Palabras clave: Análisis de supervivencia, eventos recurrentes, procesos contadores, pruebas de

comparación ponderadas.

CONTENIDO

Pag.

INDICE DE TABLAS i INDICE DE FIGURAS iv INTRODUCCIÓN vi Capitulo I. EL PROBLEMA 1 1.1 Planteamiento del problema 1 1.2 Objetivos de la investigación 4

1.2.1 Objetivo General 4 1.2.2 Objetivos Específicos 4

1.3 Justificación del estudio 5 1.4 Alcance y limitaciones del estudio 6 Capitulo II. MARCO TEÓRICO 7 2.1 Bases teóricas 7

2.1.1 ¿En que consiste el análisis de supervivencia? 7 2.1.2 Áreas de aplicación del análisis de supervivencia 8 2.1.3 Datos censurados del análisis de supervivencia 9 2.1.4 Funciones del análisis de supervivencia 11

2.1.4.1 Función de supervivencia 11 2.1.4.2 Función de riesgo instantáneo 12 2.1.4.3 Función de riesgo acumulado 14 2.1.4.4 Relaciones entre las funciones del análisis de funciones 15 2.1.4.5 Medidas descriptivas del análisis de supervivencia 16

2.1.5 Métodos de estimación del análisis de supervivencia 18 Capitulo III. MODELOS CLÁSICOS DEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 20 3.1 Orígenes del análisis de supervivencia 20 3.2 Modelos Actuariales 21

3.2.1 Modelo actuarial de Bhomer 21 3.2.2 Formula de Greenwood 25

3.2.3 Modelo actuarial de Berkson-Gage 26 3.2.4 Modelo de Cutler-Ederer 27

3.3 Modelo de Kaplan-Meier 30 3.4 Otros modelos noparametricos del análisis de supervivencia 31

3.4.1 Modelo de supervivencia de Altshuler 32 3.4.2 Modelo de supervivencia de Peterson 32 3.4.3 Modelo de supervivencia de Prentice 32 3.4.4 Modelo de supervivencia de Prentice-Marek 33 3.4.5 Modelo de supervivencia de Andersen et al. 33 3.4.6 Modelo de supervivencia de Harris-Albert 33 3.4.7 Modelo de supervivencia de Moreau et al. 33 3.4.8 Modelo de supervivencia de Hosmer-Lemeshow 33

3.5 Modelo de riesgos proporcionales de Cox 34 3.6 Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificados 38

3.6.1 Modelo general estratificado 38 3.6.2 Modelo de no-interacción con coeficientes estratificados 39 3.6.3 Modelo de interacción con coeficientes estratificados 39

3.7 Extensiones del modelo de riesgos proporcionales de Cox para variables dependientes del tiempo 39

Capitulo IV. PROCESOS DE CONTEO, MARTINGALAS Y SU RELACIÓN CON EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 41 4.1 Introducción 41 4.2 Procesos estocásticos 42

4.2.1 Características de los procesos estocásticos 42 4.3 Tiempos de interocurrencia de los eventos 45 4.4 Martingalas 45 4.5 Procesos de conteo y análisis de supervivencia 46

4.5.1 Preliminares 46 4.5.2 Notación de los procesos de conteo aplicados en la estimación de las distribuciones del análisis de supervivencia 47 4.5.3 Procesos de conteo en estimaciones no paramétrica del análisis de supervivencia 48

4.5.3.1 Estimador Nelson-Aalen 49 4.5.3.2 Estimador Kaplan-Meier 51 4.5.3.3 Estimador del modelo de riesgos proporcionales de Cox 52

Capitulo V. MODELOS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS

RECURRENTES 53 5.1 Introducción 53 5.2 Modelos semiparamétricos 54

5.2.1 Modelos de Prentice-Williams-Peterson 54 5.2.1.1 Primer modelo de PWP (modelo PWP01) 55 5.2.1.2 Segundo modelo de PWP (modelo PWP02) 56

5.2.2 Modelo de Andersen-Gill ( modelo AG ) 57 5.2.3 Modelo Wei-Lin-Weissfeld ( modelo WLW ) 58

5.3 Modelos no paramétricos 59 5.3.1 Modelos de Fragilidad 59 5.3.2 Modelo Wang-Chang ( modelo WC ) 60 5.3.3 Modelos de Peña-Strawderman-Hollander 62

5.3.3.1 Modelo de Kaplan-Meier generalizado (modelo GPLE) 62 5.3.3.2 Modelo de fragilidad multiplicativa (modelo FRMLE) 65

Capitulo VI. PRUEBAS DE COMPARACIÓN EN EL ANÁLISIS DE

SUPERVIVENCIA 67 6.1 Introducción 67 6.2 Pruebas de contraste no paramétricas para comparar muestras con datos no

censurados 69 6.2.1 Prueba de los signos 69

6.2.2 Prueba de Wilcoxon 70 6.2.3 Prueba de Mann-Whitney 71 6.2.4 Prueba de Kruskal-Wallis 72 6.2.5 Prueba de Cochran 73

6.3 Pruebas de contraste no paramétricas para comparar curvas del análisis de supervivencia clásico 74

6.3.1 Prueba de Mantel-Haenszel 74 6.3.2 Prueba generalizada de Wilcoxon, prueba de Gehan (primera

propuesta) 75 6.3.3 Prueba de Gehan (segunda propuesta) 78 6.3.4 Prueba de Mantel 81

6.3.4.1 Procedimiento alternativo a Gehan 81 6.3.4.2 Aplicación directa del procedimiento de Wilcoxon para

datos en presencia de censuras arbitrarias 82 6.3.5 Prueba generalizada Kruskal-Wallis de Breslow 84 6.3.6 Prueba de Peto-Peto 86 6.3.7 Prueba de Cox 87 6.3.8 Prueba de Tarone-Ware 88 6.3.9 Prueba de Prentice 90 6.3.10 Prueba Prentice-Marek 91 6.3.11 Prueba de Gill 92 6.3.12 Prueba Harrington-Fleming 92 6.3.13 Prueba de Fleming-Harrington 93

6.4 Pruebas de contraste para comparar fenómenos con eventos recurrentes 94 6.4.1 Propuesta de Pepe-Cai 94 6.4.2 Propuesta de Glyn-Buring 95 6.4.3 Propuesta de Daganaksoy-Nelson 95

Capitulo VII. PRUEBAS DE COMPARACIÓN DE CURVAS DE

SUPERVIVENCIA CON EVENTOS DE CARÁCTER RECURRENTES. PROPUESTAS 97

7.1 Introducción 97 7.2 Estadísticos de contraste para comparar las curvas de supervivencia

con eventos recurrentes, para el caso de dos grupos. Una propuesta 97 7.2.1 Planteamiento del problema 97 7.2.2 Notación básica 98 7.2.3 Propuestas para el caso de dos muestras 102

7.3 Estadísticos de contraste para comparar las curvas de supervivencia con eventos recurrentes, para el caso de k grupos. Propuestas 105 7.3.1 Planteamiento del problema 105 7.3.2 Notación básica 106 7.3.3 Propuestas para el caso de k muestras 107

7.3.3.1 Primera propuesta 107 7.3.3.2 Segunda propuesta 110

Capitulo VIII. VALIDACIÓN DE LOS ESTADÍSTICOS DE CONTRASTE PARA COMPARAR CURVAS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES 113

8.1 Introducción 113 8.2 Estudio de simulaciones 113

8.2.1 Estudio de simulaciones para el caso de dos grupos 118 8.2.2 Estudio de simulaciones para el caso de tres grupos 120

Capitulo IX. APLICACIONES DE LOS ESTADÍSTICOS DE COMPARACIÓN PARA EVENTOS RECURRENTES 122 9.1 Introducción 122 9.2 Datos del experimento de Byar (1980) 122

9.2.1 Comparación curvas de supervivencia grupo placebo vs. grupo Thiotepa 125

9.2.2 Comparación curvas de supervivencia grupo placebo vs. grupo Piridoxina 129

9.2.3 Comparación curvas de supervivencia grupo thiotepa vs. grupo Piridoxina 133

9.2.4 Comparación de las curvas de supervivencia de los tres grupos 136 9.3 Datos del experimento de Aalen-Husebye (1991) 137 9.4 Datos del cáncer colorectal de González -Peña (2003, 2004) 141

9.4.1 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes sin y con quimioterapia. 143

9.4.2 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado por la variable distancia. 144

9.4.3 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado el estado tumoral. 145

9.4.4 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado el estado tumoral (comparación dos a dos). 146 9.4.3.1 Comparación curvas de supervivencia

grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes C 146 9.4.3.2 Comparación curvas de supervivencia grupo

Dukes A-B vs. grupo Dukes D 147 9.4.3.3 Comparación curvas de supervivencia grupo

Dukes C vs. grupo Dukes D 148 9.5 Datos del experimento de Gial (1980) 149 CONCLUSIONES 152 BIBLIOGRAFÍA 156 APÉNDICES 163

i

INDICE DE TABLAS

Pag.

Tabla 2.1 Áreas de aplicación del análisis de supervivencia 8 y 9

Tabla 3.1 Formato normalizado de tablas actuariales para el análisis

de supervivencia de Cutler-Ederer 29

Tabla 5.1 Tiempos de interocurrencia del evento en las unidades bajo estudio 61

Tabla 6.1 Número de ocurrencias del evento en el tiempo tz para ambos grupos

poblacionales I y II. 74

Tabla 6.2 Número de ocurrencias del evento y censuras en el intervalo i-ésimo

de tiempo en el 1er grupo. 77

Tabla 6.3 Número de ocurrencias del evento en el tiempo tz para el k-ésimo grupo

Poblacional 84

Tabla 6.4 Número de ocurrencias del evento en el tiempo tz para los grupos

poblacionales. 88

Tabla 7.1 Resumen del número de ocurrencias del evento en el tiempo de

interocurrencia z para los grupos 1 y 2. 102

Tabla 7.2. Propuestas de pesos en pruebas de contraste para modelos de

supervivencia con recurrencia. 104

Tabla 7.3 Resumen del número de ocurrencias del evento en el tiempo de

interocurrencia z en todo los grupos. 105

Tabla 7.4 Resumen de los números de ocurrencias del evento en el instante z

para los grupos r y r’. 107

Tabla 9.1 Datos de reaparición de tumores en pacientes enfermos con

cáncer de vejiga 123

Tabla 9.2 Estimaciones de la curvas de supervivencia de los grupos:

combinado placebo-thiotepa, placebo y thiotepa 126.

Tabla 9.3 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de

supervivencia de los grupos placebo y thiotepa utilizando propuestas. 127

Tabla 9.4 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos placebo y

thiotepa y sus diferencias, utilizando propuesta de

Dognaksoy-Nelson (1998). 128

Tabla 9.5 Estimaciones de la curva de supervivencia del grupo combinado

y los grupos placebo y piridoxina 130

ii


supervivencia de los grupos placebo y piridoxina. 130

Tabla 9.7 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos placebo

y piridoxina y sus diferencias, utilizando propuesta de

Dognaksoy-Nelson (1998) 132


piridoxina-thiotepa 133


supervivencia de los grupos piridoxina y thiotepa 134

Tabla 9.10 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos piridoxina

y thiotepa y sus diferencias, utilizando propuesta de

Dognaksoy-Nelson (1998) 135


placebo-thiotepa-piridoxina 136


supervivencia de los tres grupos 137

Tabla 9.13 Datos del período del complejo migratorio motor (CMM) 138

Tabla 9.14 Estimaciones de la curva de supervivencia del período

CMM del grupo combinado hombres- mujeres 139

Tabla 9.15 Estimaciones de la curva de supervivencia del grupo

del período CMM en hombres y mujeres 140

Tabla 9.16 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas

de supervivencia del período CMM 141

Tabla 9.17 Datos de rehospitalización de los primeros veinticinco (25) pacientes

enfermos con cáncer de colon de un total de cuatrocientos tres (403) 142


supervivencia en los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos

con cáncer de colon, con y sin quimioteratía 143


supervivencia e los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos

con cáncer de colon estratificados por la variable distancia 144

Tabla 9.20 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia

de los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con

cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral 145


iii

de los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon

estratificados a través de la variable estado tumoral,grupos: grupo Dukes A-B

vs. grupo Dukes C. 146


de los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer

de colon estratificados a través de la variable estado tumoral,

grupos: grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes D 147


de los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer

de colon estratificados a través de la variable estado tumoral,

grupos: grupo Dukes C vs. grupo Dukes D 148

Tabla 9.24 Tiempo de reaparición de tumores en ratas de sexo femenino

con cáncer mamarios 149


de los tiempos de detecciones de tumores en los grupos:

grupo tratado vs. grupo control 150

iv

INDICE DE FIGURAS

Pag.

Figura 2.1 Representación gráfica de datos censurados y no censurados

del análisis de supervivencia 10

Figura 2.2 Representación gráfica de algunas funciones de densidad de

probabilidades 11

Figura 2.3 Representación gráfica de algunas funciones de supervivencia 12

Figura 2.4 Representación gráfica de funciones de riesgo instantáneo 14

Figura 2.5 Representación gráfica de las funciones de riesgos acumulados 15

Figura 3.1 Representación gráfica de los p subintervalos del período de observación 22

Figura 5.1 Representación gráfica de la recurrencia de eventos en la i-ésima

unidad de investigación 61

Figura 9.1 Representación gráfica de tiempos de reaparición de tumores en los grupos

placebo, piridoxina y thiotepa 125

Figura 9.2 Representación gráfica de la comparación del grupo placebo vs. grupo

thiotepa 126

Figura 9.3 Representación gráfica de las MCF del grupo placebo vs. grupo thiotepa 127

Figura 9.4 Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo placebo vs.

grupo thiotepa 128

Figura 9.5 Representación gráfica de la comparación del grupo placebo vs. grupo

piridoxina 129

Figura 9.6 Representación gráfica de las MCF del grupo placebo vs. grupo piridoxina 131

Figura 9.7 Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo placebo vs.

grupo piridoxina para todo los grupos 131

Figura 9.8 Representación gráfica de la comparación del grupo piridoxina vs

thiotepa 133

Figura 9.9 Representación gráfica de las MCF del grupo piridoxina vs. grupo thiotepa 134.

Figura 9.10 Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo piridoxina

vs. grupo thiotepas. 135

Figura 9.11 Representación gráfica de la comparación de los tres grupos 136

Figura 9.12 Representación gráfica de los períodos CMM en hombres y mujeres 138

Figura 9.13 Representación gráfica de la supervivencia de los períodos CMM en

hombres y mujeres 139

v

Figura 9.14 Representación gráfica de la supervivencia de los tiempos de

rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon

con y sin quimioteratía 143



estratificados por la variable distancia 144



estratificados a través de la variable estado tumoral 145



estratificados a través de la variable estado tumoral, grupo

Dukes A-B vs. grupo Dukes 146




Dukes A-B vs. grupo Dukes D 147




Dukes C vs. grupo Dukes D supervivencia de los tres grupos 148

Figura 9.19 Representación gráfica de la supervivencia de los tiempos

de detecciones de tumores en los grupos: grupo tratado vs. grupo control 150

vi

INTRODUCCIÓN

El análisis de supervivencia consta de un conjunto de herramientas estadísticas que

permiten estudiar la aparición de eventos en el tiempo, conocidos como “tiempos de

supervivencia”, “tiempos de vida” o “tiempos de falla”. Este tiempo corresponde al

lapso comprendido entre un momento inicial, (inicio de un tratamiento, diagnóstico,

operación) y un momento final de ocurrencia de un evento terminal conocido o

predefinido (que puede representar muerte, cura, falla, aparición de tumores, entre

otras). La estructura de datos del análisis de supervivencia la conforma una serie de

observaciones provenientes de las unidades bajo estudio, incluyendo datos de

supervivencia completos (con unidades con eventos terminales ocurridos en el tiempo

de observación) y datos de supervivencia censurados (con eventos terminales no

ocurridos en el tiempo de observación).

Cuando el análisis es aplicado al estudio de eventos de tipo biológico asociados con la

ocurrencia de eventos que provienen de plantas, animales o seres humanos, usualmente

es llamado análisis de supervivencia y cuando el análisis es dirigido a las industrias o

seres inanimados, se conoce como análisis de confiabilidad. Las aplicaciones de las

técnicas en ambas áreas dependen de las restricciones en el problema. El uso de estas

técnicas se ha extendido a otras áreas de investigación como la sicología, bioingeniería,

medicina, física, astronomía y eventos de vida. Tradicionalmente los estudios de

supervivencia se orientaron al análisis de una única ocurrencia de un evento por unidad

bajo estudio (análisis de supervivencia clásico). Sin embargo, desde hace cuatro

décadas los estudios se han extendido a la aparición de eventos recurrentes (análisis de

supervivencia recurrente). Los eventos recurrentes son sucesos que pueden presentarse

en muchas áreas: fallas en automóviles, fallas en computadoras, fallas en un sistema de

trasmisión de energía, reaparición de tumores en personas enfermas con cáncer, ataques

de epilepsia, fiebre provocada por enfermedades infecciosas, accidentes

automovilísticos, accidentes laborales, delitos, matrimonios, divorcios, nacimientos,

entre otros. El análisis de este tipo muy particular de información debe tomar en cuenta

tanto el problema de la censura como el de la recurrencia.

El surgimiento y el desarrollo de nuevos procedimientos y nuevas herramientas del

análisis de supervivencia recurrente son recientes y no son del todo conocidas. Los

vii

primeros aportes datan desde los años ochenta, con los trabajos de Prentice-Willians-

Perterson (1981), Andersen-Gill (1982) y Wei-Lin-Weissfeld (1989). La literatura

sobre el tema es escasa y muy especializada. La mayor parte de la información sobre el

tema y sobre los aportes actuales en el área se consiguen en revistas científicas, entre las

que se encuentran: Biometrics, Biometrika, Biometria, JRSS, JASA, Annal of Statistics,

Statistics in Medicine y Technometrics. Los aportes más recientes sobre el tema

incluyen los trabajos de: Wang-Chang (1999), Peña et al. (2001), Nelson (2003),

Hollander-Setruraman (2004), González-Peña (2003), González-Peña (2004),

González-Peña-Straderman (2005), Peña-Slate (2005) y Peña E. (2006). En esta

investigación se trata el tema de la modelación de eventos recurrentes en grupos

poblacionales y el objetivo principal es la comparación de curvas de supervivencia en

esos grupos. El propósito fundamental consiste en generar estadísticos de comparación

que permitan diferenciar estadísticamente las curvas de supervivencia estimadas a través

de cualquiera de estos métodos.

En el trabajo se ilustran y describen los modelos de supervivencia con eventos

recurrentes. Se incluyen las propuestas desde que Prentice y colaboradores propusieron

sus dos modelos de regresión condicionales, estratificados tipo Cox, adaptados al caso

recurrente a principio de los años ochenta. En este capítulo se describen dos conjuntos

de modelos bien definidos: En primer lugar, los modelos de regresión

semiparamétricos, que fueron diseñados en los años ochenta para estudiar los

fenómenos recurrentes considerando los efectos de covariables. Estos modelos son

extensiones del modelo de Cox que incorporan una o más variables en el análisis. Se

asume que los tiempos entre ocurrencias del evento son independientes e idénticamente

distribuidos donde la probabilidad de supervivencia en las unidades bajo estudio está

afectada por los efectos de estas covariables. El segundo conjunto de modelos no

considera los efectos de covariables, y son conocidos como modelos no paramétricos,

libres de cualquier distribución de probabilidad y consideran los casos de dependencia

y no dependencia entre los tiempos de interocurrencias. En el capitulo VI se detallan

una serie de estadísticos de pruebas de contraste que se han sido propuestos para

comparar curvas del análisis de supervivencia tradicional incluidos los casos de

comparación de dos o más subgrupos poblacionales. También se incluyen algunas

propuestas para la comparación de grupos en el caso de recurrencia como las de Pepe-

Cai (1993), Glyn-Buring (1996) y Daganaksoy-Nelson (1998).

viii

En este trabajo se presentan nuestras propuestas, que son estadísticos de contraste

diseñados para comparar curvas de supervivencia de grupos poblacionales que

experimentan eventos recurrentes. Se trata de estadísticos ponderados y generalizados,

desarrollados para comparar dichas curvas los casos de dos o más grupos. La idea de

nuestras propuestas están centrada en la generalización de los estadísticos de

comparación ponderados del análisis de supervivencia clásico al caso recurrente. Las

estimaciones de las funciones del análisis de supervivencia son realizadas a través del

modelo GLPE propuesto por Peña et al. (2001).

Capitulo I. El problema ______________________________________________________________________

1

Capitulo I. EL PROBLEMA

1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El análisis de supervivencia esta formado por un conjunto de procedimientos

estadísticos que permiten analizar datos en los cuales la variable de estudio es el tiempo

que transcurre desde un momento inicial hasta que se produce un evento determinado en

ciertas unidades de estudio. El suceso puede describir muertes, nacimientos,

enfermedades, descubrimientos, empleos, fallas, ataques terroristas, matrimonios,

divorcios, delitos o cualquier otro acontecimiento de interés. Hasta la década de los

ochenta, los estudios de supervivencia se habían realizado considerando la ocurrencia de

un solo evento por unidad de estudio. Este tipo análisis, actualmente se conoce como

análisis supervivencia clásico. En estas últimas cuatro décadas investigadores como:

Prentice et al. (1981), Andersen-Gill (1982) y Wei et al. (1989), diseñaron un

conjunto de estimadores donde la ocurrencia del evento podría presentarse según un

esquema recurrente. Los modelos de supervivencia propuestos por estos autores entran,

dentro de la clasificación de modelo tipo Cox (1972), adaptados al ámbito recurrente.

Recientemente, autores como Wang-Chang (1999), Peña et al. (2001), Peña-Slate

(2005) y Peña E. (2006), han diseñado un conjunto de modelos para resolver algunos

problemas en el manejo de datos de supervivencia de carácter recurrente. En los dos

primeros, se abordan aspectos como la dependencia entre tiempos de ocurrencia del

evento, heterogeneidad en datos muestrales y el manejo de la variable tiempo de

ocurrencia del primer evento. Los modelos mencionados entran en la clasificación de

modelos no paramétricos y/o modelos de fragilidad. Los modelos dinámicos que son

otros tipos de modelos del análisis de supervivencia no son considerados en este trabajo.

Cuando se realizan estudios del análisis de supervivencia los investigadores;

generalmente se centran en dos objetivos primordiales: las estimaciones de las

funciones de supervivencia y riegos y la comparación de estas funciones en subgrupos

poblacionales. El análisis clásico dispone de herramientas estadísticas suficientemente

potentes para realizar estos análisis, cada una de las cuales apunta hacia la resolución de

problemas como la estimación de la función de supervivencia (S), la estimación de la

función de riesgo instantáneo (h ó λ), la estimación de la función de riesgo acumulado

(H ó Λ) y la comparación de grupos poblacionales. Entre los modelos más conocidos y


2

utilizados en las estimaciones de las funciones del análisis, se encuentran los modelos

actuariales, el modelo de Kaplan-Meier (1958) y el modelo de Cox (1972). En

relación al problema de comparación de subgrupos poblacionales se han diseñado varias

pruebas entre las que destacan las de Mantel-Haenszel (1959), Gehan (1965), Mantel

(1966), prueba de Kruskal-Wallis propuesta por Breslow (1970), Peto-Peto (1972),

Cox (1972), Tarone-Ware (1977), Prentice (1978), Fleming et al. (1987) y Fleming-

Harrington (1991).

La naturaleza y estructura de los datos en los estudios de supervivencia con eventos

recurrentes difiere de la estructura de los datos del análisis clásico. Utilizar técnicas que

han sido diseñadas bajo otros esquemas, sin considerar el ámbito de esas nuevas

estructuras, tienden a conducir a decisiones erróneas, sesgadas e ineficientes. Fleming-

Lin (2000), presentaron una investigación donde señalan una variedad de trabajos que

se han desarrollado en la disciplina a lo largo de la historia, en los que se describen los

avances y el rumbo que han tomado estas nuevas investigaciones. Manifiestan el interés

y la necesidad que existe de masificar el conocimiento, uso y aplicación de estas nuevas

herramientas, y resaltan los problemas que se han presentado en cuanto al uso de

notaciones no estandarizadas.

Recientemente se han diseñado modelos para tratar el problema de estimación de las

funciones del análisis de supervivencia en el campo recurrente. Sin embargo, existe una

serie de problemas y situaciones particulares a las que aún no se les ha dado respuestas

satisfactorias y en esa dirección muchos investigadores han dirigido sus esfuerzos. Uno

de ellos es la comparación de subgrupos poblaciones con eventos recurrentes analizados

con técnicas del análisis de supervivencia. La necesidad de comparar grupos con

eventos recurrentes existe y aunque no se ha manifestado ese interés en forma explicita

es una realidad a la que hay buscarle soluciones. Estas necesidades se incrementarán en

la medida que surjan nuevos modelos para este tipo de análisis y se tenga mayor

conocimiento de su uso. En una extensa revisión bibliográfica sobre el manejo de

comparaciones de grupos con datos recurrentes sólo se logró encontrar tres tipos de

propuestas: Pepe-Cai (1993), Glynn-Buring (1996) y Daganaksoy-Nelson (1998).

Pepe-Cai proponen una prueba de comparación para las funciones de las razones

de recurrencia del evento o razones de riesgo en dos muestras basada en la prueba

de comparación logrank de Mantel-Haenszel. Glynn-Buring (1996) manifestaron la


3

necesidad que existía de disponer de técnicas estadísticas correctas para comparar

grupos poblacionales o grupos tratados con eventos de carácter recurrente y proponen

un índice de medición para realizar esa comparación. La última de estas propuestas fue

hecha por Doganaksoy-Nelson (1998) y se refiere a un método de comparación basado

en las estimaciones de las funciones de la razón acumulada de ocurrencia del evento.

Esta propuesta fue publicada en línea en la red de Internet a mediados del año 2006.

Creemos sin embargo, que el problema de comparación con datos recurrentes no se ha

tratado a fondo y falta mucho por desarrollar al respecto. Existe un vacío con relación al

tema que es necesario llenar y dar una solución en concreto. El problema de

comparación de grupos en el campo recurrente es una necesidad y aunque no se ha

manifestado abiertamente de manera explícita, quizás por lo reciente de los estudios en

fenómenos con patrones de recurrencia y por el desconocimiento de estas nuevas

técnicas la necesidad existe. Cualquier aporte que se haga en este campo, contribuirá a

mejorar y a enriquecer esta área de investigación y será de gran provecho para el

avance y el desarrollo de esta disciplina.

En este trabajo se plantea la problemática de comparación de curvas de supervivencia

en grupos que experimentan eventos recurrentes y se diseñan estadísticos que se ajustan

a estas nuevas estructuras de datos. El objetivo principal consiste en proponer

estadísticos de contraste para realizar la comparación. En la investigación se estudiará el

comportamiento de dichos estadísticos bajo diferentes esquemas distribucionales. Se

diseñaran programas computacionales para realizar las estimaciones de los estadísticos

propuestos, la comparación de subgrupos poblacionales, el cálculo de la potencia de las

pruebas y las estimaciones de los errores.


4

1.2 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

1.2.1 OBJETIVO GENERAL

Proponer y evaluar procedimientos estadísticos de comparación de curvas de

supervivencia de grupos poblacionales que experimentan fenómenos con eventos de

naturaleza recurrente.

1.2.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS

1.2.2.1 Proponer estadísticos de contraste para comparar curvas de supervivencia en

fenómenos con datos de naturaleza recurrente, para el caso de dos grupos.

1.2.2.2 Evaluar algunas propiedades de los estadísticos de contraste propuestos para el

caso de dos grupos a través de datos simulados bajo diferentes esquemas

distribucionales.

1.2.2.3 Proponer estadísticos de contraste para comparar curvas de supervivencia con

datos de naturaleza recurrente para el caso de k grupos.

1.2.2.4 Evaluar algunas propiedades estadísticas de los estimadores de contraste

propuestos para el caso de k grupos haciendo uso datos simulados bajo

diferentes escenarios distribucionales.

1.2.2.5 Diseñar herramientas automatizadas bajo el lenguaje de programación R que

permitan calcular los estadísticos de contraste propuestos.

1.2.2.6 Evaluar la sensibilidad de los estadísticos propuestos bajo diferentes supuestos

distribucionales.


5

1.3 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

La teoría de supervivencia aplicada a fenómenos con eventos recurrentes es reciente y

comparada con la teoría clásica es muy poco lo que se conoce al respecto. Estudios

reciente sobre el tema, como el realizado por Fleming-Lin (2000), reflejan que la

demanda de conocimiento en esta área de investigación se ha incrementando, hasta el

punto de que la curiosidad de conocer sobre el tema se ha convertido en una necesidad.

Algunos autores como Prentice, Andersen-Gill, Wei, Peña y Wang-Chang, han

propuesto estimadores de curvas de supervivencia con eventos recurrentes. Sin

embargo, en el área de comparación es poco lo que se ha avanzado. Con este trabajo

pretendemos poner a disposición de los investigadores, herramientas útiles y valiosas

que puedan contribuir en campos tan diversos como la Biomedicina (enfermedades), la

Ingeniería (tiempo de fallas o confiabilidad) y las Ciencias Sociales (Eventos de vida).

Creemos que los resultados de esta investigación representan un modesto pero

importante aporte en el análisis de supervivencia.

Queremos insistir en que la particularidad de la estructura de datos en los estudios de

supervivencia con eventos recurrentes demanda la aplicación de técnicas de análisis que

introduzcan explícitamente esa condición. Este hecho permitiría obtener modelos más

adecuados, que a su vez redundarían en una toma decisiones de mayor validez y

pertinencia.


6

1.4 ALCANCE Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO

En este trabajo se pretende generalizar específicamente los procedimientos clásicos de

comparación basados en las pruebas de Mantel-Haenszel, Gehan, Breslow, Tarone-

Ware, Peto-Peto, Prentice, Fleming et al. y Fleming-Harrington, a problemas con

eventos recurrentes tanto para el caso de comparación de dos grupos como para el caso

de k-grupos. En la investigación se estudiarán modelos de supervivencia no

paramétricos y los semiparamétricos. No se considerarán los modelos paramétricos

aunque se tendrán como referencia general. Los modelos de supervivencia con eventos

recurrentes a considerar en la investigación serán los modelos propuestos por Prentice

et al. (1981), Andersen-Gill (1982), Wei et al. (1989), Wang-Chang (1999) y Peña et

al. (2001). La notación utilizada para el desarrollo de los estadísticos de comparación de

las curvas de supervivencia será la propuesta por Peña et al. (2001). Las limitaciones

más importantes para este estudio son lo reciente de las investigaciones sobre el área, el

grado de especialización del tema, la escasez de literatura y la poca disponibilidad de

datos con la estructura adecuada. En cuanto al manejo de los datos, se incluirán los

datos completos de supervivencia y los datos censurados por la derecha.

En los estudios realizados en esta área se han utilizado diferentes programas

computacionales como STATA, NCSS, SAS, Minitab, SPSS, S-Plus y R, entre otros.

En la revisión de estos programas se logró determinar que ninguno de ellos abarca en su

totalidad los modelos del análisis de supervivencia con eventos recurrentes. Por este

motivo nos hemos visto en la necesidad de diseñar rutinas propias en lenguaje R, que

permitan realizar los diferentes análisis, considerando los modelos de trabajo e

incluyendo las pruebas de comparación propuestas en el trabajo. Se diseñarán además

programas que permitan generar bases de datos con diferentes esquemas

distribucionales que simulen situaciones reales y que permitan realizar los análisis

correspondientes.

Capitulo II. Marco Teórico

______________________________________________________________________

7

Capitulo II. MARCO TEÓRICO 2.1 Bases teóricas 2.1.1 ¿En que consiste el análisis de supervivencia? El término supervivencia proviene del hecho que en sus inicios este tipo de análisis era

aplicado en el área médica y el evento de estudio era el evento “muerte”. Con el

transcurrir del tiempo, los investigadores en el área médica comenzaron a aplicarlo en

otro tipo de fenómenos, como la aparición de enfermedades no letales en seres vivos.

Posteriormente su uso se hizo extensivo a otras áreas de aplicación, como la Sociología,

Sicología, Ingeniería, Biología, Bioingeniería, Física y Astronomía. Cuando el análisis

es aplicado en el contexto de la Ingeniería, se ha convenido en denominarlo análisis de

confiabilidad y se utiliza básicamente para modelar el tiempo entre “fallas” en

maquinarias y equipos. En términos generales podría decirse que el análisis de

supervivencia forma parte de los estudios longitudinales, siendo el tiempo que

transcurre hasta la aparición de eventos la variable que se modela. En los análisis de

supervivencia hay que definir un período de observación para cada unidad bajo estudio.

Este período de observación consta de un momento de inicio que se conoce como

origen y un momento final que culmina con la ocurrencia del evento o con una censura.

Debido a que el tiempo es una variable aleatoria continua, en principio se podría pensar

que el análisis de supervivencia podría ser estudiado mediante técnicas de regresión

clásica. Sin embargo, existen dos dificultades de peso que no lo permiten. La primera

razón, es que el tiempo es una variable aleatoria positiva que no se distribuye

normalmente. La segunda es el fenómeno de la censura, que impide la realización de

transformaciones para normalizar la variable. Las censuras son fenómenos que impiden

observar el tiempo total de ocurrencia del evento en la unidad de investigación durante

el período de observación establecido. Los objetivos del análisis de supervivencia se pueden resumir de la siguiente manera:

1. Estimar e interpretar la función de supervivencia y las funciones de riesgo. 2. Determinar los efectos de las variables explicativas sobre el tiempo de

ocurrencia. 3. Predecir la probabilidad de ocurrencia en ciertas unidades bajo estudio, dados

ciertos valores de las variables explicativas. 4. Comparar funciones del análisis de supervivencia de subgrupos poblacionales.


______________________________________________________________________

8

2.1.2 Áreas de aplicación del análisis de supervivencia

El análisis de supervivencia forma parte de la Estadística, disciplina que ha

experimentado acelerados avances en la segunda mitad siglo XX y en lo que va del

siglo XXI. Fleming-Lin (2000) publican un artículo donde destacan estos avances y

señalan los importantes progresos en el área, destacando los trabajos de mayor

relevancia. En sus artículos los autores reseñan numerosas áreas donde se ha aplicado

el análisis de supervivencia con indiscutible éxito, cabe mencionar: Biomedicina,

Ingeniería, Bioingeniería, Sicología, Física, Química, Astronomía, Ciencias Sociales,

Agronomía, Investigaciones Policiales, Investigaciones Médicas, eventos de vida,

Sociología, Política, Industria y el área militar.

A continuación, en la tabla 2.1 se enumera una lista de algunos de estos casos, la mayor

parte de ellos citados por Nelson (2003):

Tabla 2.1. Áreas de aplicación del análisis de supervivencia

Área Año Autor(es) Descripción

Médica 1963 Freireich

et al.

Estudio del tiempo de readmisión en una prueba clínica a pacientes

enfermos con leucemia.

Médica 1980 Kalbfleisch

Prentice

Análisis de supervivencia a un grupo de 40 ratas a las que se

alimentó con dos tipos de dieta y a las que se expuso al carcinógeno

DMBA

Médica 1980 Kirk et al. Prueba clínica hecha a 44 pacientes con hepatitis donde se comparó

un grupo placebo con uno tratado con la droga prednisolona

Médica 1980 Byar Estudio de la reaparición de tumores en pacientes enfermos con

cáncer de vejiga y otros tópicos urológicos-oncológicos

Médica 1991 Aalen

Análisis de supervivencia a 19 pacientes a quienes se les estudió la

motilidad del intestino delgado y se les determinó la mediana del

tiempo de reaparición del fenómeno

Médica 1992 Lee

et al.

Estudio de supervivencia a 312 pacientes enfermos con diabetes a

los que se midió las variables hipertensión, BMI y proteinuria, entre

otras.

Financiera 1998 Anastasi

et al.

Utilización de las técnicas de análisis de supervivencia para anticipar

problemas en una entidad financiera. Argentina 1994-1997

Médica 2003 Lee Wang

Análisis de supervivencia a 30 pacientes con presencia de

melanoma, comparando la inmunoterapia BCG y CP para medir la

capacidad de prolongar la readmisión y la supervivencia


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Continuación tabla 2.1

Social 2003 García

et al.

Análisis de supervivencia para modelar el tiempo transcurrido hasta que un egresado obtiene el primer empleo

significativo. Los datos utilizados corresponden a la cohorte de

egresados, 1997-2000, de la titulación “Diplomatura en Enfermería

de la Universidad Católica San Antonio de Murcia”.

Social 2005 Bucheli

Vigna Un estudio de los determinantes del divorcio en Uruguay

Industria 2006 Borges

Luzardo

Modelos de eventos recurrentes aplicados a la industria de

producción de aluminio.

Economía 2007 Ayala

et al.

Verificación de los Supuestos del Modelo de Cox. Caso de Estudio:

Banca Comercial venezolana 1996 – 2004.

2.1.3 Datos censurados del análisis de supervivencia Una característica muy común en los estudios de supervivencia es que algunos

individuos no experimentan el evento de interés durante el período de estudio. Los datos

de supervivencia provenientes de estos individuos se conocen como datos censurados.

Las censuras son fenómenos que impiden observar el tiempo exacto de supervivencia

en la unidad de investigación durante el período de observación y serán denotadas con

la letra “C”, de modo que “ci” representará el tiempo censurado en la i-ésima unidad.

Entre los diferentes motivos por los que los datos pueden estar censurados se pueden

mencionar: los abandono o retiro, pérdida parcial de información y la no ocurrencia del

evento durante el período de observación. Un ejemplo es el caso de un individuo a

quien se le esta haciendo un seguimiento de una enfermedad en un experimento y éste

deja de acudir a las revisiones médicas por cambio de localidad. La no ocurrencia del

evento durante el período de observación es la causa de censura más común en este tipo

de estudio. En esta unidad se desconoce el verdadero tiempo de supervivencia y sólo se

sabe que es mayor que su tiempo de observación.

Las censuras se pueden clasificar en tres tipos: censura por la derecha, censura por la

izquierda y censura por intervalo. Cuando culmina el período de estudio y no se puede

observar la ocurrencia del evento en la unidad, se dice que el dato está censurado por la

derecha. La figura 2.1 muestra los datos de supervivencia de cinco unidades

experimentales.


______________________________________________________________________

10

Figura 2.1. Representación gráfica de datos censurados y no censurados.

La ocurrencia del evento se describe con “x” y la censura con “o”. Se puede apreciar

que las unidades 1, 3 y 5 experimentaron el evento, mientras que las unidades 2 y 4 no

lo experimentaron. La unidad 2 corresponde al típico dato censurado por la derecha y

las unidades 1 y 3 corresponden a datos no censurados. Observe que aún cuando la

unidad 5 experimentó el evento, este dato esta censurado por la izquierda. Por su parte,

la unidad 4 está doblemente censurada, tanto por la izquierda como por la derecha. Este

tipo de censura, conocida como censura por intervalo, no es muy frecuente aunque no es

nula la probabilidad de encontrarlo.

En los estudios de supervivencia se asume que las unidades censuradas se comportan

del mismo modo que las que experimentan el evento durante el período de observación.

Se supone además que las censuras ocurren en forma aleatoria y no de manera

intencional. Si una unidad fuese retirada antes de tiempo por voluntad de alguien,

indirectamente se estaría afectando la información acerca del pronóstico de

supervivencia de la unidad, produciéndose sesgos en el modelo. Si esto ocurre, se dice

que la censura es de tipo informativo; el resto de las censuras son censuras de tipo no

informativo. Por lo general no importa la cantidad de datos censurados que intervienen,

lo relevante es que las censuras sean no informativas.


______________________________________________________________________

11

2.1.4 Funciones del análisis de supervivencia En el análisis de supervivencia la variable aleatoria tiempo (T) tiene asociada una serie

de funciones fundamentales. En primer lugar mencionaremos la función de densidad de

probabilidad (fdp), denotada por ƒ, y la función de distribución acumulada (fda),

denotada por F.

( ) ( )0

tF t f s ds= ∫ (2.1)

(a) (b)

(c) (d)

Figura 2.2. Representación gráfica de algunas funciones de densidad de probabilidades.

La figura 2.2 muestra la representación gráfica de algunas funciones de densidad de

probabilidad conocidas: (a) exponencial, (b) gamma, (c) weibull y (d) chi-cuadrado.

2.1.4.1 Función de supervivencia La función de supervivencia se denota con la letra mayúscula S y se define como la

probabilidad de que la unidad en estudio experimente el evento después de transcurrido

un tiempo t.


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12

Esta función se puede expresar como:

( ) [ ]S t P T t= > (2.2)

A partir de las expresiones (2.1) y (2.2), se deduce que:

( ) ( )1S t F t= − (2.3)

y en consecuencia, S es una función positiva, decreciente y tal que cuando t → 0,

entones S(t) → 1, y cuando t → ∞, entonces S(t) → 0.

Figura 2.3. Representación gráfica de algunas funciones de supervivencia.

La figura 2.3 muestra las curvas correspondientes a tres funciones de supervivencia de

S1(t), S2(t) y S3(t). Observe que las tres curvas son decrecientes, unas más acentuadas

que otras.

2.1.4.2 Función de riesgo instantáneo

En términos intuitivos, la función de riesgo instantáneo viene siendo la razón de

ocurrencia del evento por unidad de tiempo. Algunos autores la denotan con la letra

griega λ y otros con la letra h, que será la notación que utilizaremos en este trabajo.

Esta función se define como la probabilidad instantánea de ocurrencia del evento en un


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13

intervalo de tiempo de longitud infinitesimal ∆t, asumiendo que la unidad no ha

experimentado el evento o ha sobrevivido hasta el momento t (ver expresión 2.4).

( ) ( )/, 00

P t T t t T tlimh t tt t≤ < +∆ >

= ∀ ≥∆ → ∆ (2.4)

Utilizando el concepto de probabilidad condicional, se tiene que:

( ) ( )( )

/P t T t t

P t T t t T tP T t< < +∆

≤ < +∆ > =>

que es equivalente a:

( ) ( ) ( )( )

/F t t F t

P t T t t T tS t+∆ −

≤ < +∆ > =

Si se sustituye esta relación en la expresión (2.4) y se toma el límite cuando ∆t → 0, se

demuestra que la función de riesgo instantáneo se puede expresar en términos de la

función de densidad f y la función de supervivencia S, tal y como se aprecia a

continuación en la expresión (2.5):

( ) ( )( )

f th t

S t= (2.5)

A esta función se le ha denominado de diversas maneras: razón instantánea de falla,

fuerza de mortalidad, razón condicional de falla y razón de falla en edad específica,

entre otras. La función de riesgo juega un papel importantísimo en el análisis de

supervivencia y es una de las funciones de mayor utilidad. De la expresión (2.4) se

puede decir que la cantidad h(t)∆t representa la proporción de individuos con edad t,

que pueden experimentar el evento en el intervalo de tiempo [t, t+∆t).

La figura 2.4 muestra tres curvas de riesgo instantáneo, h1(t), h2(t) y h3(t). La función de

riesgo h1(t) representa el caso de unidades con riesgo instantáneo monótonamente

creciente en el tiempo, la función de riesgo h3(t) muestra un riesgo instantáneo

monótonamente decreciente y la función de riesgo h2(t) muestra un riesgo instantáneo

constante en el tiempo.


______________________________________________________________________

14

Figura 2.4. Representación gráfica de funciones de riesgo instantáneo.

2.1.4.3 Función de riesgo acumulado La función de riesgo acumulado como su nombre lo indica, representa el acumulado

del riesgo instantáneo en el intervalo [0,t]. Algunos autores lo denotan con la letra

griega Λ y otros con la letra mayúscula H, que es la que utilizaremos en esta tesis H.

Así, si se consideran escalas continuas de tiempo:

( ) ( )

0

tH t h s ds= ∫ (2.6)

y para escalas discretas de tiempo:

( ) ( )z zT tz

H t h T T∀ ≤

⎡ ⎤= ∆⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (2.7)

En la figura (2.5) se pueden observar algunas de las gráficas de funciones de riesgo

acumulado más comunes en problemas del análisis de supervivencia:


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15

Figura 2.5. Representación gráfica de las funciones de riesgos acumulados.

Las tres curvas son monótonamente crecientes, pero las tasas de crecimiento en las tres

curvas son diferentes. En la primera, la curva de riesgo acumulado H1(t), representa el

caso de unidades con riesgo instantáneo o razón de riesgo que crece con mayor rapidez

al transcurrir el tiempo. Lo contrario sucede en la curva H3(t), que representa el caso de

unidades con riesgo instantáneo o razón de riesgo instantáneo que decrece con el

tiempo y la curva H2(t), que representa el caso de unidades con riesgo instantáneo o

razón de riesgo instantáneo constante en el tiempo.

2.1.4.4 Relaciones entre las funciones del análisis de funciones

En los estudios de supervivencia es muy frecuente utilizar las relaciones entre el

conjunto de funciones básicas. Es muy común conseguir en la bibliografía relaciones

entre f(t), F(t), S(t), h(t) y H(t). Por ejemplo, a partir de la expresión 2.1, se puede decir

que:

( ) ( )df t F tdt

= (2.8)

Como: F(t) =1 - S(t), entonces : F´(t)= - S´(t), por lo tanto,

( ) ( )df t S tdt

=− (2.9)

Si se sustituye f(t) de la expresión (2.9), en la expresión (2.5), se obtiene que:


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( ) ( )( )'S t

h tS t

=− (2.10)

En consecuencia,

( ) ( )dh t Ln S tdt

⎡ ⎤=− ⎣ ⎦ (2.11)

Por otro lado, como el riesgo acumulado es la integral del riesgo instantáneo (ver

expresión (2.6)), entonces se puede decir que:

( ) ( )dh t H tdt

= (2.12)

Igualando las expresiones 2.11 y 2.12 y desarrollando, se tendrá que,

( ) ( )H t Ln S t⎡ ⎤=− ⎣ ⎦ (2.13)

Así, se si despeja S(t) de la expresión 2.13, se tendrá que:

( )( )-

eH t

S t = (2.14)


( )( )0e

t h s dsS t

−∫= (2.15)

Esto nos indica que todas las expresiones anteriores guardan estrechas relaciones entre

sí. Conociendo alguna de las funciones (f(t), F(t), S(t), h(t) o H(t))se puede obtener el

resto de ellas.

2.1.4.5 Medidas descriptivas del análisis de supervivencia

La mediana es una de las medidas descriptivas de tendencia central más utilizadas para

caracterizar las distribuciones de los tiempos de supervivencia poblacionales o

muestrales. Cuando se estima una función de supervivencia de grupos o subgrupos

poblacionales es prácticamente obligatorio estimar la mediana de los tiempos de

supervivencia. Esta medida indica el tiempo en el cual el 50% de unidades en estudio no

ha experimentado la ocurrencia del evento, o dicho de otra manera, indica el momento tz

en el cual la supervivencia S(tz) es igual a 0.5. Como la función de supervivencia es


______________________________________________________________________

17

estimada en momentos puntuales de tiempo, digamos tz para z=1,2,…,p, no siempre es

posible determinar el momento exacto cuando la supervivencia es igual a 0.5. En este

caso, la mediana se define como el tiempo de supervivencia más pequeño en el cual el

valor estimado de la función de supervivencia es al menos 0.5. En términos

matemáticos:

( ) ˆ / 0.5z z z

t min t S t= ≤ (2.16)

Un procedimiento similar se describe cuando se desea estimar cualquier percentil de la

distribución de los tiempos de supervivencia. El p-ésimo percentil de la distribución de

los tiempos de supervivencia se define como:

( ) ˆˆ / 1 /100z z z

t min t S t p= ≤ − (2.17)

Otras medidas descriptivas útiles para la interpretación en el análisis de supervivencia

son el tiempo promedio de supervivencia y la tasa promedio de riesgo.

El tiempo promedio de supervivencia (T ) se determina como:

1

n

jjT

Tn==∑

(2.18)

donde, j

T es el tiempo de supervivencia de la j-ésima unidad y n es el número de

unidades que experimentan el evento.

El riesgo instantáneo promedio (h ) se determina como:

1

n

jj

Número total de ocurrenciashT

=

=

∑ (2.19)

Para mayores detalles sobre medidas descriptivas de la distribución de los tiempos de

supervivencia y sus intervalos de confianza, ver Collet (2003) o Kleinbaum-Klein

(2005).


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18

2.1.5 Métodos de estimación del análisis de supervivencia

Cuando el análisis de supervivencia se realiza considerando sólo una única ocurrencia

del evento por unidad bajo estudio se le conoce como análisis de supervivencia clásico. En este tipo de análisis, generalmente se intenta alcanzar tres tipos de objetivos: la

estimación de la función de supervivencia, las estimaciones de las funciones de riesgo y

la comparación de las curvas de supervivencia en grupos poblacionales. Entre los

autores que han hecho aportes importantes en la modelación y estimaciones de las

funciones de supervivencia clásica, se encuentran Bhomer (1912), Cutler-Ederer

(1958), Berkson-Gage (1950), Kaplan-Meier (1958), Altshuler (1970), Cox (1972),

Prentice (1978), Prentice-Marek (1979), Aalen (1978), Nelson (1970), Fleming et al.

(1980), Andersen et al. (1982), Harris-Albert (1991), Moreau (1992), Hosmer-

Lemeshow (1999). En el ámbito de comparación de curvas de supervivencia, los

autores que sobresalen son Mantel-Haenszel (1959), Gehan (1965), Mantel (1967),

Breslow (1970), Cox (1972), Peto-Peto (1972), Tarone-Ware (1977), Prentice

(1978), Tarone (1981), Fleming et al. (1980), Fleming-Harrington (1991) y más

recientemente, Moreau et al. (1992). Los trabajos de estos autores son la base del

desarrollo de esta disciplina y han sido de gran utilidad en muy diversos campos de la

actividad científica.

En las últimas cuatro décadas, investigadores como Prentice et al. (1981), Andersen-

Gill (1982) y Wei et al. (1987), estudiaron casos de ocurrencias de evento que se

presentan según un esquema recurrente y propusieron nuevos modelos para describir

estas nuevas situaciones no consideradas en los modelos clásicos. Recientemente,

Wang-Chang (1999) y Peña (2001) han propuesto modelos no paramétricos para

resolver algunos problemas en el manejo de datos en la supervivencia en el campo

recurrente. En sus modelos los autores tratan los problemas de la dependencia entre

tiempos de ocurrencia del evento, la heterogeneidad de datos muestrales y el manejo de

la primera ocurrencia del evento.

Las técnicas y métodos diseñados para el análisis de supervivencia se pueden clasificar

en dos grandes grupos: los métodos de estimación del análisis clásico y los métodos de

estimación en el ámbito recurrente. Los métodos clásicos, a su vez, están enmarcados


______________________________________________________________________

19

en tres subclases: los no paramétricos, los paramétricos y los semiparamétricos. Por su

parte, los métodos de estimación en el ámbito recurrente pueden clasificarse en cuatro

grandes subgrupos: los semiparamétricos, los no paramétricos, los métodos de

fragilidad y los dinámicos. En esta tesis nos centraremos en la descripción y análisis de

los métodos no paramétricos y semiparamétricos, haciendo más énfasis en los no

paramétricos.

Capitulo III. Modelos Clásicos del Análisis de Supervivencia ______________________________________________________________________________

20

Capitulo III. MODELOS CLÁSICOS DEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

3.1 Orígenes del análisis de supervivencia

Los estudios científicos formales del análisis de la supervivencia surgieron en el siglo XX,

experimentaron avances importantes durante la segunda mitad del mismo siglo y actualmente su

desarrollo sigue en crecimiento. Son muchos los investigadores que se han dedicado a desarrollar

la teoría del análisis de supervivencia a lo largo de su relativa y corta historia. Entre los métodos

de análisis de mayor relevancia e impacto podemos citar: el método actuarial de supervivencia

de Cutler-Ederer (1958), la propuesta de la estimación de la función de supervivencia de

Kaplan-Meier (1958), los modelos de supervivencia de riesgos proporcionales de Cox (1972) y

mucho más recientemente los modelos de supervivencia con eventos recurrentes.

El desarrollo del método actuarial, cuyos orígenes remontan al siglo XV, no puede atribuirse a

un único autor. Entre sus precursores debe destacarse en primer lugar a John Graunt, quien en

su época, (1662) publicó reportes semanales de nacimientos y muertes observados en la ciudad

de Londres, identificando patrones en las causas de muerte en diferentes zonas rurales y urbanas

de la población. Graunt fue quien propuso las primeras Tablas de Vida, y construyó y publicó

las primeras Tablas de Mortalidad de la ciudad de Londres (1662), a las que denominó “Natural

and Political Observations Mentioned in a following Index, and made upon the Bills of

Mortality”. John Graunt fue un hombre extraordinariamente audaz e inteligente. Disponiendo

de información mínima logró inferir, entre otras cosas, que regularmente nacían más hombres

que mujeres, que había una clara variación estacional en la ocurrencia de las muertes y que 36%

de los nacidos vivos morirían antes de cumplir los seis años. Con ello, Graunt dio los primeros

pasos para el desarrollo de las actuales tablas de vida.

Otro gran precursor de los estudios de sobrevivencia fue el economista británico William Petty.

Músico, médico y amigo de Graunt, publicó también trabajos relacionados con los patrones de

mortalidad, natalidad y enfermedad entre la población inglesa y propuso, por primera vez, la

creación de una agencia gubernamental encargada de la recolección e interpretación sistemática

de la información sobre nacimientos, casamientos y muertes, y de su distribución según sexo,

edad, ocupación, nivel educativo y otras condiciones de vida. También sugirió la construcción de


21

tablas de mortalidad por edad de ocurrencia, anticipándose al desarrollo de las actuales tablas

usadas para comparar poblaciones. Esta manera de tratar la información poblacional fue

denominada por Petty "Aritmética Política". También debe mencionarse entre los pioneros del

estudio de la sobrevivencia a Halley (1693).

Las tablas de vida son un procedimiento clásico para describir la mortalidad que

experimenta una población. Hoy en día estas tablas siguen siendo una herramienta muy utilizada

en campos como la demografía o los seguros de vida. El objetivo de una tabla de vida es

expresar el patrón de mortalidad que experimenta un colectivo de individuos en unas condiciones

dadas. Se distinguen dos tipos de tablas: las poblacionales, que son una herramienta de carácter

fundamentalmente descriptivo, y las actuariales, que generalmente se utilizan para estimar la

curva de supervivencia a partir de muestras.

3.2 Modelos Actuariales

Los modelos actuariales de supervivencia son modelos clásicos, no paramétricos, cuyo origen no

está claramente precisado. Algunos investigadores se lo atribuyen a Bhomer (1912), otros a

Berkson-Gage (1950) y otros a Cutler-Ederer (1958). Las tablas de vida actuariales han sido

ampliamente utilizadas en datos clínicos por muchas décadas. Gehan (1969) provee métodos

para estimar las tres funciones de supervivencia (supervivencia, densidad y riesgo). Los métodos

de tablas de vida requieren que el número de observaciones sea lo suficientemente grande para

poder agruparlos en intervalos, con la finalidad de mejorar las estimaciones. También son útiles

en aquellos casos en los que no se dispone de los tiempos exactos de ocurrencia del evento y la

información se encuentra agrupada en intervalos de tiempo. Los datos de mortalidad para un país

determinado son un ejemplo de ello ya que la información de varios años se suele agrupar en

intervalos. Para realizar un análisis de supervivencia con estos datos, las estimaciones se suelen

obtener mediante el método actuarial.

3.2.1 Modelo actuarial de Bhomer

Bohmer (1912) publica un trabajo en el que propone utilizar subintervalos de tiempo para

estimar la función de supervivencia. Actualmente, este método entra en la clasificación de los


22

“métodos actuariales de supervivencia” y es adecuado cuando el número de observaciones es

muy grande o cuando no se conocen los tiempos de ocurrencia exactos. La metodología de

estimación mediante tablas actuariales son antiguas, pero los estudios teóricos de las propiedades

de los estimadores correspondientes son bastante recientes. En la actualidad, nuevos estudios y

nuevos aportes sobre este tema aún están por realizarse. En el método actuarial, el tiempo de observación esta definido por el intervalo [t1,tp+1). Donde, t1

es el momento inicial del período de observación, que es igual a cero, y tp+1 es el mayor de los

tiempos de supervivencia de las unidades bajo estudio. En teoría se puede suponer que tp+1 tiende

a infinito. En los estudios actuariales es necesario definir un período de estudio adecuado al

fenómeno observado. No es conveniente, por ejemplo, fijar un tiempo de observación de 300

años para el estudio del tiempo de vida de una persona. El tiempo de observación se divide

convenientemente en p subintervalos, independientes entre sí y no solapados, tal y como se

muestra a continuación:

t1=0 t2 t3 t4 …. tp-1 tp ∞

Figura 3.1. Representación gráfica de los p subintervalos del período de observación.

De esta manera cada subintervalo tendrá una longitud igual a bz = tz+1 – tz. Al inicio de cada

subintervalo existen nz individuos a riesgo y durante el transcurso del mismo se producen dz

eventos. Si L es la longitud total del mayor de los periodos de observación en las n unidades

bajo estudio y p el número total de subintervalos a considerar, entonces la longitud del z-ésimo

intervalo, Iz = [tz,tz+1), será igual a L/p. En total serán p subintervalos:

[t1 , t2), [t2, t3), [t3, t4),…, [tp, tp+1)

Si T es la variable aleatoria referida al tiempo de ocurrencia del evento y se quiere definir la

probabilidad de sobrevivir al subintervalo [tz,tz+1), que denotamos por pz, entonces:

pz = P( T ≥ tz+1 / T ≥ tz ) (3.1)

Utilizando el concepto de probabilidad condicional:


23

pz = )()( 1

z

z

tTPtTP≥≥ + (3.2)

de modo que:

P( T ≥ tz+1 ) = pz x P(T ≥ tz ) (3.3)

En forma análoga:

P( T ≥ tz ) = pz-1 x P( T ≥ tz-1 ) (3.4)

Sustituyendo la ecuación (3.4) en la ecuación (3.3):

P( T ≥ tz+1 ) = pz x pz-1 x P( T ≥ tz-1 ) (3.5)

Si hacemos z =2 en la expresión 3.5 se obtiene:

P( T ≥ t3 ) = p2 x p1 x P( T ≥ t1 ) (3.6)

Si además se asume que P(T ≥ t1 ) = 1, entonces:

P( T ≥ t3 ) = p2 x p1 (3.7)

y como P(T ≥ t3) = P(T > t2), generalizando la expresión 3.6 se obtiene:

P( T ≥ tz+1 ) = pz x pz-1 x ... x p2 x p1 (3.8)

En consecuencia, la función de sobrevivencia:

S( tz ) = ∏=

z

jjp

1

(3.9)

expresión que permite estimar la probabilidad de sobrevivencia a partir de las estimaciones de

los pj. Bohmer propuso estimar esas probabilidades utilizando la siguiente información:


24

nj = número de unidades experimentales en riesgo al inicio del j-ésimo intervalo.

dj = número de eventos ocurridos en el j-ésimo intervalo.

pj = probabilidad de sobrevivir al intervalo j-ésimo dado que la unidad experimental estaba

en riesgo al comienzo de dicho intervalo.

El estimador de pj se define como:

jp = j

jj

ndn −

(3.10)

Si sustituimos la expresión 3.10 en la expresión 3.9, se obtiene que:

)(ˆztS = ∏

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −z

j j

jj

ndn

1

(3.11)

En este método se asume que:

1.- Existe independencia entre dos intervalos cualesquiera.

2.- No existe pérdida de información.

3.- El número de eventos ocurridos en el j-ésimo intervalo, denotado por dj, se distribuye de

manera uniforme.

4.- Los subintervalos no están solapados

El objetivo principal en el método actuarial de Bhomer consiste en estimar las funciones de

supervivencia y riesgo a partir de los valores de nj y dj. Las estimaciones se realizan con datos

agrupados en subintervalos con un procedimiento muy similar a las tablas de frecuencias. Los

resultados del método actuarial de Bhomer suelen presentarse en tablas normalizadas que

incluyen la siguiente información:

[tj,tj+1) = j-ésimo intervalo

bj = Longitud del j-ésimo intervalo

tmj = punto medio del j-ésimo intervalo

nj = número de unidades experimentales a riesgo al inicio del j-ésimo intervalo.


25

qj = proporción de unidades que experimentan el evento de interés en el j-ésimo

intervalo (qj = dj/nj)

pj = proporción de unidades sobrevivientes al j-ésimo intervalo ( pj = 1 – qj)

f(tmj) = proporción de eventos en el j-ésimo intervalo por unidad de tiempo.

)(ˆmjtf =

j

jj

btStS )(ˆ)(ˆ

1+− (3.12)

h(tmj) = tasa instantánea condicional del evento, estimada en el punto medio del j-ésimo

subintervalo.

)(ˆ mjth = )(ˆ)(ˆ

mj

mj

tS

tf (3.13)

Como las estimaciones se calculan en los puntos medios de los subintervalos, se tiene que:

)(ˆ mjth = ( )2/jjj

j

dnxbd−

(3.14)

Como puede observarse, todas estas estimaciones son sensibles a la longitud de los intervalos, al

número de unidades a riesgo en cada subintervalo y al número de unidades que experimentan el

evento.

3.2.2 Formula de Greenwood

Greenwood (1926) publica un trabajo donde sugiere una metodología que hoy en día permite

determinar la varianza de cualquier estimador de la función de supervivencia, incluyendo el

propuesto por Bhomer (1912). Este método es uno de los más populares y mayormente

utilizados en los programas de computación especializados en el área. El estimador de la

varianza de la función de supervivencia utilizando el método de Greenwood viene dado por:


26

Var[ )(ˆztS ] = [ )(ˆ

ztS ]2 ∑= −

z

j jjj

j

dnxnd

1 )( (3.15)

y se obtiene a través de un procedimiento denominado método delta. La deducción del

estimador se puede apreciar en el apéndice A de este trabajo. Aplicando un procedimiento

similar se obtienen los estimadores de varianza de los las funciones f(tmz) y h(tmz),los cuales se

muestran a continuación:

Var[ )(ˆmjtf ] =

2ˆ ˆ( )

z z

z

S t xq

b

⎡ ⎤⎢ ⎥⎣ ⎦ ∑

−

= ⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡+

1

1 ˆˆ

ˆˆz

j zz

z

jj

j

qxnp

pxnq

(3.16)

Var[ )(ˆ mjth ] = [ ]

zz

mz

qxnth

ˆ)( 2

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎥⎦⎤

⎢⎣⎡−

2

)(ˆ211 zmz xbthx (3.17)

3.2.3 Modelo actuarial de Berkson-Gage

Berkson-Gage (1950) sugirió una metodología para construir tablas actuariales similar a la de

Bhomer (1912). Estos autores consideraron aspectos que no fueron tomados en cuenta en el

modelo de Bhomer, como las pérdidas y abandonos de las unidades en estudio, que denotaron

por lj y wj respectivamente. Las tablas actuariales de Berkson-Gage se construyen a partir de la

siguiente información:

Muertes número de individuos que fallecen en el j-ésimo subintervalo (dj)

Abandonos número de abandonos o pérdidas en el j-ésimo subintervalo (wj)

A riesgo número de individuos a riesgo al inicio del j-ésimo subintervalo (nj)

Ajuste a riesgo ajuste del número de individuos a riesgo (n’j = nj – wj/2)

P(muerte) probabilidad de muerte de un individuo que ha sobrevivido hasta el inicio

del subintervalo (qj=dj/n’j)

P(sobreviva) probabilidad de que un individuo sobreviva al j-ésimo subintervalo

(pj=1- qj)


27

)(ˆztS = ∏

=

z

jjp

1

ˆ (3.18)

Para hallar intervalos de confianza para S(tz) se utiliza el procedimiento de máxima

verosimilitud y la distribución asintótica de S(tz).

3.2.4 Modelo de Cutler-Ederer

Cutler-Ederer (1958) sugirieron un método relativamente simple y muy práctico para realizar el

cálculo de las estimaciones de las funciones de supervivencia en las tablas de vida. Hoy en día

esta metodología es ampliamente utilizada y se le conoce como método actuarial de

supervivencia de Cutler-Ederer. Se trata de una generalización de las tablas actuariales

propuestas por Bhomer y Berkson-Gage, con la diferencia de que introduce el concepto de

censura. Las tablas actuariales de Cutler-Ederer son utilizadas, con ciertas variantes, en los

programas Minitab, SPSS y NCSS, entre otros. En esta metodología la longitud de los

subintervalos no necesariamente tiene que ser constante y, al igual que los métodos actuariales

anteriores, utiliza tablas normalizadas que facilitan las estimaciones (ver tabla 3.1). A

continuación se detalla la información de dichas tablas:

Columna 1. Descripción del extremo izquierdo del j-ésimo subintervalo (tj). Se considera que

la longitud de los intervalos es finita, con excepción del último.

Columna 2. Número de individuos al comienzo de cada intervalo(n’j)

Columna 3. Número de pérdidas (lj) y/o abandonos (wj ) en el j-ésimo subintervalo

Columna 4. Número de individuos expuestos a riesgo en el intervalo j-ésimo, denotado por: nj = n’j –(1/2)cj y cj = lj + wj, donde cj son los datos censurados.

Columna 5. Número de individuos que experimentan el evento de interés en el j-ésimo intervalo (dj)

Columna 6. Proporción de individuos que experimentaron el evento en el j-ésimo intervalo, (qj = dj / n’j)

Columna 7. Proporción de supervivencia al j-ésimo intervalo (pj = 1 - qj)

Columna 8. Estimación de la función de supervivencia ( S(tj)= pj x S(tj-1) )

Columna 9. Estimación de la función de densidad ( f(tmz) )

Columna 10. Estimación de la función de riesgo ( h(tmz) )


28

Columna 11. Estimación del error de la función de supervivencia

Columna 12. Estimación del error de la función de densidad

Columna 13. Estimación del error de la función de riesgo Se asume que las pérdidas y/o los abandonos ocurren de manera aleatoria e independiente,

independencia entre los subintervalos y que la ocurrencia de los eventos y las censuras en cada

intervalo se distribuyen uniformemente. De esta manera se tiene que:

)(ˆztS =

⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪

⎨

⎧

≥⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

−−

<

∏=

02/

1

00

1z

z

j jj

j

z

tsicn

d

tsi (3.18)

Una vez estimada la función de supervivencia a través de la expresión 3.18, con las expresiones

(3.12) y (3.13) se pueden estimar f(tmz) y h(tmz). Como la estimación de la función de

supervivencia está afectada por las censuras, las estimaciones de f(tmz) y h(tmz) también lo

estarán.


29

Tabla 3.1 Formato normalizado de tablas actuariales para el análisis de supervivencia de Cutler-Ederer

Interval tmj bj lj wj dj n’j nj qj pj S(tj) f(tmj) h(tjm)

[t1, t2) tm1 b1 l1 w1 d1 n’1 n1 q1 p1 S(t1)=1 f(tm1) h(tm1)

[t2, t3) tm2 b2 l2 w2 d2 n’2 n2 q2 p2 S(t2) f(tm2) h(tm2)

…… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… ……

…… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… ……

[tj, tj+1) tmj bj lj wj dj n’j nj qj pj S(tj) f(tmj) h(tmj)

…... …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… ……

…... …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… ……

[tz-1, tz) tm,z-1 bz-1 lz-1 wz-1 dz-1 n’z-1 nz-1 qz-1 pz-1 S(tz-1) f(tm,z-1) h(tm,z-1)

[tz, ∞) tmz bz lz wz dz n’z nz qz pz S(tz) f(tmz) h(mz) Fuente: Tomado de Cutler-Ederer, J. Chroc. Dis.,1958.

Capitulo III. Modelos Clásicos del Análisis de Supervivencia

______________________________________________________________________

30

3.3 Modelo de Kaplan-Meier

Kaplan-Meier (1958) proponen un estimador de la función de supervivencia en

presencia de datos censurados, conocido hoy en día como estimador del “Límite-

Producto” de Kaplan-Meier. Este modelo está enmarcado dentro de los modelos

clásicos no paramétricos y puede afirmarse que constituye un hito histórico en los

estudios de la supervivencia, hasta el punto de convertirse en uno de los artículos

científicos más consultados y referenciados en la bibliografía del área. La diferencia

metodológica entre este método y el actuarial es que los tiempos de ocurrencia del

evento en esta metodología no se agrupan en subintervalos sino que la función de

supervivencia es estimada para cada momento de ocurrencia. El estimador de Kaplan-

Meier se basa en el mismo principio actuarial: se calcula la supervivencia mediante un

producto de probabilidades condicionales. En el modelo se supone independencia en

los momentos de ocurrencia del evento, se asume una muestra representativa de tamaño

n y tiempos de supervivencia no repetidos. En ese caso el estimador de Kaplan-Meier,

en función de los rangos de los datos, viene dado por la siguiente expresión:

)(ˆztS = ∏

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

+−

−z

j j

j

rnrn

1 1 (3.19)

donde rj representa el valor de posición o rango correspondiente a la j-ésima ocurrencia

del evento, una vez ordenados los tiempos. Se puede demostrar que la expresión (3.19)

es equivalente a la expresión (3.11), en aquellos casos donde no hay tiempos de

supervivencia repetidos, o sea que dj=1. Kaplan y Meier también propusieron un

estimador de la función de supervivencia en función del número de eventos ocurridos en

el momento t y del número de unidades a riesgo justo antes de ese momento. La

expresión del estimador es equivalente al estimador de la expresión (3.19). El estimador

es conocido, hoy en día, como estimador limite-producto de Kaplan-Meier y es útil para

aquellos casos en los que d j ≥ 1 :

)(ˆztS = ∏

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −z

j j

jj

ndn

1

(3.20)

donde nj es el número de individuos que han sobrevivido hasta el momento tj y dj el

número de muertes y pérdidas entre los momento j-1 y j-ésimo.


______________________________________________________________________

31

Procedimiento para calcular la función de supervivencia de Kaplan-Meier a través

de la expresión (3.19)

1. Ordene en forma ascendente los tiempos de ocurrencia de los eventos

incluyendo los tiempos censurados.

2. Asigne los rangos correspondientes a los tiempos ordenados en el paso anterior.

3. Tabule y calcule la probabilidad de supervivencia en cada uno de los tiempos de

ocurrencia del evento de estudio, a través de la expresión (3.19).

4. Grafique la curva de supervivencia.

Es importante notar que estimador de Kaplan-Meier, según expresión (3.19), también

puede ser expresado como:

)(ˆztS = )(ˆ

1−ztS x 1+−

−

z

z

rnrn (3.21)

Kaplan y Meier también obtuvieron un estimador de la varianza del estimador Límite-

Producto, definido como:

Var[ )(ˆztS ] = [ )(ˆ

ztS ]2 ∑= +−−

z

j jj rnrn1 )1)((1 (3.22)

3.4 Otros modelos no paramétricos del análisis de supervivencia

Existen otros modelos o propuestas de estimadores no paramétricos tipo estimador

limite-producto de Kaplan-Meier que forman parte de los estimadores clásicos de

la función de supervivencia. A continuación se enumeran algunos de ellos:

Altshuler (1970), Aalen (1978), Prentice (1978), Prentice-Marek (1979), Fleming

et al. (1980), Andersen et al. (1982), Harris-Albert (1991), Moreau et al. (1992) y

Hosmer-Lemeshow (1999).

3.4.1 Modelo de supervivencia de Altshuler

Altshuler (1970) propuso un estimador de la función supervivencia equivalente al

estimador de Kaplan-Meier (1958), basado en el hecho que, e-x ~1-x, expresión cierta,

cuando x 0. Este estimador también fue considerado por Nelson (1969, 1972) y por

Aalen (1978), por lo que algunos autores lo denominan estimador de Nelson-Aalen:


______________________________________________________________________

32

)(ˆztS = ∏

=

−z

j

nd

j

j

e1

(3.23)

Es uno estimadores más utilizados en la teoría moderna del análisis de supervivencia y

ha sido desarrollado por varios autores haciendo uso de la teoría de procesos de conteo.

Autores como: Andersen et al. (1993), Fleming-Harrintong (1991) y Therneau-

Grambsch (2000) presentan varios aplicaciones de esta metodología, que son

referencias obligadas para entender el uso de esta metodología en este tipo de estudios.

3.4.2 Modelo de supervivencia de Peterson

Peterson (1979) sugirió un método de estimación para la función de riesgos

acumulados del análisis de supervivencia no paramétrico, basado en el estimador de

Kaplan-Meier y cuya expresión se muestra a continuación:

)(ˆztH = − ∑

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −z

j j

jj

ndn

Ln1

(3.24)

3.4.3 Modelo de supervivencia de Prentice

Prentice (1978) propuso un estimador consistente de la función de supervivencia, dado

por la siguiente expresión:

)(ˆztS = ∏

= +

z

j j

j

nn

1 1 (3.25)

que resulta útil en aquellos casos en los que no existen datos de supervivencia repetidos.

3.4.4 Modelo de supervivencia de Prentice-Marek

Prentice-Marek (1979) propusieron un estimador que modifica el estimador

consistente de la función de supervivencia propuesto por Prentice (1978) y lo

generalizan al caso de tiempos de supervivencia repetidos:

)(ˆztS = ∏

= +

+−z

j j

jj

ndn

1 11

(3.26)


______________________________________________________________________

33

3.4.5 Modelo de supervivencia de Andersen et al.

Andersen et al. (1982) sugirieron un estimador similar al propuesto por Prentice-

Marek con la diferencia de que incorporan un factor de corrección en el modelo igual a

nz/(nz+1):

)(ˆztS =

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡

+

+−∏=

z

j j

jj

ndn

1 11

1+z

z

nn (3.27)

3.4.6 Modelo de supervivencia de Harris-Albert (1991)

Harris-Albert (1991) propusieron la siguiente modificación del estimador propuesto

por Prentice-Marek:

)(ˆztS = ∏

= +

−+z

j jj

jj

dndn

1

1 (3.28)

3.4.7 Modelo de supervivencia de Moreau et al.

Moreau et al. (1992) propusieron en su trabajo un estimador que verifica la condición

de regularidad de Prentice-Marek (1978) pero generalizado al caso de tiempos de

supervivencia repetidos:

)(ˆztS = ∏

= +

z

j jj

j

dnn

1

(3.29)

3.4.8 Modelo de supervivencia de Hosmer-Lemeshow

Hosmer-Lemeshow (1999) plantearon la siguiente modificación del estimador de

Andersen, aplicable a los casos de empate:

)(ˆztS =

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡

+

−+∏−

=

1

1 11z

j j

jj

ndn

1+z

z

nn

(3.30)


______________________________________________________________________

34

3.5 Modelo de riesgos proporcionales de Cox

Cox (1972) sugirió un modelo de riesgos proporcionales tipo regresión no lineal para

realizar el análisis de supervivencia. El modelo permite determinar los efectos de

covariables en el riesgo instantáneo de ocurrencia del evento y en la supervivencia de

las unidades bajo estudio. Estas covariables son medidas al inicio del período de

observación y se denotan aquí mediante X1, X2, ..., Xq. El modelo postula que:

h( t / X ) = ho(t) ∑β=

q

1jjjX

e (3.31)

donde h(t / X) es la función de riesgo instantáneo, dadas las variables: X1, X2, ... , Xq,

ho(t ) es la función de riesgo base, dependiente del tiempo e independiente de las

variables y βj es el coeficiente correspondiente a la variable Xj. Si se denota como β el

vector de coeficientes, con componentes (β1, β2,..., βq)’ y como X como el vector de

covariables, digamos (X1, X2 , ..., Xq)’, entonces:

h( t / X ) = ho(t) eβ'X (3.32)

Si β es nulo, las covariables no afectan al riesgo instantáneo de ocurrencia y en

consecuencia, la función de riesgo instantáneo coincide con la función de riesgo

instantáneo base, convirtiéndose así en un modelo no paramétrico. El modelo propuesto

por Cox es no lineal, multivariante y semiparamético. No lineal debido a su estructura

matemática, multivariante porque considera varias covariables y semiparamétrico

porque tiene una parte que depende de parámetros y otra que no. La parte paramétrica es

llamada puntaje de riesgo (risk score) y la parte no paramétrica contiene la función de

riesgo instantáneo base, la cual no está especificada y debe estimarse a través de otros

métodos.

El modelos de riesgos proporcionales propuesto por Cox es ampliamente utilizado en

el área médica y en ingeniería. El artículo publicado por Cox ha sido por muchos años

uno de los artículos más citados y utilizados en el área científica. Para mayores detalles

sobre el tema puede consultarse a Hosmer-Lemeshov (1999), Collet (2003), Lee-

Wang (2003), Kleinbaum-Klein (2005) y Klein-Moeschberger (2005).

El modelo de Cox asume que los riesgos de dos sujetos cualesquiera i y j son

proporcionales. Si dividimos:


______________________________________________________________________

35

)X/t(h)X/t(h

j

i = Xj'

o

X'o

e)t(he)t(h i

β

β

(3.33)

o sea:

)X/t(h)X/t(h

j

i = eβ' (Xi −Xj) (3.34)

Si asumimos que esta expresión es constante y la denotamos con la letra griega γ:

γ = eβ' (Xi −Xj) (3.35)

tenemos que:

h(t/Xi) = γ h(t/Xj) (3.36)

de ahi el nombre de riesgos proporcionales. Una expresión análoga a la 2.15 para el caso del modelo de Cox viene dada por:

S( t / X ) = ∫−

t0 ds)X/s(he (3.37)

y de igual manera para la expresión 2.14:

S( t / X ) = e −H(t/X) (3.38)

donde H(t/X) es la función de riesgo acumulado dado el vector de covariables. Si se

sustituye el riesgo instantáneo tipo Cox en la definición de la función de riesgo

acumulado se obtiene:

H( t / X ) = ∫ βt

0X' dse)s(ho (3.39)

o sea:

H( t / X ) = eβ'X Ho(t) (3.40)

Si se sustituye ahora la expresión (3.40) en la expresión (3.38), se obtiene que:

S( t / X ) = [e – Ho(t) ]θ (3.41)

con θ = eβ'X , y en consecuencia:

S( t / X ) = [ So(t) ]θ (3.42)

ya que:

So(t) = e – Ho(t) (3.43)


______________________________________________________________________

36

Desarrolladas las relaciones existentes entre las funciones de supervivencia del modelo

de Cox, el siguiente paso consiste en resolver el problema de estimación de los

parámetros del modelo. En principio se podría pensar en el procedimiento de los

mínimos cuadrados. Sin embargo, su aplicación no es adecuada debido a la estructura

matemática del modelo. Este problema fue resuelto por el propio Cox quien propuso

para ello la función de verosimilitud parcial (LP). La idea se fundamenta en el aporte

parcial al riesgo de cada una de las unidades bajo estudio en la construcción del riesgo

total. La función de verosimilitud parcial de Cox (1975) se define como:

Lp(β) = ∏ ∑=

δ

∈

β

β

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡n

1i)t(Rj

X

X

i

i

'j

'i

ee (3.44)

Donde, n es el total de observaciones o tiempos de supervivencia ordenados en forma

creciente, incluyendo datos censurados y no censurados. La sumatoria del denominador

corresponde al conjunto de unidades a riesgo en el momento ti, denotado por R(ti). La

variable δi es la indicatriz que denota presencia o ausencia del evento, vale uno si se

está en presencia del evento y cero si el dato es censurado. Esta expresión esta diseñada

de forma que la variable δi solo considere los casos donde δi=1. Las unidades a riesgo

son todas aquéllas con tiempo de supervivencia o censura mayor o igual a ti. Se asume

que la expresión (3.44) esutilizada si no existen empates en los tiempos de

supervivencia. Si p es el total de observaciones o tiempos de supervivencia diferentes,

ordenados en forma creciente y considerando sólo los casos donde δi=1. El logaritmo de

la función de verosimilitud parcial viene dado por:

lp(β) = ∑ ∑= ∈

β

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−β

p

1z )t(Rj

X'z

z

'jeLnX (3.45)

Para determinar el máximo de función parcial de verosimilitud se deriva la expresión

(3.45) respecto del vector de parámetros β y se iguala al vector nulo. Así:

β∂

β∂ )(lp = ( )

∑ ∑∑

=∈

β

∈

β

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

−p

1z)t(Rl

X)t(Rj

'j

X

'z

z

'l

z

'j

e

XeX (3.46)


______________________________________________________________________

37

Ahora bien, si se denotamos:

wzj(β) = ∑

∈

β

β

)t(Rl

X

X

z

'l

'j

ee (3.47)

entonces:

β∂

β∂ )(lp = [ ]∑=

β−p

1z

'w

'z )(XX

z (3.48)

siendo:

)(X 'w z

β = 'j

)t(Rjzj X)(w

z

β∑∈

(3.49)

Si ahora se iguala la expresión 3.48 al vector nulo:

[ ]∑=

β−p

1z

'w

'z )(XX

z = θ (3.50)

se obtiene un sistema de ecuaciones no lineales que contiene tantas incógnitas como

covariables involucradas en el modelo. Para encontrar la solución se aplica el

procedimiento de Newton-Raphson, el cual se detalla en el apéndice B. Actualmente

existen muchos programas computarizados comerciales que ya incluyen este

procedimiento, como por ejemplo SPSS, BMDP, SAS, S-Plus, STATA, MINITAB,

NCSS y R.

El estimador de varianza de los estimadores de los coeficientes β se obtiene de la misma

manera como el obtenido a partir de la función de máxima verosimilitud y se calcula

como la inversa negativa de la segunda derivada del logaritmo de la función de

verosimilitud parcial. Esta derivada es igual a:

2

2 )(ββ

∂

∂ pl = −

[ ] ∑

∑

∑∑∑=

∈

β

∈

β

∈

β

∈

β

⎪⎪

⎭

⎪⎪

⎬

⎫

⎪⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−⎥

⎦

⎤⎢⎣

⎡⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡p

1z2

)t(Rj

X

2

)t(Rjj

X2'j

)t(Rj

X

)t(Rj

X

z

'j

z

'j

z

'j

z

'j

e

Xe)X(diagdiagee (3.51)

donde diag(X’j) es la matriz diagonal correspondiente al vector X’j. La matriz de

varianzas y covarianzas de los estimadores de coeficientes β, llamada matriz de

información de Fisher viene dada por:


______________________________________________________________________

38

Var β = ( I (β) ) −1 (3.52)

donde:

I (β) = − 2

2 )(ββ

∂

∂ pl (3.53)

El método de estimación del vector de coeficientes β a partir de la función de

verosimilitud parcial está basado en el supuesto que no existen empates en los tiempos

de supervivencia de las unidades bajo estudio y supone escala de tiempo continua. Para

los casos de empate existen tres metodologías: las propuestas por Breslow (1974) y

Efron (1977) que son métodos aproximados y la de Kalbfleisch-Prentice (1980)

quienes propusieron un método exacto. Todas estas metodologías de estimación de

parámetros del modelo del Cox están incorporadas y disponibles en la mayoría de los

programas comerciales mencionados anteriormente.

3.6 Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificados

El modelo estratificado de Cox es una modificación del modelo de riesgos

proporcionales que incorpora un nuevo subíndice g referido al estrato. Los estratos

definen las diferentes categorías de una nueva variable denotada por Z*. Se consideran

diversos casos según se considere o no la interacción entre las variables de

estratificación y las covariables.

3.6.1 Modelo general estratificado Este modelo no incluye explícitamente la variable de estratificación Z*, pero si

considera una estratificación a través de la categorización de la línea base del modelo,

dando como resultado una curva de supervivencia por estrato. Este modelo se expresa

como.

hg( t / X ) = hog eX'β (3.54)

donde g es la variable que incluye la estratificación y hog define la función de riesgo

base instantáneo por estrato. Obsérvese que los coeficientes de las covariables son

comunes para todos los estratos. En este modelo la estimación de los coeficientes se

obtiene a partir de la maximización de la función general de verosimilitud parcial, la

cual es a su vez obtenida como el producto de las funciones parciales de verosimilitud

de todos los estratos.


______________________________________________________________________

39

3.6.2 Modelo de no-interacción con coeficientes estratificados

Este modelo tampoco incluye explícitamente la variable de estratificación Z*, pero

considera tanto la estratificación a través de la categorización de la línea base del

modelo como la estratificación a través de los coeficientes de las covariables. Se obtiene

como resultado una curva de supervivencia por estrato. El modelo se expresa como.

hg ( t / X ) = hog(t) eX'βg (3.55)

donde g es la variable de estratificación, hog define la función de riesgo base instantáneo

por estrato y βg es el vector de coeficientes del estrato correspondiente.

3.6.3 Modelo de interacción con coeficientes estratificados

El modelo estratificado de Cox con interacción es un modelo que incluye explícitamente

la variable de estratificación Z*, mediante la incorporación de k*-1 variables tipo

dummy. El modelo se expresa en la forma:

hg( t / X) = hog(t) x exp[β1X1 + ... + βqXq + β11

*1Z X1 + ... + βq1

*1Z Xq + (3.56)

β12

*2Z X1 + ... + βq2

*2Z Xq + ...

β1,k-1

*1kZ − X1 + ... + βq,k-1

*1kZ − Xq ]

donde g es la variable de estratificación y hog define la función de riego base

instantáneo por estrato.

3.7 Extensiones del modelo de riesgos proporcionales de Cox para variables

dependientes del tiempo.

En este caso se considera un conjunto de variables predictoras independientes del

tiempo y otro conjunto de variables dependientes del tiempo. El modelo se plantea

como una extensión del modelo de riesgos proporcionales de Cox, tal y como se

muestra a continuación:

h[t / X, Xl(t)] = ho(t) x exp Xj'β + Xl'γ (3.57)


______________________________________________________________________

40

donde X’j es el vector de variables predictoras o covariables no dependientes del

tiempo, con q1 componentes y X’l(t) es el vector de variables predictoras o

covariables dependientes del tiempo, con q2 componentes, β es el vector de

coeficientes de las covariables no dependientes del tiempo, digamos (β1, β2,..., βq1)’

y γ es el vector de coeficientes de las covariables dependientes del tiempo,

digamos (γ1, γ2,..., γq2)’.

Capítulo IV. Procesos de Conteo, Martingalas y su Relación el Análisis de Supervivencia ______________________________________________________________________

41

Capitulo IV: PROCESOS DE CONTEO, MARTINGALAS Y SU RELACIÓN CON EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

4.1 Introducción

El estudio y desarrollo de las técnicas del análisis de supervivencia mediante procesos

de conteo tiene sus orígenes a finales de los años setenta. Aalen (1975) desarrolló las

primeras ideas y posteriormente, Andersen-Gill (1982) lograron avances importantes

en el uso de los procesos contadores en la modelación de datos de vida. Con esta nueva

perspectiva, integraron y generalizaron el modelo de riesgos proporcionales de Cox a

los casos de eventos recurrentes. Posteriormente, otros autores lograron trasladar los

conceptos fundamentales de los procesos de conteo a otros modelos del análisis de

supervivencia con eventos recurrentes. Con la incorporación de este enfoque se ha

enriquecido este campo de investigación y se han desarrollado excelentes trabajos en el

área. Ejemplo de ello son los trabajos recientemente publicados por Peña et. al (2001) y

Wang-Chang (1999). Autores como, Fleming-Harrintong (1991), Andersen et. al

(1993) y Therneau-Grambsch (2000), presentan bibliografías interesantes sobre el

tema.

Un proceso de conteo Ntt≥0 es un proceso estocástico donde, Nt es una variable

aleatoria que indica el número de sucesos ocurridos de un cierto fenómeno hasta el

momento t. Esta variable tiene asociada una función de distribución de probabilidades

conocida o no, que permite describir dicho fenómeno. Lo importante aquí es que los

procesos estocásticos se pueden utilizar para modelar problemas del análisis de

supervivencia y su uso ha facilitado el estudio de las propiedades de diferentes

estimadores. Uno de los objetivos principales de esta investigación es utilizar los

modelos no paramétricos para realizar el estudio de supervivencia en fenómenos

recurrentes a través de los procesos de conteo. En este capítulo se describen estos

procesos, se discuten algunos conceptos básicos relacionados con la función de

supervivencia, la función de riesgo y la función de riesgo acumulada, y se desarrollan

algunos modelos de supervivencia definidos a través de estos procesos. Se presentan

algunos conceptos relacionados con la teoría de procesos estocásticos, procesos

estocásticos independientes y estacionarios, procesos de conteo, procesos de conteo

homogéneos y no homogéneos, martingalas, propiedades locales de procesos

estocásticos, entre otros. Se definen los procesos de renovación y se describen algunas


42

de sus propiedades estadísticas. Se introduce además el teorema de descomposición

de Doob-Meyer para submartingalas y para submartingalas locales.

4.2 Procesos estocásticos Definición 4.2.1: Un proceso estocástico es una colección de variables aleatorias X(t)t∈T, con T ⊆ R, definida en un espacio de probabilidades (Ω, F, P), donde t es el parámetro que se asocia al tiempo y X(t) representa el estado en el instante t. El conjunto de parámetros T se llama dominio de definición del proceso. 4.2.1 Características de los procesos estocásticos Del mismo modo que en una variable unidimensional X, en un proceso estocástico

podemos obtener algunas características que describen su comportamiento: medias,

varianzas y covarianzas. Puesto que las características del proceso pueden variar a lo

largo de t estas características no serán parámetros sino funciones de t. Así:

La función de medias del proceso:

µt = m(t) = E [X(t) ] (4.1)

La función de las varianzas del proceso: 2

tσ = Var [X(t)] = E[X2(t)] − E2[X(t)] (4.2) La función de autocovarianzas del proceso: Cov[Xs, Xh] = E[Xs Xh] − E[Xs] E[Xh] Cov(t, t+h) = Cov(t+h, t) = Cov[X(t), X(t+h)] = γ(h) (4.3)

La función de autocorrelación (función de autocovarianza estandarizada)

ρ(h) = )0()(

γγ h (4.4)

Definición 4.2.2: Sea X(t)t∈T un proceso estocástico i) Si, T es un conjunto numerable, entonces el proceso estocástico se dice que es en

tiempo discreto. ii) Si, T es un intervalo de una recta real, entonces el proceso estocástico se dice que

en tiempo continuo. iii) Si, T ⊆ Rn con n > 1 entonces el proceso se denomina campo aleatorio


43

Definición 4.2.3: Sea X(t)t∈T un proceso estocástico real y t1,t2,...,tn⊂ T, con t1<t2< …<tn, entonces: Ft1...tn (x1, ... xn) = P( Xt1 ≤ x1,..., Xtn ≤ xn ) (4.5)

es la función de distribución conjunta finita dimensional del proceso. Definición 4.2.4: Sea la pareja (Ω, F) un espacio medible. Una filtración en (Ω, F) es una familia no-decreciente Ft, t ≥0 de sub-σ-álgebras de F. De tal forma que una filtración puede ser escrita como: Fi = σ(Xi(s); i = 1,2, …, n; 0 ≤ s ≤ t). (4.6)

Fs ≤ Ft, lo que refleja el incremento de la información con el paso del tiempo.

Definición 4.2.5: Se dice que un proceso real en tiempo continuo X(t)t∈T es de incrementos independientes o de renovación si para los valores t1,t2,...,tn⊂ T, con t1<t2< …<tn, se tiene que:

X(t1)−X(to), X(t2)−X(t1),... X(tn)−X(tn-1) (4.7)

son variables aleatorias independientes. Se tiene por lo tanto que en un proceso de

renovación los cambios en intervalos de tiempo que no se solapan son independientes.

Definición 4.2.6: Se dice que un proceso estocástico real en tiempo continuo X(t) t∈T es de incrementos estacionarios, si la distribución de X(s+t)-X(s), fijo t, es la misma para cualquier valor de s, siempre y cuando s+t pertenezca a T. Definición 4.2.7: Sea εnn∈N una sucesión de variables aleatorias incorrelacionadas de media cero y varianza 2

εσ . Su función de autocovarianza es: γ(h) = 0 si h ≠ 0 ∧ γ(h) = 2

εσ si h = 0 (4.8)

Se trata pues de un proceso estacionario en covarianza cuya función de autocorrelación:

1 0

( ) 0 0si h

h si h=⎧

γ = ⎨ ≠⎩ (4.9)

Definición 4.2.8: Se dice que un proceso estocástico real en tiempo continuo, N(t)t≥0 es puntual o de conteo, si N(t) representa el número de veces que ocurre un suceso hasta el instante de tiempo t. Por lo que:

i) N(t)∈ N ∀t ii) N(s) ≤ N(t) si s < t. Los incrementos son no negativos.


44

Un proceso de conteo es entonces de incrementos independientes si el número de

sucesos que tiene lugar en intervalos de tiempos que no se solapan, son variables

aleatorias independientes, y será de incrementos estacionarios si la distribución del

número de sucesos que tiene lugar en un intervalo de tiempo es la misma en el caso de

intervalos de igual longitud. Un proceso de conteo es independiente cuando lo que ha

ocurrido en un intervalo de tiempo, no influye en el número de sucesos que ocurrirán en

otro intervalo diferente de tiempo.

Definición 4.2.9: Se dice que un proceso de conteo, N(t)t≥ es homogéneo de Poisson de tasa λ>0, si:

i) N(0)=0. ii) Es de incrementos independientes iii) P[N(t+s) - N(s ) = n] = [(λt)n/n!] e-λt ∀n∈N, ∀s,t >0.

El proceso es de incrementos estacionarios y los incrementos siguen una distribución de

Poisson de parámetro λt para intervalos de tiempo de longitud t.

De esta forma, el número de sucesos esperado hasta un instante t, es: E[N(t)] = E[N(t+0)-N(0)] = λt (4.10) Teorema 4.2.1: Un proceso de conteo, N(t)t≥0, es homogéneo de Poisson de tasa λ>0, si y sólo si se verifica que:

i) N(0) = 0 ii) Es de incrementos independientes y estacionarios iii) P[N(h)=1] = λh+ σ(h) iv) P[N(h)≥ 2] = σ(h)

donde σ(h) se es una función que cumple:

0

lim→h

hh)(σ = 0 (4.11)

o sea, que la función σ(h) converge a 0 más rápidamente que h. Definición 4.2.10: Se dice que un proceso de conteo, N(t)t≥0, es no homogéneo de Poisson de tasa λ(t)>0, si:

i) N(0)=0 ii) Es de incrementos independientes iii) P[N(t+h) - N(h) = n] = [(λ(t)t)n/n!] e-λ(t)t ∀n∈N, ∀ h,t >0.


45

El proceso es de incrementos independientes y no estacionarios, y los incrementos

siguen una distribución de Poisson de parámetro λ que depende de t.

Teorema 4.2.2: Un proceso de conteo, N(t)t≥0 es no homogéneo de Poisson de tasa λ(t)>0, si y sólo si se verifica que:

i) N(0)=0 ii) Es de incrementos independientes iii) P[N(t+h)-N(t)=1] = λ(t)h+ σ(h) iv) P[N(t+h)-N(t)≥ 2]= σ(h)

4.3 Tiempos de interocurrencia de los eventos En un proceso de Poisson de tasa λ, los tiempos entre dos eventos consecutivos, T1,T2,…,Tk, son variables aleatorias independientes e idénticamente distribuidas con distribución exponencial de parámetro λ. Si:

Sk = ∑=

k

jjT

1

(4.12)

entonces Sk sigue una distribución gamma de parámetros k y λ. 4.4 Martingalas Definición 4.4.1: Sea (Ω, F, P) un espacio de probabilidades, sea Ft = σ(Ni(s),Yi(s+), Xi(s); i = 1,2, …, n; 0 ≤ s ≤ t) una filtración. La sucesión de variables aleatorias M(t)t∈T, definida sobre el espacio de probabilidades dado se llama martingala con respecto a Ft t≥0, si: i) Para todo t ∈ T, Mt es medible con respecto a Ft,

ii) E [ Mt ] <∞ para todo t iii) E[X t / Fs] = Xs para todo s < t

El proceso es una submartingala si iii) es reemplazado por la desigualdad: E[M(t)/ Fs] ≥ M(s) para todo s<t (4.13) Cuando la desigualdad “≥” es reemplazada por “<”, el proceso es llamado supermartingala. En un proceso de conteo N = (N1,N2,…,Nk), donde Nj(t) es el número de sucesos

registrados en [0,t], para t≥0, con Nj(0)=0 y para todo j=0,1,2…k, las variables Nj(t) son

trayectorias constantes a trozos, con discontinuidades de salto de magnitud +1, sin

saltos simultáneos.


46

N(t) también es un proceso de conteo, conocido como proceso agregado, e igual a:

N(t) = ∑=

k

jjN

1

(4.14)

En este proceso la intensidad, denotada por λj(t), esta dada por:

λj(t) = 0

lim→∆t t∆

1 E∆Nj(t)/Ft (4.15)

λj(t) = 0

lim→∆t t∆

1 P∆N(t) ≥ 1/Ft (4.16)

λj(t) = 0

lim→∆t t∆

1 P∆N(t) =1/Ft (4.17)

donde ∆Nj(t)=Nj(t+∆t)-Nj(t). La intensidad acumulada, denotada por Λj(t), esta dada por: Λj(t) = ∫

t

j dss0

)(λ (4.18)

De esta manera Mj(t) = Nj(t) - Λj(t) es una martingala, conocida como ruido estocástico. Se cumple entonces que: ∆Mj(t) = ∆Nj(t)− ∆Λj(t) (4.19)

∆Mj(t) ≈ ∆Nj(t)− ∆tλj(t)

∆Mj(t) ≈ ∆Nj(t)− E∆Nj(t)/ Ft

Lo que implica que un proceso de conteo esta formado por un proceso predecible

Λj(t) más un ruido estocástico Mj(t), conocido como martingala. La expresión

(4.19) es conocida como la descomposición Doob-Meyer. Así, en un proceso de conteo

de Poisson de tasa λ se tiene que λ(t)=λ, Λ(t)=λt, N(t)-λt es la martingala y λt es el

compensador.

4.5 Procesos de conteo y análisis de supervivencia 4.5.1 Preliminares El análisis de supervivencia se ha visto fortalecido significativamente desde que se le

integraron los conceptos de los procesos de conteo y la teoría de martingalas. Son

muchos los avances que se han logrado, y con este trabajo esperamos contribuir con un

modesto aporte al conocimiento en esta área de investigación.


47

En esta sección ilustraremos el uso de la metodología de los procesos de conteo y la

teoría de martingalas en el análisis clásico de la teoría de supervivencia, como paso

previo al desarrollo de los capítulos posteriores dedicados al caso recurrente.

4.5.2 Notación de los procesos de conteo aplicados en la estimación de las

distribuciones del análisis de supervivencia.

Adaptaremos la notación de la sección 2.1.4 a este nuevo contexto, denotando la

función de riesgo por λ(t) (en lugar de h(t)) y la función de riesgo acumulado por Λ(t)

(en lugar de H(t)). Para considerar el caso de las observaciones censuradas asumiremos

que para las n unidades experimentales se asocian las variables no negativas Y1, Y2, …,

Yn independientes e idénticamente distribuidas con distribución continua común igual

a F, y las variables no negativas C1, C2, … , Cn independientes e idénticamente

distribuidas con distribución común igual a G. Se supone además que ambos conjuntos

de variables Yi y Ci son independientes. De esta manera, el conjunto de datos para las n

unidades estará dado por (T1, δ1), (T2, δ2),… , (Tn, δn), donde:

Ti = min ( Yi, Ci )

(4.36)

δi = I Yi ≤ Ci

Definimos como indicador de riesgo a una variable dummy que indica si una

unidad bajo estudio está en riesgo o no en un momento determinado:

Yi(t) = I Ti > t (4.21)

Si denotamos como antes por Ft a la filtración de un proceso de conteo, que contiene

información del proceso en el intervalo [0,t], entonces Ft- será la filtración que contiene

información del proceso en el intervalo [0,t). La probabilidad de que dN(t)=1 dado Ft-

en cualquier instante de tiempo, puede escribirse como:

PdN(t)=1/ Ft- = ∫t

oduuh )( (4.22)


PN(t+dt)-N(t)=1/ Ft- = PdN(t)=1/ Ft- (4.23)


48

ya que:

PN(t+dt)-N(t)=1/ Ft- ≈ h(t)dt (4.24)

siendo además:

A(t) = ∫t

duu0

)(α (4.25)

la intensidad acumulada. A continuación se muestran algunos conceptos de la teoría

martingala de los procesos de conteo. En este caso una martingala toma la forma:

M(t) = N(t) - A(t) (4.26)

Por lo tanto, se espera que:

EdM(t)/Ft- = 0 (4.27)

y en consecuencia:

EdM(t)/ Fs = M(s) para todo 0 ≤ s <t (4.28)

Una martingala puede considerarse entonces como una descomposición Doob-Meyer,

es decir como la diferencia de un proceso de conteo menos un proceso regular y

predecible, llamado compensador. El compensador en una martingala es la intensidad

acumulada:

N(t) = A(t) + M(t) (4.29)

expresión análoga a la descomposición de cualquier proceso estadístico:

Datos = Modelo + ruido (4.30)

En este caso:

Conteo observado = Conteo esperado + error (4.31)

4.5.3 Procesos de conteo en estimaciones no paramétrica del análisis de

supervivencia. Para realizar las estimaciones no paramétricas del análisis de supervivencia a través de

los procesos de conteo es necesario conocer tanto las variables (Ti , δi) como las

variables del proceso de conteo (Ni(t), Yi(t)), donde Ni(t) representa el número de


49

unidades que experimentan el evento en el momento t y Yi(t) el número de unidades en

riesgo justo antes del momento t:

Ni(t) = ITi ≤ t, δi=1 (4.32)

Yi(t) = Ti ≥ t (4.33)

En el análisis de supervivencia, la intensidad α(t) es igual a la función de riesgo λ(t)

cuando la unidad está en riesgo e igual a cero cuando el evento ya ha sido

experimentado. De modo que la intensidad del proceso puede expresarse como:

α(t) = Y(t) λ(t) (4.34)

Para especificar el modelo en términos de su historia denotamos por dNi(t) al

incremento de Ni sobre el intervalo de tiempo infinitesimal [t,t+dt], así que:

EdNi(t)/ Ft- = Yi(t) λ(t)dt (4.35)

donde dNi(t) sólo puede ser 1 ó 0. Entonces:

EdNi(t)/ Ft- = P dNi(t)=1/ Ft- (4.36)

que es equivalente a P dNi(t)=1/Yi(t). Lo que significa que si Yi(t)=0, la unidad i-

ésima ya ha experimentado en evento y la probabilidad dada es cero, y si Yi(t)=1 la

unidad estará en riesgo, y:

P dNi(t)=1/Yi(t)=1= Yi(t) λ(t)dt (4.37)

4.5.3.1 Estimador Nelson-Aalen

Uno de los estimadores más utilizados en el análisis de supervivencia es el estimador

Nelson-Aalen, que parte de la base de que es más fácil estimar la función de riesgo

acumulado que las otras funciones del análisis. Para estimar la función de riesgo

instantáneo, es necesario definir dos procesos agregados, )(tN y )(tY . Donde )(tN es

el número de unidades que experimentaron el evento en el intervalo [0,t] y )(tY es el

número de unidades experimentales en riesgo en el momento t:


50

)(tN = ∑=

n

ii tN

1

)( y )(tY = ∑=

n

ii tY

1

)( (4.38)

Por otra parte, de acuerdo con la definición de riesgo acumulado se tiene que para un

intervalo de tiempo de longitud infinitesimal:

Λ(t + ∆t) − Λ(t) ≈ λ(t)∆t (4.39) Λ(t + ∆t) − Λ(t) ≈ P(t ≤ T < t+∆t / T ≥t) Esta diferencia puede ser estimada mediante:

Λ(t + ∆t) − Λ(t) ≈ [ )( ttN ∆+ − )(tN ] / )(tY (4.40)

Si se considera una cantidad suficientemente grande de subintervalos de longitud ∆ti, se

obtiene el estimador Nelson-Aalen de la función de riesgo acumulado mediante:

( )( )( ):

ˆ i

i t ti i

N tt

Y t≤

∆Λ = ∑ (4.41)

Al tomar límite cuando ∆ti tiende a cero:

( )( )

( )0ˆ t dN st

Y sΛ = ∫ (4.42)

Basándose en la relación (2.1.4) Breslow (1972) sugirió siguiente estimador no

paramétrico de la función de supervivencia para el caso de distribuciones continuas:

( )ˆ

:

ˆ e d tiB i t ti

S − Λ

≤= ∏ (4.43)

siendo:

( ) ( )( )

ˆ ii

i

dN td t

Y tΛ = (4.44)

donde los dΛ(ti) son los incrementos del estimador Nelson-Aalen de las ocurrencias

de los eventos. Para estimar la varianza de este estimador se puede recurrir al hecho de


51

los procesos de conteo puede ser modelado como un proceso de Poisson, al menos

localmente para periodos de tiempo relativamente pequeños.

En vista, de que en un proceso de Poisson la media es igual a la varianza, condicionada

a su pasado, entonces:

( )2

:

( )ˆ( ) i

i t ti i

N tVar t

Y t≤

∆Λ = ∑ (4.45)

y al tomar límite:

( ) ( )

( )20

ˆ t dN tVar tY t

Λ = ∫ (4.46)

Greenwood (1926) propuso otro estimador de la varianza del riesgo acumulado

definido por:

( ) ( )

( ) ( ) ( )0ˆ t

G

dN uVar tY u Y u dN u

Λ =⎡ ⎤−⎣ ⎦

∫ (4.47)

( ) ( )( ) ( ) ( ):

ˆ i

i t ti i i i

N tVar t

Y t Y t N t≤

∆Λ =

⎡ ⎤− ∆⎣ ⎦∑ (4.48)

que como puede apreciarse es mayor que el estimador de Nelson-Aalen. Ambos

estimadores son útiles en aquellos casos donde no existen empates en los tiempos de

ocurrencia del evento. Si este es el caso, Therneau-Grambsch (2000) proponen los

siguientes estimadores del riesgo acumulado y su varianza:

( )

( ) 1

00

1ˆ( )dN u

t

jt

Y u j

−

=

⎡ ⎤Λ = ⎢ ⎥

−⎢ ⎥⎣ ⎦∑∫ (4.49)

( ) ( ) 1

200

1ˆ( )

dN ut

jVar t

Y u j

−

=Λ =

⎡ ⎤−⎣ ⎦∑∫ (4.50)

4.5.3.2 Estimador Kaplan-Meier

Fleming-Harrrington (1984) demostraron la relación entre el estimador de la función

de supervivencia de Breslow (1972) y el estimador de Kaplan-Meier (1958),


52

comparando numéricamente varias tamaños muestras y porcentaje de censura. La

expresión para el estimador de Kaplan-Meier es la siguiente:

:

ˆ ˆ( ) 1 ( )KM ii t ti

S t d t≤

⎡ ⎤= − Λ⎣ ⎦∏ (4.51)

que para casos discretos, y escrito en notación de los procesos considerados, se expresa

como:

( )( ):

ˆ 1 iKM i t ti i

N tS

Y t≤

⎡ ⎤∆⎢ ⎥= −⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (4.52)

Los estimadores de Breslow y Kaplan-Meier son muy similares cuando los incrementos

( )ˆd tΛ son pequeños, que es lo que ocurre cuando muchas unidades están en riesgo.

Esta relación es debida a que: e-x ≈ 1 – x, para valores pequeños de x. En efecto, los dos

estimadores son asintóticamente equivalentes, cuando x tiende a cero. Se puede

demostrar que ( ) ( )ˆ ˆB KMS t S t≥ para muestras finitas. Cuando existen datos con

tiempos de ocurrencia iguales o repetidos (empates), las diferencias entre estos dos

estimadores, pueden ser significativamente grandes. En ese caso se sugiere utilizar el

estimador de Breslow. Fleming y Harrrington propusieron un estimador de la función de

supervivencia para el caso de empates, muy cercano al estimador Kaplan-Meier pero

más pequeño que el estimador de Breslow.

4.5.3.3 Estimador del modelo de riesgos proporcionales de Cox

Como una derivación del estimador Nelson-Aalen y reemplazando el vector β por su

estimación, se obtiene el estimador de Aalen-Breslow:

( )ˆ '

1

( )ˆ( )( ) e

to n X ti

ii

dN ttY u

β

=

Λ =⎡ ⎤

×⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∫∑

(4.53)

Capítulo V. Modelos de Supervivencia con Eventos Recurrentes ______________________________________________________________________

53

Capitulo V. MODELOS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES

5.1 Introducción El objetivo principal de este capítulo consiste en presentar algunos modelos del análisis

de supervivencia con eventos recurrentes. En primer lugar nos referiremos a los

modelos semiparamétricos y en segundo lugar a los no paramétricos.

En el primer conjunto de modelos se incluyen los dos modelos de Prentice-Willlian-

Peterson (1981), el modelo de Andersen-Gill (1982) y el modelo de Wei-Lin-

Weissfeld (1989). Autores como: Therneau et al. (1990), Allison (1995), Therneau-

Hamilton (1997), Therneau-Grambsch (2000), Barceló (2002), Kalbfleisch-

Prentice (2002), Prentice-Kalbfleisch (2003), Lee-Wang (2003), Keinbaum-Klein

(2005), entre otros, presentan una bibliografía bastante completa sobre el tema. Entre

los programas computarizados especializados y adaptados al tópico, que contienen

rutinas automatizadas para el estudio de estos modelos, se encuentran STATA, SPSS,

NCSS, SAS, S-Plus y R.

En el segundo conjunto de modelos se incluyen el modelo de Wang-Chang (1999) y

los dos modelos de Peña et al. (2001). Estos autores tratan el problema de eventos

recurrentes desde la óptica no paramétrica. Estudian aquellos casos donde las unidades

bajo estudio provienen de una misma población con tiempos de interocurrencias

independientes e idénticamente distribuidos, como aquellos casos donde las unidades

provienen de la misma población con tiempos de interocurrencias correlacionados

(individuos “gemelos”). Si por ejemplo, a un grupo de individuos de este tipo se les

quiere estudiar los tiempos de aparición de tumores, ataques de epilepsia u otra

enfermedad, resulta natural suponer que las ocurrencias del evento en estos individuos

están correlacionadas y por lo tanto resulta inadecuada la aplicación de un modelo que

no considere explícitamente esta condición. Otra situación similar es aquélla en la que

los tiempos de interocurrencias del evento están asociados a una variable latente no

observable y donde existe una clara diferenciación en la ocurrencia del evento:

individuos que tienen alta probabilidad de ocurrencia del evento (fragilidad alta) e

individuos con baja probabilidad de ocurrencia del evento (fragilidad baja).


54

Wang-Chang (1999) proponen un modelo no paramétrico aplicable al caso de

fenómenos recurrentes con tiempos correlacionados. El diseño de este modelo permite

que también pueda utilizarse en aquellos casos donde los tiempos no están

correlacionados a sea son independientes. Peña et al. (2001) proponen dos modelos

para resolver ciertos aspectos del análisis de supervivencia con eventos recurrentes.

Primero, proponen un modelo no paramétrico que considera independencia entre los

tiempos de interocurrencias, como generalización del modelo clásico de Kaplan-Meier

(1958). El segundo modelo incorpora en el modelo una variable de fragilidad no

medible en forma multiplicativa; pero, también considera la independencia en los

tiempos de interocurrencias del evento. Esta variable latente (la fragilidad) representa la

probabilidad que tienen los individuos de experimentar la ocurrencia del evento. Estos

últimos trabajos son recientes y la bibliografía sobre este tema específico es escasa. Sin

embargo, existen investigaciones que recogen algunos aspectos relacionados con ellos:

los de Hollander-Setruraman (2002), González-Peña (2004), González-Peña-

Straderman (2005) y Cook-Lawless (2007).

5.2 Modelos semiparamétricos 5.2.1 Modelos de Prentice-Williams-Peterson Prentice et al. (PWP) en su trabajo de 1981, propusieron dos modelos para eventos

recurrentes. Ambos modelos (PWP01 y PWP02), son extensiones del modelo de

riesgos proporcionales de Cox (1972). Los autores introducen en sus modelos el

concepto de estrato, en un sentido diferente al que usualmente se le da. Definen los

estratos por la cantidad de veces que la unidad experimenta el evento de estudio. Así,

una unidad que experimente una ocurrencia pertenecerá al primer estrato, si

experimenta el evento dos veces pertenecerá tanto al primer y como al segundo

estrato y así sucesivamente. O sea que el estrato s-ésimo está formado por las

unidades que experimentan s o más veces el evento de estudio. Los modelos de

recurrencia tipo Cox se pueden clasificar como condicionales o marginales según la

ocurrencia del evento en el estrato s-ésimo esté afectada o no por la ocurrencia del

evento en el estrato anterior.

Para estimar los parámetros de los modelos PWP, los autores recurrieron a la función de

verosimilitud parcial, propuesta por Cox (1975) para estimar los parámetros de su

modelo y discutida en la sección 3.5, expresión (3.44) de este trabajo. Hay que destacar


55

que la construcción de la función de verosimilitud parcial para los modelos PWP

difieren de la construcción de la función de verosimilitud parcial del modelo original de

Cox debido a que las estructuras de los datos en estos modelos difieren. Una

característica común en todos ellos es que se asume independencia en los tiempos de

interocurrencia.

Cuando los eventos son de tipo recurrente, los modelos de regresión de riesgos

proporcionales tienen una estructura matemática mucho más complicada que los

modelos de regresiones clásicos. En ambos casos las estimaciones se realizan aplicando

métodos numéricos e iterativos como el de Newton-Raphson, ideados para resolver

ecuaciones no lineales ver apéndice B.

Otro problema común que se resuelve a través de estos procedimientos iterativos en los

modelos tipo Cox es el de la estimación de la función base (supervivencia o riesgo),

problema que se complica aún más cuando aparecen tiempos de supervivencia repetidos

en las unidades de investigación. Estas dificultades (tiempos de supervivencia repetidos)

han sido abordadas por Breslow (1972), Efron (1977) y Kalbfleisch-Prentice (1980).

5.2.1.1 Primer modelo de PWP (modelo PWP01)

En el primer modelo PWP, el riesgo instantáneo en cada estrato está en función del

vector de coeficientes del estrato s-ésimo, denotado por bs, del riesgo instantáneo base

del estrato s-ésimo, denotado por h0s y del vector de covariables, xi. El vector de

covariables xi es medido en la unidad experimental al comienzo de su período de

observación y esta formado por todas las covariables del estudio. Por otro lado, como la

función de riesgo instantáneo esta afectada por la función de riesgo instantáneo base de

los estratos, se produce una función de riesgo instantáneo para cada uno de ellos. De

esta manera habrá tantas funciones de riesgos instantáneo como estratos existan en

el estudio. Este modelo entra en la clasificación de modelos condicionales, debido a

que, para que una unidad esté en riesgo en un estrato s-ésimo, mínimo debe haber

experimentado s-1 eventos. En este modelo se habrá que estimar un riesgo base para

cada estrato y la función de riesgo instantáneo queda definida como:

( ) ( )'

0/ , e

b xs i

s i sh t b x h t= × (5.1)


56

donde s es el estrato definido por la frecuencia de ocurrencia del evento, h(t/ bs ,xi ) es

el riesgo instantáneo de la i-ésima unidad de investigación en el tiempo t en el estrato

s-ésimo. h0s(t) es el riesgo instantáneo base en el estrato s-ésimo en el tiempo t, bs es el

vector de coeficientes del estrato s-ésimo y xi es el vector de covariables de la i-ésima

unidad de investigación en el tiempo t. Si ds es el máximo tiempo de ocurrencia del

evento en el estrato s-ésimo, tsi es el tiempo de ocurrencia de la i-ésima unidad de

investigación del estrato s-ésimo, xsi es el vector de covariables de la i-ésima unidad

de investigación del estrato s-ésimo, xsl es el vector de covariables de la l-ésima

unidad de investigación del estrato s-ésimo y R(tsi,s) es el conjunto de unidades a

riesgo en el tiempo tsi del estrato s-ésimo la función de verosimilitud parcial de este

modelo esta dada por:

( )

'

'1 1

,

( )d s s si

s il R t s s slsl

exp b xL b

exp b x≥ =∈

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠= ⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠

∏∏∑

(5.2)

5.2.1.2 Segundo modelo de PWP (modelo PWP02)

En el segundo modelo de PWP, al igual que el primer modelo de PWP, los riesgos

instantáneos en cada estrato están en función de los coeficientes de las covariables del

estrato s-ésimo (bs), de los riesgos instantáneos base (hos) del estrato y del vector de

covariables xi. La diferencia fundamental con el modelo PWP01 es que se utilizan los

tiempos de interocurrencia (brecha de tiempo o gap time en lengua inglesa), que son los

tiempos medidos entre ocurrencias. Los tiempos de interocurrencia se miden desde el

momento de culminación del evento inmediatamente anterior hasta el momento de la

nueva ocurrencia. Este modelo también entra en la clasificación de los modelos

condicionales. La función de riesgo para la i-ésima unidad de investigación, esta dada por:

( ) ( )'

0 1/ ,

b xs i

s i s sh t b x h t t e

−= − × (5.3)

donde h0s(t-ts-1) es el riesgo instantáneo base en el estrato s-ésimo en el momento t-ts-1.


57

El segundo modelo PWP considera una función de riesgo instantáneo base por cada

estrato, que al igual que el primer modelo, produce una función de riesgo instantáneo

para cada estrato. La función de verosimilitud parcial de este modelo, se define como:

( )

'

'1 1

,

( )d s s si

s il R u s s slsl

exp b xL b

exp b x≥ =∈

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠= ⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠

∏∏∑

(5.4)

donde ds es el máximo tiempo de ocurrencia del evento en el estrato s-ésimo, tsi es el

tiempo de ocurrencia de la i-ésima unidad de investigación del estrato s-ésimo, xsi(tsi) es

el vector de covariables de la i-ésima unidad de investigación del estrato s-ésimo en

el tiempo tsi, xsl(tsi) es el vector de covariables de la l-ésima unidad de investigación

del estrato s-ésimo en el tiempo tsi y R(usl,s) es el conjunto de unidades a riesgo en el

tiempo usl=tsl-t(s-1)l del estrato s-ésimo y quienes han experimentado s-1 eventos.

5.2.2 Modelo de Andersen-Gill (modelo AG) Andersen-Gill (1982) propusieron un modelo semiparamétrico de riesgos

proporcionales para eventos recurrentes, asumiendo que los eventos son del mismo tipo

y que la función de supervivencia y la funciones de riesgo instantáneo y acumulados se

estiman en los momentos calendarios de ocurrencia del evento, medidos desde el inicio

del estudio de la unidad experimental hasta los momentos de ocurrencia. La estructura

de datos para el modelo de Andersen-Gill es similar a la estructura de datos utilizada en

el primer modelo PWP con la diferencia que en este modelo la función de riesgo base

no se estratifica. El resultado será una única función de riesgo para todas las unidades

experimentales. En este modelo una unidad siempre estará en riesgo al menos que sea

censurada. Esto ocasiona que sucesos previos en la unidad experimental puedan influir

en la ocurrencia de eventos posteriores. Por esta razón este modelo es considerado

como un modelo condicional. La función de riesgo instantáneo h(t,xi) para la i-ésima

unidad de investigación en este modelo, esta dada por:

( ) ( ) ( )

0h , h '

i i it x Y t t exp b x⎡ ⎤= ⎣ ⎦ (5.5)

donde h(t ,xi) es el riesgo instantáneo de la i-ésima unidad de investigación en el tiempo

t. Yi(t) es un indicador igual a uno cuando la i-ésima unidad de investigación esta en


58

riesgo en el tiempo t y cero en otros casos, h0(t) es el riesgo base en el tiempo t, b es el

vector de coeficientes del modelo y xi es el vector de covariables de la i-ésima unidad

medido al inicio de su período de observación.

La función de verosimilitud parcial de este modelo esta dada por:

( )( )

( )

( )

1 0

1

'

'

ti

ni i

ni t

j ji

Y t exp b xL b

Y t exp b x

δ

= >

=

⎡ ⎤⎢ ⎥⎡ ⎤

⎣ ⎦⎢ ⎥=⎢ ⎥

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦⎢ ⎥⎣ ⎦

∏∏∑

(5.6)

donde δi(t) es igual a uno si la i-ésima unidad de investigación experimenta el evento en

el tiempo t y cero en otros casos. Más detalles sobre las estimaciones de los

coeficientes de este modelo pueden verse en Threneau-Grambsch (2000), Lee-Wang

et al. (2003) y Keinbaum-Klein (2005).

5.2.3 Modelo Wei-Lin-Weissfeld ( modelo WLW )

Wei et al. (1989) propusieron un modelo marginal para el análisis de supervivencia con

eventos recurrentes. Este modelo es también una extensión del modelo de riesgos

proporcionales de Cox y consiste en un modelo estratificado definido por las

recurrencias de los eventos considerados. Los eventos pueden ser del mismo tipo o de

diferentes naturaleza. En este modelo todas las unidades experimentales aparecen en

todos los estratos. Los estimadores finales son una media ponderada de los estimadores

en cada estrato. Cada unidad de investigación está en riesgo desde el inicio del estudio y

la ocurrencia de cada de evento no depende de ninguna ocurrencia previa, el tiempo de

ocurrencia del evento en cada unidad experimental se mide desde el inicio de su periodo

de observación. La función de riesgo para la i-ésima unidad de investigación en el s-

ésimo estrato, esta dada por:

( ) ( ) ( )

0h h '

si si s s sit Y t t exp b x⎡ ⎤= ⎢ ⎥⎣ ⎦ (5.7)

donde hsi (t) es el riesgo instantáneo de la i-ésima unidad de investigación en el

s-ésimo estrato, en el momento, Ysi(t) es una variable indicatriz, que es igual a uno

cuando la i-ésima unidad de investigación está en riesgo en el s-ésimo estrato e igual a


59

cero en otros casos, hs0(t) es la función riesgo instantáneo base en el s-ésimo estrato en

el momento t, a la que hay que estimar ya que esta función no está especificada, bs es el

vector de coeficientes del modelo en el s-ésimo estrato y xsi es el vector de covariables

de la i-ésima unidad de investigación en el s-ésimo estrato. La función de verosimilitud

parcial para el s-ésimo estrato, esta dada por:

( ) ( )( )1

exp( ' )

exp '

in

s sis s

i l R t s sls si

b xL b

b x

δ

= ∈

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∏∑

(5.8)

5.3 Modelos no paramétricos

5.3.1 Modelos de Fragilidad

Los modelos de fragilidad asumen que existe una variable aleatoria no medible en la

función de riesgo que afecta la ocurrencia de los eventos de estudio. Esta variable es la

causante de la variabilidad o heterogeneidad de los individuos en los grupos. La

fragilidad se asume independiente de la censura. Generalmente, la variación puede

surgir de variables comunes en las unidades experimentales, no observables, que se

omiten y que generan la dependencia, o bien puede provenir de covariables

individuales, no observadas, no incluidas en el estudio. Esa variable de fragilidad,

generalmente denotada como Zi, se introduce en los modelos en forma multiplicativa y

usualmente se asume que su distribución de probabilidades es la gamma. Si se utiliza el

modelo AG, el nuevo modelo queda planteado como:

( ) ( ) ( )h / , Y h '

i i i i o it x z z t t exp b x⎡ ⎤= ⎢ ⎥⎣ ⎦ (5.9)

Si la variabilidad (medida por su varianza) de la fragilidad es igual a cero, este modelo

se reduce al modelo AG. En otros casos, la estimación de los parámetros utilizando

directamente la función verosimilitud parcial no es posible, por lo que debe acudirse a

otros procedimientos iterativos como el algoritmo EM. Los modelos frágiles son

modelos de regresión de efectos aleatorios, ampliamente utilizados en análisis de

sobrevivencia. Estos modelos fueron introducidos por Vaupel et al. (1990). Una breve

introducción es presentada por Hougaard (1995). Una excelente presentación es dada

por Andersen et al. (1993). La extensión para el caso multivariado es desarrollada por

Hougaard (2000).


60

Generalmente, cuando se estudian fenómenos de carácter recurrente, los investigadores

pueden estar interesados en determinar el efecto marginal de las covariables sobre la

función de riesgo de los tiempos de ocurrencia de las unidades experimentales. En ese

caso lo recomendable es recurrir a los modelos marginales de supervivencia, como el

WLW. En algunas ocasiones, se puede estar interesado en la influencia de ocurrencias

pasadas de un evento en la ocurrencia de eventos futuros. Si éste es el caso, lo

recomendable es recurrir a modelos como los PWP y el AG. En ambos casos se asume

la independencia en los tiempos de interocurrencia del evento y que los riesgos entre

individuos son proporcionales. Pero, ¿qué pasa si esta presente la hetocedasticidad en la

muestra?, ¿qué sucede cuando existen problemas de correlación en los tiempos de

interocurrencia?, ¿qué sucede cuando en la muestra hay una mezcla de individuos de

poblaciones diferentes?, ¿es posible utilizar los modelos expuestos hasta ahora?. La

respuesta es no. Hay que recurrir a otros modelos que consideren estas situaciones

especiales particulares. Es bien conocido que en situaciones de la vida real los tiempos

de ocurrencia de un evento recurrente en las unidades experimentales pueden estar

correlacionados, debido a que existen individuos en la muestra que pueden estar

vinculados por una característica común. Como el caso por ejemplo, del estudios de

pacientes con enfermedades del corazón, donde algunos individuos tienen relaciones de

parentesco. A estos grupos de “familias”, se les suele llamar cluster. En estos casos, los

modelos anteriormente discutidos diferentes al modelo de fragilidad no son adecuados.

Hay que recurrir entonces a otros modelos. Entre la bibliografía que trata estas

situaciones particulares, podemos citar a Andersen et al. (1993) y Klein-

Moeschberger (2005), quienes además incluyen modelos tipo paramétrico no

discutidos en este trabajo.

5.3.2. Modelo Wang-Chang ( modelo WC ) Wang-Chang (1999) propusieron un modelo marginal de la función de supervivencia

que considera tanto el caso donde existe independencia entre los tiempos de

interocurrencia del evento como aquellos en los que existe correlación entre ellos. El

estimador propuesto por Wang-Chang (WC) se define mediante dos procesos de

conteo, d*(t) y R*(t). El primero representa el número de individuos con tiempos de

interocurrencia iguales a t cuando ocurre al menos un evento, y el segundo representa

el promedio de individuos que están en riesgo en el tiempo t. El estimador de la función


61

de supervivencia propuesto por este autor tiene la misma forma que el estimador del

limite-producto de Kaplan-Meier:

( )( )( )

*

*1 :

ˆ 1n

ij

i j T tij ij

d TS t

R T= ≤

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥= −⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∏ ∏ (5.10)

donde Tij es el j-ésimo tiempo de interocurrencia del evento de la i-ésima unidad

bajo estudio.

Figura 5.1 Representación gráfica de la recurrencia de eventos en la i-ésima unidad.

Sij es el j-ésimo tiempo calendario de ocurrencia del evento de la i-ésima unidad de

investigación, con Si0 = 0 y Sij = Ti1+ Ti2+…+ Tiki.. Ki es el número de eventos

que experimenta la i-ésima unidad, Ki = max j:j=1,2,… y Sij ≤ τi, τi es el tiempo

total de observación de la i-ésima unidad de investigación y n es el número total de

tiempos de interocurrencias del evento. (Ver figura 5.1 y tabla 5.1)

Tabla 5.1 Tiempos de interocurrencias del evento en las unidades bajo estudio.

Unidad

i Ki

Tiempos de interocurrencia

Tij

Tiempo de estudio

τi 1 K1 T11,T12,…,T1ki τ1

2 K2 T21,T22,…,T2ki τ2

. . …... .

. . …... .

n Kn Tn1,Tn2,…,Tnki τn

Evento no observado

Si0 = 0 Si1

Fin del estudio

Si2 Si3

Ti1 Ti2 Ti3 τi -Ti3

τi

Tiempos calendarios

Tiempos de interocurrencias

Tiempo de estudio


62

Además, se tiene que:

( ) ∑ ∑= = ⎭

⎬⎫

⎩⎨⎧

=>

=n

i

K

jij

i

ii

tTIK

KItd

1 1*

* 0 (5.11)

donde:

⎩⎨⎧

>=

=0

01*

ii

ii KsiK

KsiK (5.12)

y,

( ) ∑ ∑= =

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡=≥−+≥=

n

i

K

jiiKiij

i

i

iKItSItTI

KtR

1 1*

* 01 τ (5.13)

5.3.3 Modelos de Peña-Strawderman-Hollander (PSH) 5.3.3.1 Modelo de Kaplan-Meier generalizado (modelo GPLE) Peña et al. (2001) propusieron dos modelos para analizar fenómenos con eventos

recurrentes utilizando análisis de supervivencia. En su trabajo, estos autores resuelven

tres aspectos de interés inherentes a esta problemática, como son: i) La distribución de

la primera ocurrencia del evento. Generalmente, el tiempo hasta la primera ocurrencia

en este tipo de fenómenos, se comporta de manera diferente a los tiempos de

interocurrencias posteriores. ii) Correlación entre los tiempos de interocurrencias y iii)

El efecto de covariables sobre los tiempos de interocurrencias. En el primer modelo

estos autores proponen un estimador no paramétrico, bajo el supuesto de individuos

idénticamente distribuidos, que generaliza el estimador clásico de supervivencia de

Kaplan-Meier al caso de eventos recurrentes y resuelven el problema mediante el uso de

procesos de conteo, utilizando las ideas de Gill (1980) y Selke (1988).

Los procesos contadores propuestos, denotados mediante N e Y, están doblemente

indexados, debido a que se miden en dos escalas de tiempo: un tiempo calendario (S)

que describe el tiempo que transcurre desde el inicio del estudio hasta un momento

determinado, y otra escala de tiempo T que mide la longitud de los tiempos entre

ocurrencias. Los procesos contadores son N[s,t] que mide la cantidad de eventos con

tiempos de interocurrencia menor o igual a t en el intervalo de tiempo calendario [0,s],


63

e Y[s,t] que mide el número de eventos con tiempo de interocurrencia mayor o igual a t

en el tiempo calendario [0,s].

Supóngase que se dispone de n unidades bajo estudio, independientes entre sí, y sea Tij

el tiempo transcurrido entre la (j-1)-ésima ocurrencia y la j-ésima en la i-ésima

unidad, para todo i = 1,2, …, n y j = 1,2, …,Ki, con:

: 0,1,2,... :i iK iiK max j j S= ∈ ≤ τ (5.14)

Ki representa el máximo número de ocurrencias del evento que experimenta la i-ésima

unidad en el intervalo [0, τi], siendo τi el período de observación correspondiente a la i-

ésima unidad. Se asume que estos los períodos de observación son variables aleatorias

independientes e idénticamente distribuidas (iid) con una distribución de

probabilidades G(w) = Pτi ≤w, y que los Tij son variables aleatorias iid con una

función de distribución acumulada continua igual a F(t )= PTij ≤ t. Si se asume que

Si0=0, entonces:

'' 0

1,2,..., 1,2,...,j

ij ij ijS T i n j K

== ∀ = ∧ =∑ (5.15)

El vector de variables aleatorias observables para la i-ésima unidad experimental, está

dado por:

1 2, , , ,..., ,i i i i iK i iKi iK T T T T⎛ ⎞τ τ −⎜ ⎟⎝ ⎠

Es obvio que la observación de la última variable en ese vector es redundante, ya que

puede obtenerse a partir de las observaciones restantes del vector. Los procesos

contadores agregados para las n unidades se denotan mediante las siguientes

expresiones:

1

( , ) ( , )n

iiN s t N s t

== ∑ (5.16)

( ) ( )1

, ,n

iiY s t Y s t

== ∑ (5.17)

donde:

( ) ( )

1, 1,2,...,

K si

i ijjN s t I T t i n

−

== ≤ ∀ =∑ (5.18)


64

siendo Ki(s-) el máximo número de eventos que experimenta la i-ésima unidad en el

intervalo [0,s) y:

( ) ( )

( )1, ( , ) 1,2,...,

K si

i ij i iK sijY s t I T t I min s S t i n

−

−== ≥ + τ − ≥ ∀ =∑ (5.19)

Peña y colaboradores definen el estimador de la función de supervivencia en eventos

recurrentes, como una generalización del estimador clásico de límite producto de

Kaplan-Meier. Para ello establecen una analogía entre la información requerida por este

último estimador y la correspondiente al caso de fenómenos con recurrencia. En

consideración a lo anterior y utilizando los procesos contadores, se definen dos

conceptos fundamentales:

N(s,∆w) =N(s,t+∆w)-N(s,w) número de eventos en el intervalo [0,s] cuyos tiempos

de interocurrencia son exactamente iguales a w. Este concepto se corresponde con el término dj que mide el numero de ocurrencias en el momento tj del análisis clásico.

Y(s,w) número de eventos en el intervalo [0,s] cuyos tiempos

de interocurrencia son iguales o mayores a w. Este concepto esta en concordancia con el término nj que describe el numero de unidades que han sobrevivido al momento tj.

El estimador de la función de supervivencia para el caso de recurrencia de los eventos

propuesto por Peña et al. (2001) generaliza el estimador límite del producto de Kaplan-

Meier (modelo GPLE),

( )( )

,ˆ( ) 1,w t

N s wS t

Y s w≤

⎡ ⎤∆= −⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (5.20)

Los autores demuestran que la varianza de este estimador está dada por:

( )ˆVar σ2 2

PSHS(t) = S t × (t) (5.21)

Estos autores, señalan que:

( )( ) ( )

2

0

( , )ˆ( , ) , ,

t

PSH

N s dwtY s w Y s w N s w

σ =− ∆⎡ ⎤⎣ ⎦

∫ (5.22)

así que:


65

( )ˆ ˆˆ ˆVar σ2 2

PSHS(t) = S t × (t) (5.23)

El estimador de varianza de este modelo es similar al estimador clásico de la función de

supervivencia de Kaplan-Meier para datos censurado por la derecha, tal y como se

ilustró en la expresión 3.22. En caso de no existir empates en los tiempos de

interocurrencia, la varianza del estimador se puede determinar a través de la siguiente

expresión:

( ) ( )2

1 1ˆ ( )

, , 1

n K i ij

PSHi j

ij ij

I T tt

Y s T Y s T= =

≤σ =

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎣ ⎦

∑∑ (5.24)

donde:

( ) 1 1

,n K i

ij ik ij i iK ijii kY s T I T T I S T

= =

⎧ ⎫⎪ ⎪= ≥ + τ − ≥⎨ ⎬⎪ ⎪⎩ ⎭

∑ ∑ (5.25)

5.3.3.2 Modelo de fragilidad multiplicativa (modelo FRMLE)

Peña et al. (2001) propusieron otro modelo de supervivencia para eventos recurrentes

que considera la fragilidad que presentan las unidades experimentales en la ocurrencia

de un evento en particular. Los autores lo llamaron Estimador de Fragilidad Máximo

Verosímil denotado como (FRMLE), por sus siglas en inglés de “FRagilty Maximun

Likelihood Estimator”. En este trabajo los autores consideran la correlación entre los

tiempos de interocurrencia de eventos y proponen un modelo para estimar la función

marginal de supervivencia, que considera que la correlación esta inducida por una

variable con distribución gamma de parámetro de escala y forma iguales a α,

respectivamente.

El problema de individuos con comportamiento correlacionado no es considerado en los

modelos anteriores, por lo que los autores introducen en su modelo una variable de

fragilidad que recoge la heterogeneidad de los individuos. Entendiéndose por

heterogeneidad la existencia de subgrupos de individuos más susceptibles a

experimentar la ocurrencia del evento que otros.

Para describir esta correlación en el modelo, se define una variable positiva, no

observable, digamos Zi, con Z1,Z2, ….,Zn como variables aleatorias independientes e


66

idénticamente distribuidas con una distribución HZ. La función de supervivencia la

condicionada viene dada por:

( ) ( )[ ] ( ) ( )duuzZtSotSzZtS i

zi

∫====t0 0

0

z-// e λ (5.26)

donde λ0(t) es la función de riesgo base, S0(t) es la función de supervivencia base y

Z1, Z2,…, Zn son las fragilidades, que se asumen independientes de la censura e

idénticamente distribuidas, con una cierta distribución H. En el modelo Peña et al.

(2001), H es una distribución gamma, con parámetros de forma y escala iguales a α.

Como consecuencia de esto, la función de supervivencia conjunta de (Ti1,Ti2,…,Tik) para

un determinado k, está dada por:

( ) ( ) ( )1

0 01

zk z

jjdzS t S t z e

αα− −α∞

=∏∫⎡ ⎤ α⎢ ⎥= ⎢ ⎥ Γ α⎣ ⎦

( )01

( ) k

jj

S tt

α

=∑

⎡ ⎤⎢ ⎥

α⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥α+ Λ⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

(5.27)

Como los tiempos de interocurrencias son independientes, la función de supervivencia

conjunta,

( ) ( )

α

αα

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡Λ+

=t

tS0

(5.28)

siendo Λ0(t) la función marginal de riesgo acumulada.

Las estimaciones semiparamétricas de las funciones de supervivencia fueron discutidas

por Nielsen et al. (1992) y Dempster et al. (1977) entre otros. Peña et al. (2001),

demostraron que α y Λ0(t) pueden ser obtenidas vía maximización de la función

marginal de verosimilitud y con una implementación del algoritmo EM (Expectation-

Maximization). De esta forma el estimador de (5.28), estaría dada por:

( ) ( )

α

αα

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡Λ+

=ts

tS,ˆˆ

ˆˆ0

(5.29)

donde ( )ts,ˆ

0Λ es un estimador de la función marginal de riesgo acumulado Λ0(t).

Capitulo VI. Pruebas de Comparación en el Análisis de Supervivencia ______________________________________________________________________

67

Capitulo VI PRUEBAS DE COMPARACIÓN EN EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

6.1 Introducción El objetivo de este capítulo es dar a conocer una serie de estadísticos de prueba que se

utilizan para comparar curvas del análisis de supervivencia tradicional, provenientes de

dos o más subgrupos poblacionales, definidos a través de la estratificación de una

variable de interés. Esta variable puede representar una medida importante que permite

formar dichos subgrupos y de los cuales se sospecha que existan diferencias

significativas en sus curvas de supervivencia. El objetivo de la comparación en el

análisis de supervivencia es parecido a aquellos procedimientos diseñados para

comparar estadísticos provenientes de muestras independientes, como la prueba t, la

prueba de los signos, la prueba no paramétrica de los rangos signados de Wilcoxon

(1945), la prueba U de Mann-Whitney (1947), la prueba de Kruskal-Wallis

(1952), la prueba ponderada de Cochran (1954) y la prueba de análisis de varianza de

dos o más vías. Todas estas pruebas de comparación se utilizan para evaluar diferencias

entre estadísticos que han sido estimados con base en la información que se obtiene de

estos subgrupos, y la mayoría tiene la limitante de que se sólo pueden ser utilizados en

casos sin datos censurados. Esta es la razón que imposibilita su aplicación directa en la

comparación de subgrupos en el análisis de supervivencia. Por ello, muchos

investigadores se han dedicado a diseñar pruebas de comparación específicas para este

tipo de análisis.

Cuando se realizan estudios de supervivencia, generalmente los investigadores se

plantean dos objetivos. El primer consiste en la estimación e interpretación de la función

de supervivencia y funciones afines, y el segundo corresponde a la comparación de

estas funciones en los subgrupos considerados. Para alcanzar este último objetivo

muchos autores han planteado y desarrollado una diversidad de pruebas estadísticas. La

mayor parte de ellas han sido diseñadas para el caso de no recurrencia (debido a que la

unidad bajo estudio solo experimenta una ocurrencia del evento). Entre las más

utilizadas para comparar curvas de supervivencia en el análisis tradicional podemos

mencionar la prueba del logaritmo del rango (logrank) propuesta por Mantel-Haenszel

(1959), la prueba generalizada de Wilcoxon propuesta por Gehan (1965), la prueba de

Mantel (1967), la prueba generalizada de Kruskal-Wallis propuesta por Breslow

(1970), la prueba de Cox (1972), la prueba de Peto-Peto (1972), la prueba de Tarone-


68

Ware (1977), la prueba de rangos lineales con datos censurados por la derecha

propuesta por Prentice (1978), la prueba de Tarone (1981), la prueba de Harrington-

Fleming (1982) que generaliza parte de las pruebas anteriores y una versión más

general propuesta por Fleming et al. (1987). Todas ellas han sido diseñadas para

comparar dos o más subgrupos poblacionales en el análisis de supervivencia tradicional

donde se considera una única ocurrencia del evento en la unidad bajo estudio. Detalles

sobre estas pruebas se pueden consultar en: Therneau et al. (1990), Fleming-

Harrington (1991), Andersen-Borgan-Gill-Keiding (1991), Allison (1995),

Therneau-Hamilton (1997), Hosmer-Lemeshow (1999), Therneau-Grambsch

(2000), Kalbfleisch-Prentice (2002), Barceló (2002), Collet (2003), Prentice-

Kalbfleisch (2003), Lee-Wang (2003) o Keinbaum-Klein (2005).

Desde la década de los 90 han surgidos nuevos modelos que permiten realizar este tipo

de análisis para el caso recurrente. En una revisión exhaustiva de la bibliografía

especializada sólo se logró detectar tres trabajos que consideran pruebas de

comparación en fenómenos de este tipo: Pepe-Cai (1993), Glyn-Buring (1996) y

Doganaksoy-Nelson (1998). En este capítulo se describen estas tres pruebas, lo que

nos permite disponer de un marco teórico sólido que las fundamenta y nos da una

oportunidad para cotejarlas con las propuestas que plantearemos en los últimos tres

capítulos de este trabajo.


69

6.2 Pruebas de contraste no paramétricas para comparar muestras con datos no censurados.

La mayor parte de los contraste de hipótesis requieren varios supuestos acerca de la

distribución de la población cuyas muestras se analizan. El más común de ellos es que

se asume que las muestras provienen de poblaciones con distribución normal. En

aquellos casos en que estos supuestos no se cumplen, se utilizan métodos de

comparación independientes de las distribuciones poblacionales y de los parámetros

asociados a éstas. En esta sección se presentarán algunas de estas pruebas no

paramétricas.

6.2.1 Prueba de los signos

La prueba de los signos es un método no paramétrico que permite contrastar la igualdad

de dos medianas poblacionales. Sea Di la variable definida como el valor absoluto de la

diferencia entre dos observaciones:

1, 2, ...,

i i iD X Y i n= − ∀ = (6.1)

Las variables aleatorias Di se asumen independientes. Se consideran únicamente las r

Di no nulas (r ≤ n). Si se asume que los datos provienen de poblaciones con la misma

mediana, debe verificarse que P(Xi<Yi) = P(Xi>Yi) = 0.5. De modo que para que la

Hipótesis de igualdad de las medianas poblacionales H0: Mx=My, sea cierta debería

haber tantos valores Xi<Yi, como valores Xi>Yi , salvo las fluctuaciones atribuibles al

azar propio del proceso de muestreo. Bajo estas condiciones se definen las variables:

n+ = Número de observaciones donde Xi<Yi

n− = Número de observaciones donde Xi>Yi

Estas variables se distribuyen según el modelo binomial con parámetros (n=r;p=0.5). Si

se toma el valor z = min(n+,n-) y utilizando una prueba bilateral se puede contrastar la

hipótesis de igualdad de las medianas. Si el tamaño de la muestra es suficientemente

grande y r suficientemente pequeño, el modelo binomial se puede aproximar a través de

un modelo normal, utilizando la siguiente aproximación:


70

0.5

20.5

rzZ

r

+ −= (6.2)

6.2.2 Prueba de Wilcoxon

La prueba propuesta por Wilcoxon (1945), conocida hoy en día como prueba de los

rangos signados, es un método no paramétrico que permite comparar si las medias de

dos muestras difieren. Supóngase que se dispone de dos muestras con n observaciones

cada una. Sea xi la observación que proviene de la primera muestra e yi la observación

que proviene de la segunda muestra. Sea Di la variable definida como el valor absoluto

de la diferencia entre las variables Xi e Yi , entonces:

1, 2, ...,

i i iD X Y i n= − ∀ = (6.3)

Las variables aleatorias Di se asumen independientes. Se consideran únicamente las r

Di no nulas (r ≤ n). Se ordenan las Di en forma creciente y se les asigna el rango Ri. En

caso de empates, se resuelve asignando el promedio de los rangos de las Di

correspondientes.

Sea θi = Ixi > yi la variable indicatriz que vale uno cuando xi > yi y cero en otro caso,

y sea:

1

r

i iiW R+

== θ∑ (6.4)

Sea δi = Ixi < yi la variable indicatriz que vale uno cuando xi < yi y cero en otro caso,

y sea:

1

r

i iiW R

−

== δ∑ (6.5)

Si la distribución de las diferencias Di es simétrica, W+ y W-, tomaran valores parecidos.

Fuerte discrepancia hará dudar de la veracidad de la hipótesis de igualdad de las

medianas. Si W se toma como el menor entre W+ y W- y se tipifica, obtenemos:


71

3

1

( 1)4

( 1)(2 1)24 48

k

i

n nWZ

n n n t t=

+−=

+ + −−∑

(6.6)

donde k se refiere al número de rangos distintos en los que existen empates y ti es el

número de observaciones empatadas en el rango i.

6.2.3 Prueba de Mann-Whitney

La prueba de Mann-Whitney (1947) es un método no paramétrico que se utiliza para

contrastar dos muestras independientes cuyos datos han sido obtenidos, al menos en una

escala ordinal. Esta prueba también se conoce como estadístico U y es una excelente

alternativa a la prueba t sobre diferencias de medias cuando no se cumplen los supuestos

de normalidad y homocedasticidad. Considérense dos muestras independientes de

tamaños n1 y n2, respectivamente, que se supone provienen de la misma población. Sea,

xi la observación de proveniente de la primera muestra e yi la observación proveniente

de la segunda muestra. Al combinarse las dos muestras, se dispone de n = n1+n2

observaciones. Se considera la muestra combinada, se ordenan las n observaciones y se

le asigna el rango Ri correspondiente. En caso de empates, se resuelve asignando el

promedio de los rangos de las observaciones con esa condición.

Sea θi = Ixi ∈ X la variable indicatriz que vale uno cuando xi ∈ X y cero en otro caso

y sea:

1 1

n

i iiS R

== θ∑ (6.7)

Sea δi = Ixi ∈ Y la variable indicatriz que vale uno cuando xi ∈ Yi y cero en otro caso

y sea:

2 1

n

i iiS R

== δ∑ (6.8)

Se definen los estadísticos:

( )1 1

1 1 2 1

1

2

n nU n n S

+= − − (6.9)


72

( )2 2

2 1 2 2

1

2

n nU n n S

+= − − (6.10)

El estadístico de contraste U:

1 2

1 1

1 22 2

2

2

n nU si U

U n nU si U

⎧⎪⎪ <⎪⎪⎪=⎨⎪⎪ >⎪⎪⎪⎩

(6.11)

Para valores de n1 y n2 suficientemente grandes, se puede tipificar la variable U y

trabajar con la variable Z:

( )

3 3

1 2

1

( 1)2

1 12 12

k

i

n nUZ

n n n n t tn n =

+−=

⎡ ⎤− −⎢ ⎥−⎢ ⎥− ⎢ ⎥⎣ ⎦∑

(6.12)

donde k se refiere al número de rangos distintos en los que existen empates y ti es el

número de observaciones empatadas en el rango i.

6.2.4 Prueba de Kruskal-Wallis

Kruskal-Wallis (1952) generalizó la prueba de Mann-Whitney y propuso un estadístico

de contraste para comparar dos o más muestras independientes. Supóngase que existe

un lote de k muestras aleatorias independientes provenientes de una o varias

poblaciones, de tamaños: n1, n2,…, nk. Se considera al conjunto de observaciones como

una muestra combinada, se ordenan y se les asignan los rangos Ri correspondientes y en

caso de empates se resuelve asignando el promedio de los rangos de observaciones con

esa condición.

Sea Xj es la variable de interés en la j-ésima muestra, xij la i-ésima observación en la j-

ésima muestra y θij = Ixij ∈ Xj la variable indicatriz que vale uno cuando xij ∈ Xj y

cero en otro caso.

Sean además:

1

1, ...,n

j i j iiS R j k

== θ ∀ =∑ (6.13)


73

1, 2, ...,jj

j

SS j k

n= ∀ = (6.14)

Se define el estadístico de prueba de igualdad de la hipótesis de igualdad de las

medianas como:

( )

( )

2

1

12 3 11

kj

j j

SH n

n n n== − +

+ ∑ (6.15)

Bajo la hipótesis nula de que los k grupos poblacionales son iguales, el estadístico H

tiene una distribución chi-cuadrado con k-1 grados de libertad.

6.2.5 Prueba de Cochran

Cochran (1954) sugirió un estadístico de contraste para comparar las diferencias

ponderadas correspondientes a dos tratamientos, que han sido cruzados con r variables

dicotómicas asociadas. Utilizando la notación de Cochran, para la z-ésima tabla se

tendrá que nz1 y nz2 son los tamaños de las muestras para los dos tratamientos, pz1 y pz2

proporciones observadas de respuestas favorables para los dos tratamientos y:

Pz = (nz1pz1+nz2pz2)/(nz1+nz2)

Qz = 1-Pz

dz = pz1 - pz2

wz = nz1nz2/(nz1+nz2)

La prueba propuesta por Cochran se define mediante:

11

22

1

p

z zz

p

z z zz

w dY

w P Q

=

=

=⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

∑

(6.16)

Bajo la hipótesis nula Y se distribuye normal de media cero y varianza uno, así que su

cuadrado tiene una distribución chi-cuadrado con un grado de libertad. Radhakrishna

(1965) investigó la eficiencia de la selección de los pesos en la combinación de tablas

de contingencias 2x2 para varias alternativas de la forma f(pz1) - f(pz2) = ∆; donde f(p)

es una función monótona conocida para 0<p<1 y ∆ constante. Para diferencias

constantes mostró la eficiencia relativa para varias escalas como la logit, la probit, la


74

arcsen, la aritmética, la constante, la logarítmica y la raíz cuadrada. El método de

comparación mayormente utilizado que permite medir independencia o asociación entre

datos provenientes de grupos poblacionales es el referido a la combinación de varias

tablas de contingencias de tamaño 2x2.

6.3 Pruebas de contraste no paramétricas para comparar curvas del análisis de supervivencia clásico

6.3.1 Prueba de Mantel-Haenszel Mantel-Haenszel (1959) propusieron un estadístico que permite relacionar las pruebas

de asociación de las tablas de contingencia con los contrastes de igualdad de curvas de

supervivencia entre subgrupos poblacionales. Supóngase que se quiere contrastar las

curvas de supervivencia de dos grupos poblacionales. Supóngase además que hay p

tiempos diferentes de ocurrencia del evento en el grupo combinado, digamos: t(1), t(2),…t(p) y que en el momento tz ocurren d1z eventos en el primer grupo y d2z eventos en

el segundo, para todo z = 1,2,…p. En cada momento tz, hay n1z unidades a riesgo en el

primer grupo y n2z unidades en el segundo. En consecuencia, en el momento tz

habrá nz = n1z + n2z unidades a riesgo en el grupo combinado y ocurrirán dz = d1z + d2z

eventos (ver tabla 6.1).

Tabla 6.1 Número de ocurrencias del evento en el momento tz para los grupos I y II.

Grupos

Número de ocurrencia

del evento

Número de unidades

sobrevivientes

Número de unidades en

riesgo justo antes t(z)

G1 d1z n1z – d1z n1z

G2 d2z n2z – d2z n2z

Combinados dz nz - dz nz

Si se considera que en el momento z-ésimo se tiene una población formada por dos

grupos, digamos G1 y G2 y se define la variable aleatoria d1z como el número de

eventos que ocurren en el grupo G1 en el momento tz. En ese momento se tiene un

población de tamaño nz definida por el total de individuos a riesgo, clasificada en dos

subpoblaciones de tamaños n1z para el grupo G1 y n2z para el grupo G2. Si se pudiera

considerar que el número de ocurrencias dz para los dos grupos combinados es una

muestra aleatoria sin reemplazamiento de la población anterior, entonces la variable


75

aleatoria d1z sigue una distribución hipergeométrica H(nz, n1z, dz) cuya media es igual a

dzn1z /nz y varianza:

Var d1z = dz z

z1

nn

z

z1z

nnn −

1ndn

z

zz

−− (6.21)

La hipótesis nula (Ho) que se desea contrastar es que no hay diferencia entre las curvas

de supervivencia de ambos grupos, lo que se logra evaluando la diferencia entre el

número de eventos observados y el número de eventos esperados en cada uno de los

momentos de ocurrencia, bajo los supuestos de Ho. Esto es equivalente a comparar el

número de eventos ocurridos en cualquiera de los grupos con respecto al número de

eventos esperados en el grupo combinado (Cochran, op. cit.). El estadístico de

contraste se basa en una función de la variable aleatoria definida por el número de

eventos en cada momento y se construye como una suma de variables aleatorias

independientes estandarizadas, bajo el supuesto de que las ocurrencias en un momento

determinado son independientes de las que ocurren en cualquier otro momento.

( )( )

1 11

11

p

z zz

p

zz

d E dZ

Var d

=

=

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎣ ⎦=

∑

∑ (6.22)

Cochran (1954) demuestra que esta variable aleatoria se comporta como una

distribución normal tipificada y en consecuencia su cuadrado sigue una distribución χ2

con un grado de libertad. La prueba de Mantel-Haenszel (también conocida como

prueba logrank o test de riesgos proporcionales) es muy potente para detectar

diferencias cuando los logaritmos de las curvas de supervivencia son proporcionales.

Sin embargo, si las curvas de supervivencia se entrecruzan la prueba logrank presenta

problemas para detectar las diferencias.

6.3.2 Prueba generalizada de Wilcoxon, prueba de Gehan (primera propuesta) Gehan (1965a) propuso un estadístico que permite comparar curvas de supervivencia

en presencia de censuras arbitrarias por la derecha. Este estadístico generaliza el

estadístico de Wilcoxon (1945) y esta relacionado con el estadístico de Mann-Whitney

(1947) y el de Kendall (1955). Supóngase que se dispone de dos conjuntos de


76

observaciones de supervivencia de dos subgrupos poblacionales de tamaños n1 y n2,

respectivamente. Si r1 y r2 son los números de censuras por la derecha en ambos

grupos, entonces n1-r1 y n2-r2 son los números totales de ocurrencias del evento en los

grupos. Sean xi, yj son los tiempos de ocurrencias del evento en ambos grupos y xi’ e

yj’ los tiempos de censuras. Esquemáticamente:

' ' '

1 2 11

1 2 1 11 1 1

, , ....,1

, , ...,r

r r n

x x x r censurasGrupo

x x x n r tiempos de supervivencia+ +

⎫⎪⎪⎪⎪⎬⎪− ⎪⎪⎪⎭

' ' '

1 2 22

1 2 2 22 2 2

, , ....,2

, , ...,r

r r n

y y y r censurasGrupo

y y y n r tiempos de supervivencia+ +

⎫⎪⎪⎪⎪⎬⎪− ⎪⎪⎪⎭

Si F1 y F2 son las funciones de distribuciones acumuladas, las hipótesis que se desean

contrastar son:

H0: F1 = F2

H1: F1 ≠ F2

El estadístico de prueba de Gehan:

1 2

1 1

n n

i ji jW U

= ==∑∑ (6.23)

con:

'

' '

'

1

0

1

i j i j

i j i j i j j i

i j i j

si x y o x y

U si x y o x y o y x

si x y o x y

⎧⎪⎪ − < ≤⎪⎪⎪⎪⎪= = < <⎨⎪⎪⎪⎪ + > ≥⎪⎪⎪⎩

(6.24)

donde W se distribuye, para muestras grandes, aproximadamente con una ley normal de

media cero y varianza:

( )

1 2 21 2

1 11

n n

i ji j

n nVar W U

n n = ==

− ∑∑ (6.25)


77

Cuando los tamaños de las muestras son los suficientemente grandes (Gehan indica que

para tamaños de muestras mayores a veinticinco simultáneamente), el recomienda un

procedimiento equivalente, donde se agrupan la ocurrencia de los eventos y las censuras

en intervalos de tiempos no solapados, como se procede en las tablas de vida:

Tabla 6.2 Número de ocurrencias del evento y censuras en el intervalo i-ésimo de tiempo en el

1er grupo.

1er Grupo

Subintervalo Nº de eventosAcumulado del

Nº de eventos

Nº de eventos

Censurados

1 f11 F11 c11

. . . .

. . . .

i fi1 Fi1 ci1

. . . .

. . . .

s fs1 Fs1 cs1

donde fir representa el número de eventos en el i-ésimo subintervalo en el 1er grupo y

Fi1 el número acumulado de eventos que han ocurrido hasta el i-ésimo subintervalo en el

1er grupo:

1 11

i

i ijF f

==∑ (6.26)

La longitud de los subintervalos no necesariamente debe ser la misma. Gehan desarrolló

el estadístico que se muestra a continuación:

1 1 1,2 2 2 1,11

s

i i i i i iiW f c F f c F

− −=

⎡ ⎤ ⎡ ⎤= + − +⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦∑ (6.27)

Para simplificar los cálculos en la estimación de la varianza de dicho estimador, Gehan

desarrolló, las siguientes expresiones:

1 2i i im f f= +

1,1 1,2i i i

l c c+ +

= +


78

1 21

i

i j jjM f f

=

⎡ ⎤= +⎢ ⎥⎣ ⎦∑

( ) 01 , 0

i i id M M d= + =

1

s

i jjL l

==∑

1 2 1i i i

e n n M L−

= + − −

1 2 1 1

3 1i i i i

f n n M m L− −

= + − − − −

donde la varianza se puede estimar a través de:

( )1 2

0 11 1 1/ ,

1

s s s

i i i i i i ii i i

n nVar W P H m d l d m e f

n n −= = =

⎡ ⎤⎢ ⎥= + +⎢ ⎥− ⎢ ⎥⎣ ⎦∑ ∑ ∑ (6.28)

La variable:

0/ ,

WZVar W P H

= (6.29)

se distribuye asintóticamente normal con media cero y varianza uno, donde P es el

patrón de observaciones. Para mayores detalles sobre la normalidad asintótica,

consistencia, y desarrollo del estimador de varianza puede consultarse el trabajo de

Gehan (1965).

6.3.3 Prueba de Gehan (segunda propuesta) Gehan (1965b) propone un estadístico que permite comparar curvas de supervivencia

para contrastar aquellos casos que no pueden ser estudiados por el método anterior. Esta

metodología permite la comparación de datos de supervivencia en presencia de censuras

arbitrarias tanto por la derecha, como por la izquierda. Supóngase ahora que se dispone

de dos conjuntos de observaciones de estudios de supervivencia, de tamaños n1 y n2,

respectivamente. Se define a r1 y r2 como los números de censuras por la derecha en

ambos grupos, s1 y s2 como los números de censuras por la izquierda en ambos grupos,

n1-r1 y n2-r2 como los números totales de ocurrencias del evento en ambos grupos, xi e

yj como los tiempos de ocurrencias del evento en ambos grupos, xi’ e yj’ como los


79

tiempos de censuras por la derecha y xi” e yj

” como los tiempos de censuras por la

izquierda. Esquemáticamente:

' ' '

1 2 11

" " "

1 2 11 1 1 1

1 2 1 1 11 1 1 1 1

, , ....,

1, , ....,

, , ...,

r

r r r s

r s r s n

x x x r censuras por la derecha

Grupox x x s censuras por la izquierda

x x x n r s tiempos de supervivencia+ + +

+ + + +

⎫⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎬⎪⎪⎪⎪− − ⎪⎪⎪⎭

' ' '

1 2 22

" " "

1 2 22 2 2 2

1 2 2 2 22 2 2 2 2

, , ....,

2, , ....,

, , ...,

r

r r r s

r s r s n

y y y r censuras por la derecha

Grupoy y y s censuras por la izquierda

y y y n r s tiempos de supervivencia+ + +

+ + + +

⎫⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎬⎪⎪⎪⎪− − ⎪⎪⎪⎭

Si F1 y F2 son las funciones de distribuciones acumuladas, las hipótesis que se desean

contrastar son:

H0: F1 = F2

H1: F1 ≠ F2

El estadístico de prueba de Gehan para este caso esta dado por:

1 2

1 1

n n

i ji jW U

= ==∑∑ (6.30)

donde W es la suma de todas las n1n2 comparaciones de las dos muestras, con:

' " '

' '

' ' "

1 ,

0

1 ,

i j i j i i j

i j i j i j j i

i j i j i i j

si x y o x y o x y y

U si x y o x y o y x

si x y o x y o x x y

⎧⎪⎪− < ≤ ≤⎪⎪⎪⎪⎪= = < <⎨⎪⎪⎪⎪+ > ≥ ≥⎪⎪⎪⎩

(6.31)

Gehan demostró que para muestras grandes W se distribuye según la ley normal de

media nula y varianza:

( )

1 2 21 2

1 11

n n

i ji j

n nVar W U

n n = ==

− ∑∑ (6.32)


80

Para muestras lo suficientemente grandes, Gehan propuso un método que agrupa las

observaciones censuradas y no censuradas, tal y como se discutió en la sesión 6.3.2.

mi = número de observaciones no censuradas con rango i correspondiente a los

distintos tiempos de ocurrencias una vez ordenados. li

- = número de observaciones censuradas por la izquierda con valores menores al rango i pero mayor al rango i-1.

li

+ = número de observaciones censuradas por la derecha con valores mayores al rango i pero menores al rango i-1.

La media y la varianza condicional de W bajo la hipótesis nula H0:

0/ , 0E W P H = (6.33)

( ) ( )( )

( )

( )( )

1 20 1

11 1

1

/ , 11

1 2 2 1

1

s

i i i i ii

s s

i i i i i i i ii i

s

i i i i ii

n nVar W P H m a m a m

n n

l a a m b b M L

l b m b m

=

−

−= =

=

⎡⎢= − − + +⎢− ⎢⎣

⎛ ⎞⎟⎜+ + − − − +⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠

⎤⎥+ + − ⎥⎥⎦

∑

∑ ∑

∑

(6.34)

con:

01

, 0j

j iiM m con M

== =∑

0 01 1

, 0, , 0j j

j i j ii iL l con L L l con L+ + + − − −

= == = = =∑ ∑

1

,i i i i s s i i

a M L b M L M L− + −

−= + = + − −

El estadístico de contraste propuesta por Gehan para este caso viene dado por:

( )0/ ,

WZVar W P H

= (6.35)

que se distribuye normal con media cero y varianza uno. Estas demostraciones pueden

consultarse en el Apendice B del trabajo de Gehan (1965).


81

6.3.4 Prueba de Mantel

Mantel (1967) propuso dos métodos de comparación de dos grupos poblacionales con

datos de supervivencia con censuras arbitrarias (censuras por la izquierda, censuras por

la derecha y/o censuras mixtas). Estos métodos consisten en pruebas de puntuaciones,

que son modificaciones de la prueba de la suma de los rangos de Wilcoxon. El primero

es un procedimiento alternativo a Gehan que consiste en una rutina simple que permite

realizar los cálculos de los Ui, en torno al estadístico W y su varianza. El segundo

procedimiento, que en esencia es una aplicación directa del procedimiento de Wilcoxon,

es útil para datos con censura arbitrarias por la derecha o por la izquierda.

6.3.4.1 Procedimiento alternativo a Gehan

Supóngase que se dispone de los datos de supervivencia provenientes de dos subgrupos

poblacionales de tamaño n1 y n2. Suponga que estos datos se combinan y se ordenan en

forma creciente, como si se tratase de una sola muestra (considerándose tanto los datos

censurados como los no censurados). El método propuesto por Mantel (1967) se puede

considerar como un método alternativo al estadístico de Gehan (1965), que algunos

autores califican como método directo, y cuyo procedimiento se define a continuación.

Sea:

Ui = R1i − R2i ∀i = 1,2,…,n1+n2 (6.36)

11

n

GM i iiW U

== θ∑ (6.37)

donde θ1i = Ila i-ésima observación pertenece al 1er grupo es la variable indicatriz

que vale uno si la observación pertenece al 1er grupo y cero en otro caso, los valores de

R1i y R2i dependerán de si el dato es o no censurado. Si el dato es no censurado, R1i se

define como el número de observaciones menores a ti. Si el dato es censurado R1i se

define como el número de observaciones censuradas y no censuradas menores o

iguales a ti, siendo, ti el i-ésimo tiempo de ocurrencia en la muestra combinada una

vez ordenados los datos. Si el dato es no censurado, R2i se define como el número de

observaciones censuradas y no censuradas mayores a ti y si el dato es censurado R2i es

igual cero. Una vez determinados los valores de R1i y R2i se puede determinar el valor

de WGM como:


82

( )1 1 21

n

GM i i iiW R R

=

⎡ ⎤= θ −⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (6.38)

cuya media y varianza viene dada por:

E WGM / P,Ho = 0 (6.39)

( )2

1 20 1

/ ,1

n

GM ii

n nVar W P H U

n n ==

− ∑ (6.40)

El estadístico de contraste propuesto por Mantel se define como:

( )0/ ,

GM

GM

WZ

Var W P H= (6.41)

que se distribuye normal con media cero y varianza uno.

6.3.4.2 Aplicación directa del procedimiento de Wilcoxon para datos en presencia

de censuras arbitrarias Este procedimiento propuesto por Mantel (1967) está basado en el uso directo de la

prueba de la suma de los rangos de Wilcoxon, reorganizado de tal manera que se pueda

aplicar a casos en presencia de empates y datos con censuras arbitrarias por la derecha

y/o por la izquierda. Es una prueba alternativa a la de Gehan (1965) y entra en el grupo

que utilizan las puntuaciones Ui. A continuación describimos el procedimiento para el

cálculos de las puntuaciones Ui:

Supóngase que se dispone los datos de supervivencia provenientes de dos subgrupos

poblacionales de tamaño n1 y n2. Supóngase además que estos datos se combinan y se

ordenan en forma creciente, como si se tratase de una sola muestra (considerándose

tanto los datos censurados como los no censurados).

Sea:

1 2

1, 2, ...,i 1i 2i

U R - R i n n= ∀ = + (6.42)

11

n

M i iiW U

=

⎡ ⎤= θ ×⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (6.43)

donde θ1i = Ila i-ésima observación pertenece al 1er grupo es la variable indicatriz

referida al 1er grupo y R1i y R2i se calculan de la siguiente forma:


83

Cálculo de los valores de R1i

1. Asigne los rangos de las observaciones, de la menor a la mayor, en orden

creciente, omitiendo los datos censurados por la derecha.

2. Asigne a los datos omitidos (datos censurados por la derecha) el rango de la

observación inmediatamente superior.

3. Reducir el rango de las observaciones repetidas al menor valor entre ellos.

4. Reducir el rango de las observaciones censuradas por la izquierda a la unidad.

Cálculo de los valores de R2i

1. Asigne los rangos de las observaciones, de la mayor a la menor, en orden

creciente y omitiendo los datos censurados por la izquierda.

2. Asigne a los datos omitidos (datos censurados por la izquierda) el rango de la

observación inmediatamente inferior.

3. Reducir el rango de las observaciones repetidas al menor valor entre ellos.

4. Reducir el rango de las observaciones censuradas por la derecha a la unidad.

así:

( )1 1 21

n

M i i iiW R R

=

⎡ ⎤= θ −⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (6.44)

cuya media y varianza viene dada por:

0/ 0

ME W H = (6.45)

( )2

1 20 1

/1

n

M ii

n nVar W H U

n n ==

− ∑ (6.46)

El estadístico de contraste propuesto por Mantel:

( )0/ ,

GM

GM

WZ

Var W P H= (6.47)

que se distribuye normalmente con media cero y varianza uno.


84

6.3.5 Prueba generalizada Kruskal-Wallis de Breslow Breslow (1970) sugirió una generalización de la prueba de Kruskal-Wallis, con la cual

extendió la prueba generalizada de Wilcoxon propuesta por Gehan (1965a), para

comparar datos de supervivencia, al caso de k muestras (con k≥2). Esta prueba también

es aplicable a aquellos casos donde en las observaciones están presentes los datos

censurados por la derecha. La prueba fue diseñada para distribuciones de censura que no

necesariamente son iguales en los grupos. La propuesta diseñada por Breslow permite

comparar funciones de supervivencia o funciones de riesgo de dos o más grupos. Estos

estadísticos propuestos por este autor tienen distribución asintóticamente chi-cuadrado

bajo sus respectivas hipótesis nulas. Breslow en su trabajo determinó la eficiencia y la

potencia asintótica de estos estadísticos, y presentó varias aplicaciones y ejemplos

numéricos. Este autor extendió la prueba logrank de Mantel-Haenszel y la prueba

generalizada de Wilcoxon propuesta por Gehan, utilizado estadísticos tipo U para

comparar el número de observaciones en los grupos con los valores esperados.

Supóngase que se dispone de un total de n observaciones de datos de supervivencia

provenientes de k muestras poblacionales. Denotamos por nr el número de unidades en

el r-ésimo grupo, para todo r = 1,2,…,k. Si S1(t), S2(t), …, Sk(t) son las funciones de

supervivencia teórica de los k grupos, enunciaremos la hipótesis a contrastar como: H0: S1(t) = S2(t) = … = Sk(t) H1: Otros casos En el tiempo t(z, ocurren dz eventos en el grupo combinado, con, dz = d1z + d2z + … + drz y habrá nz unidades en riesgo, con nz = n1z + n2z + … + nrz . Tabla 6.3 Número de ocurrencias del evento en el tiempo tz para el k-ésimo grupo poblacional.

Grupos

Número de ocurrencia

del evento

Número de unidades

sobrevivientes

Número de unidades en

riesgo justo antes t(z)

1 d1z n1z – d1z n1z

2 d2z n2z – d2z n2z

. …. ….. …

r drz nrz – drz nrz

r´ dr´z nr´z – dr´z nr´z

. …. ….. …

k dkz nkz – dkz nkz

Combinados dz nz - dz nz


85

Los estadísticos propuestos por Breslow:

1

1, 2, ...,p

zL r rk rzz z

dU d n r k

n=

⎡ ⎤⎢ ⎥= − ∀ =⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.48)

1

1, 2, ...,p

zWr z rz rzz z

dU n d n r k

n=

⎡ ⎤⎛ ⎞⎟⎜⎢ ⎥⎟⎜ ⎟= − ∀ =⎢ ⎥⎜ ⎟⎜ ⎟⎢ ⎥⎜ ⎟⎜⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (6.49)

Se toman k-1 de estas cantidades y se expresan en forma de vector con k-1

componentes y los denotamos como: UL = (UL1, UL2, …, ULk-1) y UW = (UW1, UW2,

…, UWk-1). Denotaremos las matrices de varianzas y covarianzas de las variables UL y

UW, por Σ[UL] y Σ[UW] respectivamente.

Los elementos componentes de la matriz Σ[UL] son de la forma:

( )( )

´´ ´1

1, 2, ..., 1, ´ 1, 2, ..., 11

prz z z z r z

r r rrz zz z

n d n d n r kCov U U r knn n=

⎡ ⎤⎛ ⎞−⎢ ⎥⎟⎜ ⎧ = −⎪⎟ ⎪⎜⎢ ⎥⎟= δ − ∀⎜ ⎨⎟⎢ ⎥⎜ = −⎟ ⎪⎜ ⎪⎩⎟⎜−⎢ ⎥⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.50)

donde δr r´ es tal que:

´

1 ´0 ´rr

si r rsi r r

⎧ =⎪⎪δ =⎨ ≠⎪⎪⎩

Los elementos componentes de la matriz Σ[UW] son de la forma:

( )( )

2 ´´ ´1

1, 2, ..., 1, ´ 1, 2, ..., 11

prz z z z r z

r r z rrz zz z

n d n d n r kCov U U n r knn n=

⎡ ⎤⎛ ⎞−⎢ ⎥⎟⎜ ⎧ = −⎪⎟ ⎪⎜⎢ ⎥⎟= δ − ∀⎜ ⎨⎟⎢ ⎥⎜ = −⎟ ⎪⎜ ⎪⎩⎟⎜−⎢ ⎥⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.51)

donde δr r´ es tal que:

´

1 ´0 ´rr

si r rsi r r

⎧ =⎪⎪δ =⎨ ≠⎪⎪⎩

Finalmente, los estadísticos de contraste para comparar las funciones del análisis de

supervivencia bajo la hipótesis nula vienen dados por:


86

2 ' 1

1gl k L L LU U U

−

= −⎡ ⎤χ = Σ ⎢ ⎥⎣ ⎦ (6.52)

ó

2 ' 1

2gl k W W WU U U

−

= −⎡ ⎤χ = Σ ⎢ ⎥⎣ ⎦ (6.53)

cuya distribución es chi-cuadrado con k-2 grados de libertad, cuando la hipótesis nula es

cierta. Diversos programas comerciales especializados incorporan estas metodologías en

el análisis de supervivencia.

6.3.6 Prueba de Peto-Peto

Las pruebas de comparación de curvas de supervivencia que utilizan la estimación de la

varianza a partir de la distribución hipergeométrica son conocidas como pruebas

ponderadas. Las pruebas que utilizan estimación permutada de la varianza suelen recibir

el nombre de pruebas de puntuaciones. Peto-Peto (1972) detalló los métodos de

construcción de la prueba logrank, la prueba de los rangos probit y la prueba de la suma

de los rangos de Wilcoxon. Para ello utilizó una función c(y,ψ), a la que denominó

función conversora, que proporciona pruebas asintóticamente eficientes. Estos métodos

permiten generar estadísticos de rangos con datos censurados. Peto-Peto generalizó el

estadístico de Wilcoxon a partir de la diferencia de las puntuaciones dadas a las

observaciones de la muestra combinada una vez ordenada, de forma que:

z z z

w c C= − (6.54)

donde cz = 2 SPP (tz) - 1 y Cz = SPP(tz) – 1. cz son las puntuaciones dadas a las

observaciones no censuradas y Cz las puntuaciones dadas a las observaciones

censuradas. SPP(tz) es el estimador de la función de supervivencia de la muestra

combinada en el tiempo z-ésimo. Como la función de supervivencia varía en el tiempo,

estos autores consideraron incluirlas en la familia de curvas de supervivencia tipo Gρ

(alternativa tipo Lehmann). SPP(tz) está definido como:

( )ˆ1

zPP t tz z

nS t

n≤

⎡ ⎤⎢ ⎥= ⎢ ⎥+⎢ ⎥⎣ ⎦

∏ (6.55)


87

El estadístico propuesto por Peto-Peto pertenece al conjunto de estadísticos ponderados

que permiten comparar curvas de supervivencia, de la forma:

( ) ( )( ) ( )

1 11

2

11

ˆ

ˆ

p

PP z z zzPP p

PP z zz

S t d E dZ

S t Var d

=

=

⎡ ⎤⎡ ⎤−⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦⎣ ⎦=⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

∑ (6.56)

que se corresponde con los estadísticos descritos en las expresiones (6.16) y (6.17). Este

estadístico también tiene una distribución normal con media cero y varianza uno, así

que su cuadrado se distribuye como una chi-cuadrado con un grado de libertad.

6.3.7 Prueba de Cox

Cox (1972) propuso una prueba para comparar dos grupos de supervivencia cuyos

riesgos son proporcionales. La prueba de Cox, aunque expresada con notación de

supervivencia diferente a la utilizada hasta la fecha de la propuesta, es exactamente

igual a la propuesta por Mantel-Haenszel (1959) y discutida en este trabajo en la

sección 6.3.1. El estadístico de Cox se denota como UC y se define como:

1 11

p

C z zzU r m A

=

⎡ ⎤= − ⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (6.57)

( ) ( )1 11

11

pz z z

z zz z

m r mI A A

r=

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎢ ⎥= −⎢ ⎥−⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.58)

donde z es el número total de tiempos de ocurrencias del evento en la muestra

combinada una vez ordenados, r1 es el número de eventos observados en la muestra

del primer grupo, mz es el número de eventos observados en el tiempo z-ésimo y A1z

es la proporción de unidades a riesgo en el tiempo z-ésimo del primer grupo. Así, el

estadístico:

UCI

= (6.59)

se distribuye normal con media cero y varianza uno, bajo la hipótesis de igualdad de

ambos grupos. Obsérvese que si se utiliza la notación empleada en Mantel-Haenszel,

entonces:


88

111 1

p pz

z z zz z z

nm A d

n= =

⎡ ⎤⎢ ⎥⎡ ⎤= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ ∑ (6.60)

1 11

p

zzr d

==∑ (6.61)

( )( )

1 1

11

1

pz z z z z

z zz z

n d n d nI

nn n=

⎡ ⎤⎛ ⎞−⎢ ⎥⎟⎜ ⎟⎜⎢ ⎥⎟= −⎜ ⎟⎢ ⎥⎜ ⎟⎜ ⎟⎜−⎢ ⎥⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.62)

que se corresponde con el estadístico de prueba logrank propuesto por

Mantel_Haenszel (1959).

6.3.8 Prueba de Tarone-Ware

Tarone-Ware (1977) propuso una prueba de contraste diseñada para comparar curvas

de supervivencia, provenientes de k grupos poblacionales, estimadas a través de los

métodos tradicionales. La prueba de Tarone-Ware está basada en la metodología de

Radhakrishna (1965) que maximiza la eficiencia asintótica de Stuart (1954). Las

pruebas ponderadas asignan pesos wz a cada tabla de contingencia de dimensión 2x2 en

cada tiempo de ocurrencia del evento. Supóngase, por ejemplo, un experimento en el

cual se dispone de n unidades dispuestas en k+1 grupos y de los cuales existe un grupo

al que se le considera como placebo. Supóngase que a los grupos distintos del placebo

se le asigna una ponderación igual a dr y que al grupo placebo se le da una ponderación

igual a cero (d0 = 0). Esto se hace porque a los grupo se le suministra una dosis que se

presume hace que el resto de los grupos difiera del placebo. Sin embargo, nuestra

hipótesis nula sigue siendo que estas dosis no tienen efectos significativos en los grupos

y que las curvas de supervivencia son iguales. La idea consiste en construir en cada

tiempo de ocurrencia una tabla de contingencia, como la que se ilustra a continuación:

Tabla 6.4 Número de ocurrencias del evento en el tiempo tz para los grupos poblacionales.

Nivel de dosis d0 d1 …… dk Total

Número de eventos M0z M1z …… Mk z Mz

Unidades en riesgo N0z N1z …... Nk z Rz

donde Nrz es el número de unidades en riesgo en el r-ésimo grupo y en el tiempo

z-ésimo, Mrz es el número de eventos ocurridos en el tiempo z-ésimo en el r-ésimo


89

grupo, Rz es el número total de unidades a riesgo en el tiempo z-ésimo y

Arz = Nrz / Rz es la contribución proporcional del r-ésimo grupo del riesgo total en el

tiempo z-ésimo. Tarone-Ware usó la estandarización indirecta del número de eventos

esperados en el r-ésimo grupo en el tiempo tz:

( )1

1, 2, ...,p

r z r z r zzU w M E r k

=

⎡ ⎤= − ∀ =⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.63)

Los eventos esperados están dados por Erz = Mz Arz, p es el número total de tiempos

diferentes de ocurrencia del evento y Ur representa la suma ponderada de la

diferencia entre los eventos observados menos los eventos esperados del r-ésimo

grupo. Si U´ = (U1, U2, … , Uk) es el vector cuyos componentes son las sumas de

diferencias ponderadas de los valores observados y valores esperados y si Σ[U] es la

matriz de varianzas y covarianzas de orden es k x k, cuyos elementos:

( )( )2

1, 1, 2, ...,

t n

r z z z r z z r zzV w A i r A r k

=

⎡ ⎤= α δ − ∀ =⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.64)

y donde αz = (Rz – Mz)/(Rz-1) y δz(i,r) es uno si i=r y cero en otros casos, para todo

i = 1,2,..,k y r = 1,2,…,k en cada momento z-ésimo. El estadístico propuesto por

Tarone-Ware para k grupos es una modificación del estadístico Wilcoxon:

[ ]2 1

1´

gl kU U U

−

= −χ = Σ (6.65)

que tiene una distribución chi-cuadrado con k-1 grados de libertad bajo la hipótesis nula.

Una prueba para medir los diferentes efectos de las dosis esta basada en el estadístico T

definido como:

( )[ ]( )

2''d U

Td U d

=Σ

(6.66)

donde d es el vector de las diferentes dosis suministrados a los k grupos, tal que:

d’=(d1,d2,…,dk). Tarone-Ware determinan que el estadístico T se distribuye

asintóticamente chi-cuadrado con un grado de libertad. Estos autores consideran tres

escalas de pesos, la escala logit que considera wz=1, la escala aritmética donde wz=nz y

la escala arcsin donde wz=√nz. La prueba logrank propuesta por Mantel-Haenszel

(1959) y la de Wilcoxon generalizada propuesta por Gehan (1965a) son capaces de

detectar diferencias entre datos de supervivencia provenientes de grupos poblacionales.


90

Gehan tiene mayor capacidad de detectar diferencias tempranas en los tiempos de

supervivencia que la prueba logrank y tiene mayor potencia en aquellos casos donde la

razón de riesgo no es constante. La prueba propuesta por Tarone-Ware tiene una

potencia intermedia entre la logrank y la de Gehan. La prueba logrank tiene mejor

efectividad en aquellos casos cuando la distribución de supervivencia tiene razón de

riesgo constante y pierde potencia cuando estas se alejan de esta condición.

6.3.9 Prueba de Prentice

Prentice (1978) sugirió pruebas de rangos lineales para datos censurados por la

derecha, que se corresponden con las pruebas de contraste ponderadas, cuyos pesos

dependen de la función de supervivencia de la muestra combinada. Esta función de

supervivencia puede ser estimada a través del estimador de Kaplan-Meier (1958),

mediante la expresión:

( )ˆ z zKM t tz z

n dS t

n≤

⎡ ⎤−⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∏ (6.67)

o mediante el estimador de la curva de supervivencia de Altshuler (1970):

( )ˆ zAlt t tz z

dS t exp

n≤

⎡ ⎤⎢ ⎥= −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.68)

De esta forma los pesos usados en el estadístico de prueba de Prentice, quedan

denotados como:

( )ˆ 1, 2, ...,z KM z

w S t z p= ∀ = (6.69)

ó

( )ˆ 1, 2, ...,z Alt z

w S t z p= ∀ = (6.70)

Nótese que cuando la función de supervivencia S(t) es estimada a través del estimador

Kaplan-Meier o a través del estimador de Altshuler los pesos son parecidos a los pesos

sugeridos por Peto-Peto (1972). El estadístico propuesto por Prentice también pertenece

al conjunto de estadísticos ponderados que permiten comparar curvas de supervivencia

que se distribuyen normalmente con media cero y varianza uno. El estadístico se define

de la siguiente manera:


91

( ) ( ) ( ) ( )

1 11

2

11

ˆ

ˆ

p

KM z z zzP p

KM z zz

S t d E dZ

S t Var d

=

=

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎣ ⎦=

⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤⎪ ⎪⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭

∑

∑ (6.71)

6.3.10 Prueba Prentice-Marek

Prentice-Makek (1979) sugirieron una prueba ponderada, cuyos pesos dependen de la

función de supervivencia, estimada por un método considerado como una modificación

del estimador de Kaplan-Meier:

( )1

ˆ1

z zP t tz z

n dS t

n≤

⎡ ⎤+ −⎢ ⎥= ⎢ ⎥+⎢ ⎥⎣ ⎦

∏ (6.72)

Los pesos usados aquí vienen dados por:

( )1ˆ 1, 2, ...,1

zz P z

z

nw S t z p

n−= × ∀ =

+ (6.73)

Cuando dz = 1 los pesos coinciden con los sugeridos por Peto-Peto (1972). El

estadístico propuesto por Prentice-Marek pertenece al conjunto de estadísticos

ponderados a través de las estimaciones de las curvas supervivencia que da mayor peso

a las primeras diferencias entre los valores observados y los valores esperados. Esta

prueba es también conocida como la prueba de Peto modificada y su estadístico de

prueba esta dado por:

( ) ( )

( ) ( )

1 1 11

2

1 11

ˆ1

ˆ1

pz

P z z zz z

PMp

zP z zz z

nS t d E d

nZ

nS t Var d

n

−=

−=

⎧ ⎫⎪ ⎪⎪ ⎪⎡ ⎤⎪ ⎪× −⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪+ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎪ ⎪⎩ ⎭=⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤⎪ ⎪⎢ ⎥⎪ ⎪⎪ ⎪×⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪+⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎪ ⎪⎪ ⎪⎩ ⎭

∑

∑

(6.74)

cuya distribución es asintóticamente normal con media cero y varianza uno.


92

6.3.11 Prueba de Gill

El estadístico propuesto por Gill (1980) pertenece a la familia de pruebas ponderadas

tipo Gρ, en la cual los pesos en cada momento z-ésimo (tiempo de ocurrencia del

evento), vienen dados por:

wz = Sρ(tz-1)[(n1+n2)/(n1n2)]1/2 (6.75)

6.3.12 Prueba Harrington-Fleming

Harrington-Fleming (1982) propusieron una clase de estadísticos de rangos lineales

para contrastar muestras con datos de supervivencia con censura por la derecha. Esta

clase contiene a casos especiales, tales como la prueba logrank de Mantel-Haenszel

(1959), la de Prentice (1978) que generaliza a Wilcoxon y que es similar a la

generalización de Peto-Peto (1972). Harrington y Fleming utilizan la teoría de

martingalas para establecer la eficiencia relativa y la normalidad asintótica de los

estadísticos de prueba bajo la hipótesis de igualdad de las curvas de supervivencia de

los grupos. El estadístico propuesto por estos autores también pertenece a la familia de

pruebas ponderadas tipo Gρ, en la cual los pesos en cada momento z-ésimo (tiempo de

ocurrencia del evento), están dados por:

wz = [S(tz-1)]ρ (6.76)

donde ρ ≥ 0 y S(tz-1) = SKM(tz-1). De esta manera, el estadístico propuesto por

Harrington-Fleming pasa a formar parte de la familia de pruebas ponderadas utilizadas

para comparar datos de supervivencia para dos grupos poblacionales, discutido en

sesiones anteriores:

( ) ( )( ) ( )

1 1 11

2

1 11

ˆ

ˆ

p

KM z z zzHF p

KM z zz

S t d E dZ

S t Var d

ρ

−=

ρ

−=

⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎪ ⎪−⎨ ⎬⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭=⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤⎪ ⎪×⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭

∑

∑ (6.77)

Obsérvese que si ρ = 0 la ponderación se corresponde con los pesos de la prueba

logrank, en la cual wz = 1. Mientras que si ρ = 1, el estadístico suministra una prueba

cercana a la prueba de Wilcoxon tipo Peto-Peto (1972), similar a la prueba de Prentice

(1978), cuando la función de supervivencia es estimada por el método de Kaplan-Meier.


93

La principal ventaja de los estadísticos de Peto-Peto, Prentice, Prentice-Marek y

Harrington-Fleming sobre los estadísticos que generalizan la prueba de Wilcoxon es que

todos ellos utilizan como pesos relativos la curva de supervivencia combinada de los

grupos. El estadístico tipo Gρ es un subconjunto de estadísticos generales tipo K

propuesto por Gill (1980).

6.3.13 Prueba de Fleming-Harrington

Fleming-Harrington (1991) sugirieron una familia de estadísticos al que denotaron

por Gρ,γ. Esta familia forma parte del conjunto de estadísticos que permite ponderar las

diferencias entre los valores observados y los valores esperados, y en las cuales los

pesos están dados por:

wz=[S(tz-1)]ρ[1- S(tz-1)]γ (6.78)

con ρ ≥ 0, γ ≥ 0 y donde S(tz-1) = SKM(tz-1). Esta metodología no ha sido implementada

en la mayoría de los programas comerciales a excepción del software NCSS del 2007,

que trata problema de comparación de datos del análisis de supervivencia para datos

censurados y no censurados e incluyen las pruebas de la familia de Fleming-

Harrington (1981), Harrington-Fleming (1982) y Fleming-Harrington (1991).

Como ya se ha dicho, entre los objetivos de este trabajo está el de proponer una rutina

computarizada en lenguaje R que permitirá realizar las estimaciones correspondientes

de estas pruebas. Estas rutinas se discutirán en los capítulos XVIII y IX.

Los estadísticos propuestos por Fleming-Harrington conforman una familia de pruebas

que generalizan la mayoría de los estadísticos de este tipo. Obsérvese que cuando γ = 0,

la familia de estadísticos del tipo Gρ,γ se reduce a la clase del tipo Gρ, que pertenece a la

familia de pruebas introducida por Harrington-Fleming (1982); cuando ρ = 1 y γ = 0,

el estadístico suministra una prueba cercana a la prueba de Wilcoxon tipo Peto-Peto

(1972); cuando ρ = 0 y γ =0 la familia de pruebas tipo Gρ,γ se reduce a la prueba

logrank de Mantel-Haenszel (1959). La estimación de los estadísticos tipo Gρ,γ tiene la

siguiente forma:


94

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )

1 1 1 11

2 2

1 1 11

ˆ ˆ1

ˆ ˆ1

p

KM z KM z z zzFH p

KM z KM z zz

S t S t d E dZ

S t S t Var d

ρ γ

− −=

ρ γ

− −=

⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎪ ⎪− −⎨ ⎬⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦ ⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭=⎧ ⎫⎪ ⎪⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎪ ⎪− ×⎨ ⎬⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭

∑

∑ (6.79)

6.4 Pruebas de contraste para comparar fenómenos con eventos recurrentes Entre los trabajos científicos publicados en revistas especializadas donde se aborda el

uso de estadísticos de contraste para la comparación fenómenos con eventos recurrentes,

podemos destacar a Pepe-Cai (1993), Glynn-Buring (1996) y Doganaksoy-Nelson

(1998).

6.4.1 Propuesta de Pepe-Cai

En su propuesta, Pepe-Cai (1993) muestra los métodos y analiza los datos de tiempos

de ocurrencia de múltiples eventos. En su artículo los autores consideran dos problemas

específicos: el primero es el análisis de tiempos de fallas recurrentes, para el caso en el

que existen múltiples fallas del mismo tipo en cada individuo. El segundo problema es

el análisis del efecto de una covariable categórica dependiente del tiempo en los tiempos

de fallas simples. Pepe-Cai proponen una prueba de comparación para las funciones

de las razones de recurrencia del evento o razones de riesgo en dos muestras,

basada en la prueba de comparación logrank de Mantel-Haenszel (Op. cit.). El

estadístico de rangos lineales generalizados LR puede ser escrito como la suma de las

diferencias entre los valores observados y los valores esperados en todos los tiempos de

ocurrencias de los eventos Ti:

( ) ( )1 11

zR R R

j jjO T E TL

=

⎡ ⎤= −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ (6.80)

donde O1R(T) son los valores observados en la primera muestra en el momento T y

E1R(T) es el valor esperado en la primera muestra en el momento T bajo la hipótesis

nula, obtienido a partir de:

( ) ( ) ( )( )

1

1 1

1 2( )

R

R R jR Rj j

j j

dN TE T Y T

Y T Y T

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥+⎢ ⎥⎣ ⎦

(6.81)


95

La idea de los autores fue generalizar el estadístico logrank de comparación del análisis

clásico a funciones de razones de recurrencias.

6.4.2 Propuesta de Glyn-Buring

Glynn-Buring (1996) fueron de los autores que mencionaron la necesidad que existía

de disponer de técnicas estadísticas correctas para comparar grupos poblacionales o

grupos tratados con eventos de carácter recurrente, y propusieron un índice de medición

para esa comparación. Para resolver el problema los autores definieron una medida de la

razón de ocurrencia del evento estimada como el número de eventos ocurridos

(incluyendo la múltiple ocurrencia del evento por persona) dividido entre el número

total de personas tratadas en el experimento. Los autores expresan que desde el punto de

vista clínico esta medida es más relevante e interpretable en la aparición de ciertos tipos

de enfermedades poblacionales como los ataques de asma, el cáncer, los infartos del

miocardio y los ataques epilépticos entre otras.

6.4.3 Propuesta de Doganaksoy-Nelson

Doganaksoy-Nelson (1998) presentaron un método no paramétrico para comparar dos

muestras con datos recurrentes. El método provee estimaciones para dos funciones

denominadas función acumulada media (MCF por sus siglas en inglés Mean Cumulative

Function) del “número” y del “costo” de recurrencia para ambos grupos. La

metodología de la función acumulada media incluye conceptos básicos de las funciones

históricas acumuladas de la MCF para una unidad y/o para la población basada en el

número o en el costo de recurrencia. La distribución poblacional del número de

ocurrencias acumuladas en tiempo t tiene una media M(t). Esta función se incrementa

suavemente con el tiempo t. Cuando se gráfica, se puede apreciar una curva similar a

cualquiera de las que se muestran en la figura 6.1. En esta figura se observan tres tipos

de curvas MCF, todas crecientes. Lo que diferencia una de otras es la razón de

crecimiento. En la primera, la razón de crecimiento va de menos a más, lo que significa

que la razón de aparición de los eventos crece con el tiempo; en la segunda, la razón de

ocurrencia de los eventos es constante en el tiempo, mientras que en la tercera ocurre lo

contrario que en la primera; aunque M3(t) crece con el tiempo su razón decrece cuando

aumenta t.


96

Figura 6.1 Representación gráfica de las funciones acumuladas medias.

Se asume que la función M(t) es una función continua y derivable, de modo que:

( )m t M(t)t∂=∂

(6.82)

es la razón media a la cual se incrementa el número o costo de recurrencias acumulada.

Esta función se conoce como “razón de recurrencia”, “función de la razón instantánea

de reparación” o “función de intensidad”.

El método de comparación de dos muestras con datos recurrentes propuesto por

Doganaksoy y Nelson está centrado en el contraste de las funciones acumuladas

medias. Bajo el supuesto distribucional correspondiente y denotando por M1*(t) y

M2*(t), a las funciones acumuladas medias de los grupos 1 y 2 respectivamente, el

estadístico M1*(t) - M2

*(t) sigue una distribución normal con media igual a M1(t) -

M2(t) y varianza V[M1*(t)] + V[M2

*(t)], por cuanto las muestras se asumen

independientes. Nelson (1995) propuso los estimadores v[M1(t) ] y v[M2(t) ] para

V[M1*(t)] y V[M2

*(t)], respectivamente.

Capítulo VII. Pruebas de Comparación de Curvas de Supervivencia con eventos de carácter recurrente ______________________________________________________________________

97

Capitulo VII. PRUEBAS DE COMPARACIÓN DE CURVAS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS DE CARÁCTER RECURRENTE. PROPUESTAS

7.1 Introducción El objetivo del presente capítulo consiste en proponer estadísticos de contraste para

comparar curvas de supervivencia de dos o más grupos que experimentan un evento

recurrente y cuyas estimaciones son realizadas a través del modelo de Kaplan-Meier

generalizado GPLE, modelo propuesto por Peña et al. (2001) y discutido en la sección

5.3.3.1 de este trabajo. La idea surge de los modelos de comparación del análisis clásico

y constituyen generalizaciones de los estadísticos de comparación ponderados del

análisis de supervivencia tradicional al caso recurrente.

Es de destacar, que aún cuando las estimaciones de las funciones de supervivencia se

harán con el modelo GPLE, su uso puede hacerse extensivo al resto de la familia de

modelos recurrentes. Para ello, habría que realizar los ajustes correspondientes y

adaptarlos al modelo deseado.

7.2 Estadísticos de contraste para comparar las curvas de supervivencia con

eventos recurrentes, para el caso de dos grupos. Una propuesta. 7.2.1 Planteamiento del problema Supóngase que estamos interesados en comparar las curvas de supervivencia con

eventos recurrentes de dos grupos de unidades poblacionales, cuyas curvas han sido

estimadas usando el modelo GPLE y cuyos grupos han sido definidos a través de la

estratificación de una variable de interés, por ejemplo sexo, edad o estrato social.

Nuestro problema consiste en comparar las curvas de supervivencia de ambos grupos y

determinar si las curvas de supervivencia difieren significativamente desde el punto de

vista estadístico.

Para realizar la comparación de las curvas es necesario plantear el siguiente contraste de

hipótesis:

H0: S1(t) = S2(t) H1: S1(t) ≠ S2(t)

Para efectuar dicha prueba es necesario evaluar la diferencia que existe entre el número

observado de eventos en cualquiera de los grupos y el número esperado de eventos en el


98

grupo combinado, bajo el supuesto que la hipótesis nula es cierta. Si ambas curvas son

iguales, el número observado de eventos en el grupo seleccionado (en todos los

momentos de ocurrencia) es igual al número esperado de eventos del grupo combinado.

Como consecuencia de ello, comparar las curvas de ambos grupos es equivalente a

comparar la curva de cualquiera de los grupos con la curva de supervivencia esperada

de la muestra combinada, ver Cochran (Op. cit.), Mantel-Haenszel (1959).

Si introducimos ciertas modificaciones en los conceptos y en los modelos del análisis de

sobrevivencia clásico, podemos extender el uso de los estadísticos de comparación al

caso recurrente. En este trabajo se utilizaran los conceptos y notaciones propuestas por

Peña et al. (2001).

7.2.2 Notación básica

Utilizaremos la letra r para denotar los grupos (r = 1,2). nr representará el total de

unidades bajo estudio en el r-ésimo grupo, con n = n1+n2. Ki denota el total de

ocurrencias del evento en la i-ésima unidad bajo estudio en el grupo combinado y Kri

el total de eventos experimentados por la i-ésima unidad en el r-ésimo grupo. K es

el total de eventos en todas las unidades en el grupo combinado y Kr el total de

eventos en las unidades pertenecientes al r-ésimo grupo.

Entonces:

K = K1+K2+…+Kn o K = K1 + K2 (7.1)

o también:

K = 2

1 1

nr

rir i

K= =∑∑ (7.2)

Estas últimas notaciones están escritas en negrillas, para diferenciar los Ki de los Kr. El

subíndice i se utiliza para identificar a la i-ésima unidad en los grupos. El subíndice

j se utiliza para indicar a la j-ésima ocurrencia del evento en cualesquiera de las n

unidades bajo estudio, con j = 1,2,…Ki o j =1,2,…Kri dependiendo de si se está

considerando el grupo combinado o el r-ésimo grupo. Tij describe el j-ésimo tiempo de

interocurrencia del evento en la i-ésima unidad bajo estudio en el grupo combinado y

Trij el j-ésimo tiempo de interocurrencia de la i-ésima unidad en el r-ésimo grupo.

Los tiempos Tij se asumen independientes e idénticamente distribuidos. La función de

distribución de los Tij viene dada por:


99

F(t) = P(Tij ≤ t).

Sij se define como el tiempo transcurrido desde el momento inicial hasta que se produce

la j-ésima repetición del evento en el individuo i del grupo combinado (tiempo

calendario). Se conviene en establecer que Si0 = 0 y Ti0 = 0 para todo i=1,2,…n. Se

tiene entonces que:

'' 0

1,2,..., 1,2,...,j

ij i j ijS T i n j K

== ∀ = ∧ =∑ (7.3)

Srij se define como el j-ésimo tiempo calendario de la i-ésima unidad en el r-ésimo

grupo, y se asume que Sri0=0 y T ri0=0, para todo i=1,2,…,nr y para todo r=1,2. Se

tiene entonces que:

'' 0

1,2; 1,2,..., 1,2,..., .j

rij rij rijS T r i n j K

== ∀ = = ∧ =∑ (7.4)

τi y τri denotan el tiempo de observación de la i-ésima unidad bajo estudio en el grupo

combinado y en el r-ésimo grupo respectivamente. Para cada unidad se dispone de

un tiempo de observación igual a [0, τi] o [0, τri], dependiendo de si se está

considerando el grupo combinado o el grupo r. El tiempo de observación τ es una

variable aleatoria con función de probabilidades desconocida igual a:

G(t) = P(τ≤ t)

Si denotamos el tiempo de censura de la i-ésima unidad como Ci, tenemos:

1, 2, ..., .

i i iK iC S i n= τ − ∀ = (7.4)

Para referirnos a los grupos se utiliza la notación Cri que es el tiempo de censura de la

i-ésima unidad en el grupo r:

1, 2, ..., 1, 2.

ri ri riK riC S i n r= τ − ∀ = ∧ = (7.5)

Asumiremos independencia entre las censuras y los tiempos de interocurrencias, y sólo

consideraremos censuras por la derecha.


100

Al igual que Peña et al. (2001), definiremos procesos contadores en cada uno de los

grupos. En el modelo GPLE, Ni(s,t) representa el número de eventos observados en la

i-ésima unidad en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias menores o

iguales a t e Yi(s,t) representa el número de eventos observados en la i-ésima unidad en

el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias mayores o iguales a t.

Definiremos aquí:

( ) ( )'' 1

, 1,2,..., 1,2,..., .j

i j ij j ijN s t I T t i n j K s

== ≤ ∀ = ∧ = −∑ (7.6)

( ) ' ( )' 1

1,2,...,, min( , )

1,2,..., ( )

j

i j ij j i iK s jiji

i nY s t I T t I s S t

j K s−=

=⎧⎪ ∧= ≥ + τ − ≥ ∀ ⎨⎪ = −⎩

∑ (7.7)

Estos autores también definieron dos procesos agregados: N(s,t) que representa el

número de eventos observados en todas las unidades en el tiempo calendario [0,s] con

tiempos de interocurrencias menores o iguales a t e Y(s,t) que representa el número de

eventos observados en todas la unidades en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de

interocurrencias mayores o iguales a t:

1

( , ) ( , )n

iiN s t N s t

== ∑ (7.8)

( ) ( )1

, ,n

iiY s t Y s t

== ∑ (7.9)

Utilizando estos conceptos, plantearon y desarrollaron el estimador de la función del

análisis de supervivencia limite-producto de Kaplan-Meier:

( )( )

,ˆ( ) 1,z t

N s zS t

Y s z≤

⎡ ⎤∆= −⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (7.10)

definiendo la variable N(s,∆z) como el número de eventos observados en las unidades

bajo estudio en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias iguales

a z, donde, el índice z representa los tiempos de interocurrencias de los eventos

ordenados.

z = Tij: con Tij ordenados en forma creciente, i =1,…,n y j =1,…,ki

En forma análoga, definiremos en este trabajo los siguientes procesos contadores:


101

Nri(s,t) que representa el número de eventos observados en la i-ésima unidad del

r-ésimo grupo en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias menores o

iguales a t:

( ) ( )

'' 1

1,2, 1,2,...

1,2,...,

j

ri j rij j rjri

rN s t I T t i n

j K s=

⎧ =⎪

= ≤ ∀ =⎨⎪ = −⎩

∑ (7.11)

e Yri(s,t) que representa el número de eventos observados en la i-ésima unidad en el

r-ésimo grupo en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias mayores o

iguales a t:

( ) ( ) ( )

'' 1

1,2, min( , ) 1,2,...,

1,2,...,

j

ri j rij j ri riK s j rrijri

rY s t I T t I s S t i n

j K s−=

⎧ =⎪

= ≥ + τ − ≥ ∀ =⎨⎪ = −⎩

∑ (7.12)

De modo que los procesos agregados en los grupos quedan definidos, como: N(s,t;r)

que es el número de eventos observados en las unidades del r-ésimo grupo en el

tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias menores o iguales a t:

=

= ∀ =∑1

( , ; ) ( , ) 1,2.nr

riiN s t r N s t r (7.13)

e Y(s,t;r) que es el número de eventos observados en las unidades del r-ésimo grupo en

el tiempo calendario [0,s] con tiempos de interocurrencias mayores o iguales a t:

( ) ( )=

= ∀ =∑1

, ; , 1,2.nr

riiY s t r Y s t r (7.14)

Los procesos agregados generales quedan definidos como:

( ) ( )= = =

= =∑ ∑ ∑2 2

1 1 1( , ) ( , ) , , ;

nr

rir i rN s t N s t o N s t N s t r (7.15)

( ) ( ) ( ) ( )= = =

= =∑ ∑ ∑2 2

1 1 1, , , , ;

nr

rir i rY s t Y s t o Y s t Y s t r (7.16)

y los estimadores de las funciones de supervivencia para cada grupo, viene dado por:

( )( )

, ;ˆ ( ) 1 1, 2., ;r

z t

N s z rS t r

Y s z r≤

⎡ ⎤∆= − ∀ =⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (7.17)

El estimador de la función del análisis de supervivencia para el grupo combinado, SC(t),

queda definido como:

( )( )

,ˆ ( ) 1,C

z t

N s zS t

Y s z≤

⎡ ⎤∆= −⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (7.18)


102

7.2.3 Propuestas para el caso de dos muestras Sea N(s,∆z;1) el número de eventos observados en las unidades del 1er grupo en el

tiempo calendario [0,s] y con tiempos de interocurrencias iguales z en un total de

eventos observados igual a N(s, ∆z). Donde, N(s, ∆z) es el número de eventos

observados en las unidades del grupo combinado en el tiempo calendario [0,s] con

tiempos de interocurrencias iguales a z. De la definición de la variable N(s,∆z;1) se

desprende que se trata de una variable aleatoria con distribución hipergeométrica

H(Y(s,z), Y(s,z,1), N(s,∆z)), cuyas media y varianza son iguales a:

( ) ( ) ( )( ), ;1

, ;1 ,,

Y s zE N s z N s z

Y s z∆ = ∆ (7.19)

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )

( ), , , ;1 ( , ;1), ;1 , 1

, ( , ), 1Y s z N s z Y s z Y s zVar N s z N s z

Y s z Y s zY s z− ∆⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎣ ⎦∆ = ∆ −⎢ ⎥−⎡ ⎤ ⎣ ⎦⎣ ⎦

(7.20)

Tabla 7.1 Resumen del número de ocurrencias del evento en el tiempo de interocurrencia

z-ésimo para los grupos 1 y 2.

Grupos

Número de eventos

observados en [0,s] con

tiempos de interocurrencia

o censura mayor o igual a

Número de eventos



iguales a z

Número de eventos



o censuras mayores a z

1 Y(s,z;1) N(s,∆z;1) Y(s,z;1) - N(s,∆z;1)

2 Y(s,z;2) N(s,∆z;2) Y(s,z;2) - N(s,∆z;2)

Combinados Y(s,z) N(s ∆z) Y(s,z) - N(s ∆z)

La tabla 7.1 muestra la variable que representa el número de eventos observados en

[0,s] con tiempos de interocurrencias iguales a z, tanto en el grupo combinado como

para los grupos, así como la variable del número de eventos experimentados por todas

las unidades con tiempos de interocurrencias mayores o iguales a z. El estadístico de

prueba se define como:

( ) ( )

( ) ( )

2

, ;1 , ;10,1

, ;1

zz t

zz t

w N s z E N s zZ N

w Var N s z

=

=

⎡ ⎤∆ − ∆⎣ ⎦=

∆

∑

∑∼ (7.21)


103

El anterior es en esencia el estadístico de contraste ponderado propuesto por Cochran

(1954) para comparar muestras independientes, pero modificado y adaptado al caso del

análisis de supervivencia con eventos recurrentes, ver apéndice C sección C.3. Se

define como una combinación lineal de las diferencias que existen entre el número de

eventos experimentados por las unidades en un grupo determinado en todos los

momentos de ocurrencias del evento y su valor esperado. Esta combinación lineal es

una suma ponderada de variables aleatorias estandarizadas que se asumen

independientes. El estadístico Z tiene un comportamiento asintótico normal, ver Childs-

Balakrishan (2000). Su cuadrado tendrá un comportamiento aproximado chi-cuadrado

(χ2) con un grado de libertad:

( ) ( )

( )

2

2 2

12

, ;1 , ;1

, ;1

zz

gl

zz

w N s z E N s z

Zw Var N s z

∀

=

∀

⎡ ⎤⎡ ⎤∆ − ∆⎢ ⎥⎣ ⎦

⎢ ⎥⎣ ⎦= χ

∆

∑

∑∼ (7.22)

En el capítulo anterior se mencionaron diferentes pruebas de contraste para comparar

curvas de supervivencia en el análisis de supervivencia clásico. Se hizo referencia

además a que algunas de ellas tienden a ser más sensibles que otras, en el sentido de que

tienden a aceptar o a rechazar la hipótesis nula con mayor frecuencia que otras. Esto nos

da la posibilidad de seleccionar entre una amplia gama de alternativas, dependiendo del

comportamiento de la curvas de supervivencia de ambos grupos y del escenario de

trabajo en el análisis.

Las pruebas de comparación del análisis de supervivencia clásico son modificaciones o

adaptaciones del estadístico de Cochran y lo que fundamentalmente las hace diferentes

es el uso de los pesos wz. Si wz = 1 se obtiene la prueba de Mantel-Haenszel (log-

rank). Si wz = nz se obtiene la prueba generalizada de Wilcoxon (Gehan). Esta prueba

da mayor peso a las diferencias de los primeros tiempos de supervivencia del

evento. Tarone-Ware propusieron una modificación de la prueba de Wilcoxon,

con wz =(nz)1/2. Peto-Peto (1972) propusieron una prueba con una ponderación wz =

SPM(tz), que también da mayor peso a las primeras diferencias entre los eventos

observados y los eventos esperados de los primeros tiempos de supervivencia. SPM(tz)

representa la estimación de la función de supervivencia a través del método de

Prentice-Marek, la cual disminuye desde uno a cero en la medida que aumentan los

tiempos de supervivencia. El resto de las pruebas son modificaciones de las pruebas


104

anteriores o generalizaciones de las anteriores, como la de Fleming et al. y la de

Harrington-Fleming.

Como ya se ha dicho, todas las pruebas clásicas de comparación fueron diseñadas para

los casos donde los fenómenos de estudio son no recurrentes. Resulta razonable pensar

que es posible extender el uso de estas ponderaciones a problemas de comparación de

curvas de supervivencia con eventos recurrentes, generalizando su uso hacia ese campo.

De los estadísticos de prueba discutidos en la sección 6.4, sólo Pepe-Cai (1993) han

estado cerca de realizar una propuesta similar a las de este trabajo. En la siguiente tabla

presentamos una serie de ponderaciones que dan lugar a generalizaciones de las pruebas

clásicas al ámbito recurrente, denotadas con el subíndice rec para indicar su adaptación

al caso recurrente. Tabla 7.2. Propuestas de pesos en pruebas de contraste para modelos de supervivencia

con recurrencia.

Prueba clásica Prueba Peso (wz) Peso Relativo

Mantel-Haenzsel LRrec 1 Constante

Gehan Grec Y(s,z) -

Peto-Peto PPrec SC(t) Decreciente

Tarone-Ware TWrec ( , )Y s z -

Peto-Prentice PPrrec SC(tz-1) Decreciente

Prentice-Marek PMrec SC(t) × Y(s,z) / [Y(s,z) +1] Decreciente

Fleming-Harrington-

O’sullivan

FHOrec

[SC(t)]ρ ρ ≥ 1: Decreciente

ρ=0: Constante

0<ρ<1: Creciente Fleming et al. FHrec [SC(t)]ρ[1- SC(t)] r -

Martínez Mrec [SC(t)]ρ[1- SC(t)] r Y(s,z)α / [Y(s,z) +1]β -

Cmartínez CMrec [Y(s,z)-N(s,∆z)]/Y(s,z) Decreciente SC(tz) = Supervivencia de la muestra combinada estimada por el modelo GPLE


105

7.3 Estadísticos de contraste para comparar las curvas de supervivencia con eventos recurrentes, para el caso de k grupos. Propuestas.

7.3.1 Planteamiento del problema En la sección anterior se propusieron pruebas de contraste para comparar curvas de

supervivencia en dos grupos en fenómenos con eventos recurrentes. En esta sección se

propone un conjunto de estadísticos de contraste ponderados para comparar curvas de

supervivencia con eventos recurrentes para el caso de k grupos. Comparar las curvas de

supervivencia consiste en determinar si los k grupos difieren entre sí o al menos existe

un grupo que difiere del resto.

Se trata de utilizar pruebas que permita realizar el siguiente contraste de hipótesis:

H0: S1(t) = S2(t) = … = Sk(t) H1: No todas las Sj(t) son iguales donde S1(t), S2(t), …, Sk(t) son las funciones de supervivencia teórica de los k subgrupos.

La hipótesis nula que se desea contrastar es que no hay diferencias significativas en las

curvas de supervivencia de los subgrupos poblacionales. Esta prueba puede hacerse

mediante todas las comparaciones dos a dos, o bien comparando cada curva con la del

grupo combinado.

La tabla 7.3 muestra las ocurrencias del evento en todos los grupos en el instante z.

Tabla 7.3 Resumen del número de ocurrencias del evento en el instante z para todo los grupos.

Grupo

Número de eventos


tiempos de interocurrencia o

censura mayor o igual a z

Número de eventos



iguales a z

Número de eventos




1 Y(s,z;1) N(s,∆z;1) Y(s,z;1) - N(s,∆z;1)

2 Y(s,z;2) N(s,∆z;2) Y(s,z;2) - N(s,∆z;2)

….. ….. ….. …..

k Y(s,z;k) N(s,∆z;k) Y(s,z;k) - N(s,∆z;k)

Combinados Y(s,z) N(s, ∆z) Y(s,z) - N(s ∆z)


106

7.3.2 Notación básica

La notación que se emplea en estas propuestas es análoga a la usada en la sección 7.2.1.

con la diferencia de que ahora disponemos de k grupos. Uno de los supuestos

fundamentales que se consideran en esta metodología, es que los grupos están

ordenados adecuadamente según la variable de estratificación. Todas las definiciones,

dadas para el caso de dos grupos se hacen extensivas para k grupos:

' 0

1,2,..., ; 1,2,..., 1,2,...,j

rij rij rijS T r k i n j K

== ∀ = = ∧ =∑ (7.23)

1, 2, ..., 1, 2, ..., .ri ri riK ri

C S i n r k= τ − ∀ = ∧ = (7.24)

( ) '' 1, 1,2,..., 1,2,...,

j

i j ij j ijN s t I T t i n j K

== ≤ ∀ = ∧ =∑ (7.25)

( ) '' 1, 1,2,..., 1,2,...,

j

i j ij j i iK j iijY s t I T t I S t i n j K

== ≥ + τ − ≥ ∀ = ∧ =∑ (7.26)

1

( , ) ( , )n

iiN s t N s t

== ∑ (7.27)

( ) ( )1

, ,n

iiY s t Y s t

== ∑ (7.28)

( ) '' 1

1,2,..., 1,2,...,

1,2,...,

j r

ri j rij jjri

i nN s t I T t r k

j K=

⎧ =⎪

= ≤ ∀ =⎨⎪ =⎩

∑ (7.29)

( ) ' 1

1,2,...,, 1,2,...,

1,2,...,

j r

ri j rij j ri riK j ririj

i nY s t I T t I S t j K

r k=

⎧ =⎪

= ≥ + τ − ≥ ∀ =⎨⎪ =⎩

∑ (7.30)

=

= ∀ =∑1

( , ; ) ( , ) 1,2,..., .nr

riiN s t r N s t r k (7.31)

( ) ( )=

= ∀ =∑1

, ; , 1,2,..., .nr

riiY s t r Y s t r k (7.32)

El proceso agregado general:

( ) ( )= = =

= =∑ ∑ ∑1 1 1

( , ) ( , ) , , ;k n kr

rir i rN s t N s t o N s t N s t r (7.33)


107

( ) ( ) ( ) ( )= = =

= =∑ ∑ ∑1 1 1

, , , , ;k n kr

rir i rY s t Y s t o Y s t Y s t r (7.34)

El estimador de la función de supervivencia para el grupo r queda definido como:

( )( )

, ;ˆ ( ) 1 1, 2, ..., ., ;r

z t

N s z rS t r k

Y s z r≤

⎡ ⎤∆= − ∀ =⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (7.35)

El estimadores de la función del análisis de supervivencia de la muestra combinada,

queda definido como:

( )( )

,ˆ ( ) 1,C

z t

N s zS t

Y s z≤

⎡ ⎤∆= −⎢ ⎥

⎣ ⎦∏ (7.36)

7.3.3 Propuestas para el caso de k muestras

7.3.3.1 Primera propuesta

La primera propuesta consiste en comparar los grupos dos a dos. Esta metodología es

quizás la más laboriosa, por cuanto hay que realizar un máximo de k(k-1)/2 pruebas.

Para mantener un orden de comparación, podría seguirse una secuencia como la que se

indica a continuación: (1,2),(1,3),…,(1,k),(2,3),(2,4),…,(2,k),(3,4),…,(3,k),…,(k-1,k). El

par (r,r’) indica que se contrasta el grupo r con el grupo r’ con r ≠ r’. La idea

consiste en utilizar para cada comparación el estadístico para dos grupos propuesto en la

sesión 7.2.3. En la tabla 7.4 presentamos el resumen de las observaciones en el tiempo

de ocurrencia z en los grupos r y r’.

Tabla 7.4 Resumen del número de ocurrencias del evento en el tiempo de interocurrencia z

para los grupos r y r’.

Grupos

Número de eventos



o censura mayor o igual a z

Número de eventos



iguales a z

Número de eventos




r Y(s,z;r) N(s,∆z;r) Y(s,z;r) - N(s,∆z;r)

r’ Y(s,z;r’) N(s,∆z;r’) Y(s,z;r’) - N(s,∆z;r’)

Combinados Y(s,z) N(s ∆z) Y(s,z) - N(s ∆z)


108

El estadístico de contraste, será:

( ) ( )

( ) '

2

w , ; , ;'

w , ;

zz t

rr

zz t

N s z r E N s z rZ r r

Var N s z r

=

=

⎡ ⎤∆ − ∆⎣ ⎦= ∀ ≠

∆

∑

∑ (7.37)

con N(s, ∆z)= N(s, ∆z;r)+ N(s, ∆z;r’) y Y(s, z)= Y(s, z;r)+ Y(s, z;r’). Como se indicó

en la sesión 7.2.3, el cuadrado de este estadístico sigue una distribución chi-cuadrado

con un grado de libertad. Las pruebas se realizan hasta encontrar significación o en su

defecto hasta realizar el total de las pruebas.

En vista de que el número de total de pruebas aumenta en la medida en que aumenta el

número total de grupos. Proponemos aplicar un procedimiento secuencial que permita

controlar adecuadamente el error tipo I en los múltiples contrastes que se efectúan al

considerar la hipótesis nula: Ho = ∩ Hi. donde cada Hi establece la igualdad en una de

las q = k(k-1)/2 comparaciones de las curvas de sobrevivencia dos a dos. La hipótesis

Ho es cierta si todos las Hi son ciertas, es decir cuando las k curvas de sobrevivencia son

iguales.

La hipótesis alternativa: Ho = ∪ Hi

c, es cierta (es decir Ho es rechazada) si al menos

una de las Hi es falsa. Cada hipótesis Hi es de la forma: Sr(t) = Sr'(t) y su p-valor

correspondiente: Pi=Prob(χ2(1) > oi). Donde oi es el valor observado del estadístico de

contraste para esa comparación. Resulta claro que si oi es mayor que el valor crítico

(χ21,1-α) es porque el p-valor correspondiente pi es menor que α, y en consecuencia se

rechaza la hipótesis particular Hi. Proponemos la utilización de procedimientos

mejorados de Bonferroni del tipo paso a paso, que comienzan ordenando los p-valores

obtenidos:

p(1) ≥ p(2) … ≥ p(q)

por lo que denotamos las hipótesis correspondientes como H(1), H(2),… H(q). La idea es

comenzar contrastando la hipótesis más significativa (la que tiene menor p-valor) y

continuar mientras se produzcan rechazos. En cada paso se compara el p-valor

correspondiente pi con el valor crítico vi (que puede ser igual a α o una función de éste).


109

El procedimiento algorítmico es el siguiente:

Se comienza con el p-valor más pequeño p(q). Si p(q) es mayor que v1, se aceptan todas

las hipótesis y se concluye que todas las funciones de sobrevivencia son iguales. En

caso contrario se rechaza H(q) y se pasa a la siguiente etapa. Si p(q-1) es mayor que v2, se

aceptan las hipótesis desde la 2 en adelante y termina el proceso. En caso contrario se

rechaza H(q-1) y se pasa a la siguiente etapa. El procedimiento finaliza cuando se

encuentra una hipótesis a partir de la cual se aceptan todas, o bien, cuando se hayan

rechazado todas. En el diagrama siguiente representamos algorítmicamente este

procedimiento descendente (Véase a este respecto Ramírez y Vásquez. (1999))

INICIO

Ordenar los p-valores p(1) ≥ p(2 )≥ … ≥ p(q)

¿es p(q) > v1?

Rechazar H(q)

¿es p(q-1) > v2?

Rechazar H(q-1)

¿es p(1) > vq?

Rechazar H(q)

FIN

Aceptar H(q)… H(1)

Aceptar H(q-1)… H(1)

Aceptar H(1)


110

Holm (1979) propone como valores críticos: α/q, α/(q-1), … α/(q-i+1), … ,α. Este

autor demostró además que el nivel de significación global se mantiene en α y que la

potencia es mayor a la del procedimiento clásico de Bonferroni..

7.3.3.2 Segunda propuesta

Esta propuesta esta basada en la prueba de Tarone-Ware (1977), que fue diseñada para

comparar k curvas de supervivencia estimadas a través de los métodos tradicionales.

Se trata de proponer una prueba que permita realizar el contraste de hipótesis:

H0: S1(t) = S2(t) = … = Sk(t)

H1: No todas las Sj(t) son iguales

donde Si(t) es las función de supervivencia teórica del i-ésimo grupo. Para plantear el

procedimiento de contraste utilizaremos las variables aleatorias definidas en la sección

7.2.3. La idea básica es comparar la proporción de ocurrencias en cada grupo,

N(s,∆z;r)/Y(s,z;r), con la misma proporción pero en el grupo combinado, N(s,∆z)/Y(s,z).

Si Ho es cierta, la proporción en el grupo será similar a la proporción en el grupo

combinado. Para hacer esta comparación en todos los momentos de ocurrencia se

propone la siguiente combinación lineal ponderada de las diferencias:

( ) ( )( )

( )( )z

z

, ; ,, ; 1, 2, ...,

, ; ,r rt

N s z r N s zU Y s z r w r k

Y s z r Y s z≤

⎧ ⎫⎡ ⎤∆ ∆⎪ ⎪= − ∀ =⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭

∑ (7.38)

donde los wrz son las ponderaciones para cada momento de ocurrencia z en el r-ésimo

grupo. Por otra parte, tomando en cuenta 7.18 y 7.19, tenemos que el estadístico Ur se

puede reescribir como una combinación lineal ponderada de diferencias entre variables

aleatorias hipergeométricas y sus correspondientes valores esperados:

( ) ( ) ( )( )z

z

, ;, ; , 1, 2, ...,

,r rt

Y s z rU w N s z r N s z r k

Y s z≤

⎡ ⎤= ∆ − ∆ ∀ =⎢ ⎥

⎣ ⎦∑ (7.39)

Bajo esta perspectiva, y haciendo uso del Teorema Central de Limite, la variable

Ur puede aproximarse bajo Ho mediante una distribución normal con media cero y

varianza Var(Ur). Como se trata de k grupos, podemos definir el vector U, con


111

Ut = (U1, U2,…Uk) y con matriz de varianzas y covarianzas igual a ΣU =[CovUr,Ur’],

cuyo elemento genérico en la posición (r, r´) es de la forma:

CovUr,Ur’ = ∑ 2rzw αz Arz [δrr’ − Ar′z] ∀r, r’=1,2... k (7.40)

donde:

α z = N(s, ∆z)[Y(s,z)- N(s, ∆z)]/[ Y(s,z)-1]

Arz = N(s,∆z;r)/ Y(s,z) y Ar’z = N(s,∆z;r’)/ Y(s,z)

δrr’=1 sí r = r’ y δrr’ = 0, sí r ≠ r’

o equivalentemente:

( ) ( )( )

( ) ( )( )

2 , , , ; ( , ; ), 1 1, 2, ..., 1, ( , ), 1r rz

z

Y s z N s z Y s z r Y s z rVar U w N s z r kY s z Y s zY s z∀

⎧ ⎫− ∆⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎪ ⎪⎣ ⎦= ∆ − ∀ = −⎨ ⎬⎢ ⎥−⎡ ⎤ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭∑ (7.41)

y

( ) ( )( )

( ) ( )( )

2

´

, , , ; ( , ; ´), , ´, ( , ), 1r r rz

z

Y s z N s z Y s z r Y s z rCov U U w N s z r rY s z Y s zY s z∀

⎧ ⎫− ∆⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎪ ⎪⎣ ⎦= ∆ − ∀ ≠⎨ ⎬⎢ ⎥−⎡ ⎤ ⎣ ⎦⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭∑ (7.42)

El hecho de que las variables Ur sean tales que U1+U2+…+Uk = 0, para todo w1z=

w2z=…= wkz= wz (ver demostración en apéndice C), implica que una de ellas es

combinación lineal de las restantes, y en consecuencia, la matriz de varianzas y

covarianzas no es invertible. Si se suprime alguna variable, por ejemplo la primera, no

hay pérdida sustantiva de información, y la matriz de varianzas y covarianzas del nuevo

vector U con k-1 componentes será invertible, condición que se requiere para proponer

el siguiente estadístico: 2 1

1

t

gl k UU U

−

= −χ = Σ (7.43)

Que se corresponde con una forma cuadrática que sigue una distribución chicuadrado

con k-1 grados de libertad, estructura propuesta por Tarone-Ware (1977) e inicialmente

tratada por Breslow (1970) para el caso de comparación del análisis de supervivencia

tradicional. Para nuestra propuesta mantendremos las ponderaciones señaladas en la

tabla 7.2 de este trabajo. De esta forma, podemos disponer de un conjunto de pruebas

estadísticas ponderadas que me permiten capturar las diferencias existentes entre las


112

curvas de supervivencia con eventos recurrentes en los k grupos poblacionales que

deseamos comparar.

O en otro caso y bajo el supuesto de que las variables que componen el nuevo vector U

siguen distribuciones normales, otro estadístico de contraste a proponer es:

G = dΣd'

U)(d'

U

2

(7.44)

que sigue una distribución chi-cuadrado con un grado de libertad, siendo d el vector de

coeficientes de contraste.

Capitulo VIII. Validación de los Estadísticos de Contraste para Comparar Curvas de Supervivencia con Eventos Recurrentes

______________________________________________________________________

113

Capitulo VIII. VALIDACIÓN DE LOS ESTADÍSTICOS DE CONTRASTE PARA COMPARAR CURVAS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES

8.1 Introducción Los métodos estadísticos son herramientas de apoyo fundamental para evaluar

objetivamente los resultados de una investigación. Como ya se ha dicho, en esta

investigación utilizaremos métodos no paramétricos, que aunque tienen menor potencia

que los paramétricos, constituyen valiosas alternativas de solución a una gran cantidad

de problemas prácticos, por no ser tan exigentes con los supuestos distribucionales.

La estrategia de validación que vamos a utilizar consistirá en realizar múltiples

simulaciones de datos de sobrevivencia con eventos recurrentes bajo diferentes

esquemas distribucionales, aplicar el modelo GLPE para estimar las curvas y calcular

los estadísticos de comparación para contrastar la hipótesis de igualdad de 2 y de 3

grupos.

8.2 Escenarios de las simulaciones

Se consideraron tres niveles de significación (1%, 5% y 10%), los tiempos de

interocurrencia estuvieron distribuidos bajo diferentes esquemas (exponenciales,

weibull, gamma, etc), las censuras tuvieron distribuciones desconocidas y se utilizaron

distintos tamaños muestrales (5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100).

Las simulaciones se hicieron para el caso de comparación de dos y tres muestras de

tamaños iguales, basadas en un total de 1000 simulaciones por caso. En cada simulación

se generaron muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia distribuidos bajo las

distribuciones especificadas y se obtuvo el porcentaje de rechazo de la hipótesis de

igualdad de curvas de supervivencia grupales. Para realizar tales simulaciones se

utilizaron dos programas computacionales diseñados bajo lenguaje R, que se presentan

en el apéndice E de este trabajo, los resultados tabulados y gráficos de estas

simulaciones se ilustran en el apéndice D de este trabajo.

En el caso en que las curvas sean efectivamente iguales, la mejor prueba será aquella

con menor porcentaje de rechazo de la hipótesis nula y la menos favorable la que tiene


______________________________________________________________________

114

mayor porcentaje de rechazo. Por el contrario, en el caso en que las curvas sean

diferentes, la mejor prueba será la que produzca un mayor porcentaje de rechazos.

A continuación se enumeran los escenarios de las simulaciones para el caso de dos

muestras.

Escenario I: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia exponenciales

iguales con λ1 = 0.02 y λ2 = 0.02, tiempos de censura con

distribuciones desconocidas, niveles de significación de 1%, 5% y

10%, tamaños muestrales iguales a 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario II: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia exponenciales

diferentes con λ1 = 0.02 y λ2 = 0.04, tiempos de censura con


10%, tamaños muestrales iguales a 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario III: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia chi-cuadrado

iguales con gl1 = 10 y gl2 = 10, tiempos de censura con distribuciones

desconocidas, niveles de significación de 1%, 5% y 10%, tamaños

muestrales de 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario IV: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia chi-cuadrado

diferentes con gl1 = 10 y gl2 = 15, tiempos de censura con


10%, tamaños muestrales de 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario V: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia gamma iguales con

α1 = 50, β1 = 2, α2 = 50 y β2 = 2, tiempos de censura con



Escenario VI: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia gamma diferentes

con α1 = 50, β1 = 2, α2 = 60 y β2 = 2, tiempos de censura con




______________________________________________________________________

115

Escenario VII: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia uniformes iguales

con Li1 = 10, Ls1 = 20, Li2 = 10 y Ls2 = 20, tiempos de censura con



Escenario VIII: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia uniformes

diferentes con Li1 = 10, Ls1 = 20, Li2 = 15 y Ls2 = 25, tiempos de

censura con distribuciones desconocidas, niveles de significación de

1%, 5% y 10%, tamaños muestrales de 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario IX: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia weibull iguales con

α1 = 0.9, β1 = 30, α2 = 0.9 y β2 = 30, tiempos de censura con



Escenario X: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia weibull diferentes

con α1 = 0.9, β1 = 30, α2 = 0.9 y β2 = 40, tiempos de censura con



Escenario XI: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia decrecientes

iguales, tiempos de censura con distribuciones desconocidas, niveles

de significación de 1%, 5% y 10%, tamaños muestrales de 5, 10, 15,

20, 25, 50 y 100.

Escenario XII: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia decrecientes,

tiempos de censura con distribuciones desconocidas, niveles de

significación de 1%, 5% y 10%, tamaños muestrales de 5, 10, 15, 20,

25, 50 y 100.

Escenario XIII: Muestras con tiempos de interocurrencia crecientes aleatorios iguales,



25, 50 y 100.


______________________________________________________________________

116

Escenario XIV: Muestras con tiempos de interocurrencia crecientes no aleatorios

diferentes, tiempos de censura con distribuciones desconocidas,

niveles de significación de 1%, 5% y 10%, tamaños muestrales de 5,

10, 15, 20, 25, 50 y 100.

A continuación se enumeran los escenarios de las simulaciones para el caso de tres

muestras asumiendo tiempos de interocurrencia con distribuciones conocidas:

Escenario A: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia exponenciales

iguales con λ1 = 0.02, λ2 = 0.02 y λ3 = 0.02, tiempos de censura con



Escenario B: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia exponenciales

diferentes con λ1 = 0.02, λ2 = 0.02 y λ3 = 0.04, tiempos de censura con



Escenario C: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia chi-cuadrado

iguales con gl1 = 10, gl2 = 10 y gl3 = 10, tiempos de censura con



Escenario D: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia chi-cuadrado

diferentes con gl1 = 10, gl2 = 10 y gl3 = 15, tiempos de censura con



Escenario E: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia gamma iguales con

α1 = 50, β1 = 2, α2 = 50, β2 = 2, α3 = 50 y β3 = 2, tiempos de censura

con distribuciones desconocidas, niveles de significación de 1%, 5% y


Escenario F: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia gamma diferentes

con α1 = 50, β1 = 2, , α2 = 50 y β2 = 2, α3 = 60 y β3 = 2, tiempos de


______________________________________________________________________

117



Escenario G: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia uniformes iguales

con Li1 = 10, Ls1 = 20, Li2 = 10, Ls2 = 20, Li3 = 10 y Ls3 = 20,



25, 50 y 100.

Escenario H: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia uniformes

diferentes con Li1 = 10, Ls1 = 20, Li2 = 10, Ls2 = 20, Li3 = 15 y Ls3 =

25, tiempos de censura con distribuciones desconocidas, niveles de


25, 50 y 100.

Escenario I: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia weibull iguales con

α1 = 0.9, β1 = 30, α2 = 0.9, β2 = 30, α3 = 0.9 y β3 = 30, tiempos de



Escenario J: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia weibull diferentes

con α1 = 0.9, β1 = 30, α2 = 0.9, β2 = 30, α3 = 0.9 y β3 = 40, tiempos de



Escenario K: Muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia decrecientes,

diferentes, aritméticos, con tiempos de censura con distribuciones

desconocidas, niveles de significación de 1%, 5% y 10%, tamaños

muestrales de 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 100.

Escenario L: Muestras con tiempos de interocurrencia crecientes, diferentes,

aritméticos, con tiempos de censura con distribuciones desconocidas,

niveles de significación de 1%, 5% y 10%, tamaños muestrales de 5,

10, 15, 20, 25, 50 y 100.


______________________________________________________________________

118

8.2.1 Resultados de las simulaciones para el caso de dos grupos

En esta sección se dan los resultados de las simulaciones para la comparación de dos

grupos poblacionales bajo los escenarios especificados en el apartado anterior. Las

tablas resumen de todas las simulaciones se presentan en el apéndice D.

Escenario I: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

exponenciales iguales, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron CMrec y Grec,

seguidos de las pruebas PPrec, PMrec y FHOrec. Las pruebas con

peores resultados fueron LRrec, FHrec y Mrec.

Escenario III: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

chi-cuadrado iguales, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron FHOrec, PPrec, y

PMrec seguidos de las pruebas Grec y CMrec. Las pruebas con

resultados menos favorables fueron LRrec, PPrrec, FHWrec y Mrec.

Escenario V: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

gamma iguales, se puede apreciar que los estadísticos más favorables

para las pruebas de comparación fueron TWrec, PPrec, FHOrec y

PMrec, seguidos de las pruebas Grec y CMrec. Las pruebas con

resultados menos favorables fueron PPrrec y LRrec.

Escenario VII: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

uniformes iguales, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron PPrec, FHOrec y

PMrec, seguidos de las pruebas CMrec y Grec. Las pruebas con

resultados menos favorables, fueron FHrec, Mrec, LRrec y PPrrec.

Escenario IX: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

Weibull iguales, se puede apreciar que el estadístico más favorable

para realizar las pruebas de comparación fue CMrec, seguido de las

pruebas Grec, PPrec, FHOre y PMrec. Las pruebas con resultados

menos favorables fueron FHrec, PPrrec, Mrec y LRrec.


______________________________________________________________________

119

Escenario II: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

exponenciales diferentes, se puede apreciar que el estadístico más

favorable para realizar las pruebas de comparación fue LRrec, seguido

de las pruebas FHrec, Mrec y TWrec. Las pruebas con peores

resultados fueron Grec y CMrec.

Escenario IV: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

uniformes diferentes, se puede apreciar que el estadístico más

favorable para las pruebas de comparación fue PPrrec, seguido de las

pruebas Grec y CMrec. Las pruebas con peores resultados fueron

FHrec y Mrec. El resto de las pruebas presentan resultados

intermedios.

Escenario VI: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

gamma diferentes, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación son PMrec y FHrec

seguidos de las pruebas TWrec y CMrec. Las pruebas con peores

resultados son FHrec y Mrec. El resto de las pruebas presentan

resultados intermedios.

Escenario VIII: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

chi-cuadrado diferentes se puede apreciar que el estadístico más

favorable para las pruebas de comparación es LRrec, seguido de las

pruebas PPrrec y TWrec. Las pruebas con peores resultados son

Mrec y FHrec. El resto de las pruebas presentan resultados

intermedios.

Escenario X: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

weibull diferentes se puede apreciar que el estadístico más favorable

para las pruebas de comparación es LRrec, seguido de las pruebas

PPrrec, FHrec y Mrec. Las pruebas con peores resultados fueron

CMrec y Grec. El resto de las pruebas presentan resultados

intermedios.


______________________________________________________________________

120

Escenario XII: En este escenario, muestras con tiempos de interocurrencia

decrecientes diferentes, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron Grec y CMrec

seguidos de las pruebas PMrec, PPrrec y PPrec. Las pruebas con

peores resultados fueron Mrec y FHrec. El resto de las pruebas

presentan resultados intermedios. En este escenario ocurre que a

excepción de las pruebas mencionadas, se necesitan tamaños de

muestras mayores que 15 para comenzar a detectar las diferencias.

Escenario XIV: En este escenario, muestras con tiempos de interocurrencia diferentes,

se puede apreciar que el estadístico más favorable para las pruebas de

comparación es LRrec, seguido de las pruebas FHrec y Mrec. Las

pruebas con peores resultados fueron CMrec y Grec. El resto de las

pruebas presentan resultados intermedios. En este escenario ocurre

que a excepción de las pruebas mencionadas, se necesitan tamaños de

muestras mayores que 25 para comenzar a detectar las diferencias.

8.2.2 Resultados de las simulaciones para el caso de tres grupos

En esta sección se dan los resultados de las simulaciones para la comparación de tres

grupos poblacionales bajo diferentes escenarios. Las tablas resumen de todas las

simulaciones y sus representaciones gráficas se presentan en el apéndice D.

Escenario A: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

exponenciales iguales se puede apreciar que el estadístico más

favorable para las pruebas de comparación es Grec. Las pruebas con

peores resultados en la comparación fueron LRrec, FHrec, FHrec y

Mrec.

Escenario C: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

chi-cuadrado iguales, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron FHOrec, PPrec y


resultados menos favorables fueron LRrec, PPrrec, FHWrec y Mrec.


______________________________________________________________________

121

Escenario E: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

gamma iguales, se puede apreciar que los estadísticos más favorables

para las pruebas de comparación fueron TWrec, PPrec, FHOrec y


resultados menos favorables fueron PPrrec y LRrec.

Escenario G: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

uniformes iguales, se puede apreciar que los estadísticos más

favorables para las pruebas de comparación fueron PPrec, FHOrec y

PMrec, seguidos de las pruebas CMrec y Grec. Las pruebas con

resultados menos favorables fueron FHrec, Mrec, LRrec y PPrrec.

Escenario I: En este escenario, muestras aleatorias con tiempos de interocurrencia

Weibull iguales, se puede decir que el estadístico más favorable para

realizar las pruebas de comparación es CMrec, seguido de las pruebas

Grec, PPrec, FHOre y PMrec. Las pruebas con resultados menos

favorables, fueron FHrec, PPrrec, Mrec y LRrec.

Capitulo IX. Aplicaciones de los Estadísticos de Comparación para Eventos Recurrentes ______________________________________________________________________

122

Capitulo IX. APLICACIONES DE LOS ESTADÍSTICOS DE COMPARACIÓN A FENÓMENOS CON EVENTOS RECURRENTES.

9.1 Introducción En este capítulo presentaremos la aplicación de las pruebas propuestas en la resolución

de problemas de la vida real. Utilizaremos datos ya trabajados por otros autores, que

están disponibles en la bibliografía consultada y a través de internet. Algunas de ellas

son http://www.siam.org/books/sa10/, http://www.ats.ucla.edu/stat/R/examples/asa/,

http://lib.stat.cmu.edu/datasets/ y http://www.sph.emory.edu/~dkleinb/surv2.htm. La

naturaleza de los fenómenos en estudio, orígenes y estructuras de las bases de datos

analizadas por estos investigadores, son adecuadas y oportunas para utilizarlas como

ejemplos ilustrativos.

9.2 Datos del experimento de Byar (1980)

La tabla 9.1 ilustra los datos del experimento de Byar (1980) correspondiente a los

tiempos de reapariciones de tumores medidos en meses para ciento dieciséis (116)

pacientes enfermos con cáncer superficial de vejiga. Estos pacientes fueron sometidos a

un proceso de aleatorización en la asignación de los siguientes tratamientos placebo (47

pacientes), piridoxina (31 pacientes) y thiotepa (38 pacientes).

Al inicio del estudio los tumores presentes en los pacientes fueron removidos. En

algunos casos se presentaron recurrencia múltiples de tumores, los cuales también

fueron extirpados al ser encontrados en los chequeos médicos. Al inicio del estudio, a

cada paciente se le midieron dos variables de interés: el número inicial de tumores

(num) y el tamaño (size) o diámetro del mayor de ellos, medido en centímetros. Estos

datos están publicados y disponibles en el trabajo de Andrews-Herzberg (1985).

El objetivo inicial de la investigación de Byar consistía en determinar si las variables

num y/o size tenían efectos significativos en la reaparición de los tumores de los

pacientes, y luego comparar los tres tratamientos. Muchos investigadores del área de

supervivencia recurrentes han trabajado con esta base de datos, entre ellos: Nelson

(2005), Gónzalez-Peña (2003), Peña et al. (2001) y Doganaksoy-Nelson (1998)

quienes han modelado las funciones de supervivencia y han comparado los grupos

tratados.


123

Tabla 9.1 Datos de reaparición de tumores en pacientes enfermos con cáncer de vejiga. Grupo Placebo

Tumores iniciales Tumores iniciales

j Id Numero Tamaño

Tiempo

censura

Tiempos

reapariciones j id Numero Tamaño

Tiempo

censura

Tiempos

Reapariciones

1 1 1 3 1 - 25 25 2 1 30 3,6,8,12,26 2 2 2 1 4 - 26 26 1 3 31 12,15,24 3 3 1 1 7 - 27 27 1 2 32 - 4 4 5 1 10 - 28 28 2 1 34 - 5 5 4 1 6 - 29 29 2 1 36 - 6 6 4 1 10 4 30 30 3 1 36 29 7 7 1 1 14 - 31 31 1 2 37 - 8 8 1 3 18 5 32 32 4 1 40 9,17,23,24 9 9 1 1 18 12,16 33 33 5 1 40 16,19,23,29,34,4010 10 3 3 23 34 34 1 2 41 - 11 11 1 3 23 10,15 35 35 1 1 43 3 12 12 1 1 23 3,16,23 36 36 2 6 43 6 13 13 3 1 23 3,9,21 37 37 2 1 44 3,6,9 14 14 2 3 24 7,10,16,24 38 38 1 1 45 9,11,20,26,3015 15 1 1 25 3,15,25 39 39 1 1 48 18 16 16 1 2 26 - 40 40 1 3 49 17 17 8 1 26 1 41 41 3 1 51 35 18 18 1 4 26 2,26 42 42 1 7 53 17 19 19 1 2 28 25 43 43 3 1 53 3,15,46,51,5320 20 1 4 29 - 44 44 1 1 59 21 21 1 2 29 - 45 45 3 2 61 2,15,24,30,34,39,43,49,5222 22 4 1 29 - 46 46 1 3 64 5,14,19,27,4123 23 1 6 30 28,30 47 47 2 3 64 2,8,12,13,17,21,33,4924 24 1 5 30 2,17,22 - - - - - -

Grupo Pyridoxina Tumores iniciales Tumores iniciales

j Id Numero Tamaño Tiempo

censura

Tiempos

reaparicionesj id Numero Tamaño

Tiempo

censura

Tiempos

Reapariciones48 48 1 2 2 - 64 64 1 1 38 - 49 49 4 6 4 3,4 65 65 1 2 39 3,7,12,16,19,28,34,36,3950 50 1 1 4 - 66 66 1 1 40 - 51 51 1 1 5 2,3 67 67 1 1 40 - 52 52 2 3 7 - 68 68 3 1 42 2,6,10,16,23,27,36, 39,4253 53 1 1 8 - 69 69 1 1 45 - 54 54 4 3 8 4 70 70 2 1 45 10 55 55 1 1 11 3 71 71 1 4 46 6,20 56 56 1 1 14 - 72 72 1 1 46 8,15,18,20, 22,25, 38, 4057 57 1 2 26 - 73 73 1 1 48 42 58 58 1 2 29 - 74 74 2 1 54 - 59 59 8 1 30 5 75 75 1 1 54 44,47 60 60 1 3 32 - 76 76 4 1 55 8,14,20,25,29,33, 48, 4961 61 1 1 33 - 77 77 1 1 57 - 62 62 1 4 34 3,10,22,26,34 78 78 3 8 60 - 63 63 3 7 37 15,19,25 - - - - - -

Grupo Thiotepa Tumores iniciales Tumores iniciales

J Id Numero Tamaño Tiempo

Tiempos

reaparicionesj id Numero Tamaño

Tiempo

censura

Tiempos

Reapariciones79 79 1 3 1 - 98 98 8 3 36 26,35 80 80 1 1 1 - 99 99 1 1 38 - 81 81 8 1 5 5 100 100 1 1 39 22,23,27,3282 82 1 2 9 - 101 101 6 1 39 4,16,23,27,33,36,3783 83 1 1 10 - 102 102 3 1 40 24,26,29,4084 84 1 1 13 - 103 103 3 2 41 - 85 85 2 6 14 3 104 104 1 1 41 - 86 86 5 3 17 1,3,5,7,10 105 105 1 1 43 1,27 87 87 5 1 18 106 106 1 1 44 - 88 88 1 3 18 17 107 107 6 1 44 2,20,23,27,3889 89 5 1 19 2 108 108 1 2 45 - 90 90 1 1 21 17,19 109 109 1 4 46 2 91 91 1 1 22 - 110 110 1 4 46 - 92 92 1 3 25 - 111 111 3 3 49 - 93 93 1 5 25 - 112 112 1 1 50 - 94 94 1 1 25 113 113 4 1 50 4,24,47 95 95 1 1 26 6,12,13 114 114 3 4 54 - 96 96 1 1 27 6 115 115 2 1 54 38 97 97 2 1 29 2 116 116 1 3 59 -

Fuente: Andrews-Herzberg (1985) pp. 254-259


124

Autores como Doganaksoy-Nelson (1998) determinaron que para un nivel del 5% no

existen diferencias significativas entre los grupos placebo y thiotepa. La técnica de

comparación utilizada fue detallada en la sección 6.4. Sun-Wei (2000) analizaron y

demostraron que la thiotepa reduce la tasa de reaparición de los tumores en los

pacientes y que el número inicial de tumores tiene efectos significativos como factor de

pronóstico en la reaparición de los mismos. Wei et. al (1989) utilizaron esta base de

datos para ejemplificar una aplicación de la propuesta de su modelo.

El objetivo planteado en esta investigación es determinar si existen diferencias

significativas entre las curvas de supervivencia de los tiempos de reaparición de los

tumores entre los tres grupos: placebo, thiotepa y piridoxina. Como una de las

restricciones del modelo GPLE es que el último tiempo de interocurrencia esté

censurado por la derecha, nos hemos visto en la necesidad de realizar algunos cambios

en la base de datos de aquellos experimentos donde esto no suceda. El cambio consiste

en que aquellas unidades experimentales que culminen el período de observación con

una ocurrencia deben ser censuradas con un tiempo ligeramente superior al último

tiempo de ocurrencia.

En esta investigación se realizarán las pruebas de comparación en cuatro (4) fases:

Fase I: Comparación de curvas de supervivencia en pacientes tratados con thiotepa y

el grupo placebo. Fase II: Comparación de curvas de supervivencia en pacientes tratados con

piridoxina y el grupo placebo. Fase III: Comparación de curvas de supervivencia en pacientes tratados con thiotepa

y con piridoxina. Fase IV: Comparación simultanea de curvas de supervivencia para los tres grupos en

pacientes tratados con placebo, thiotepa y piridoxina. La figura 9.1 ilustra los tiempos de reaparición de los tumores en los ciento dieciséis

(116) pacientes. La gráfica muestra los tres grupos involucrados en el estudio. Se

utilizarán los estadísticos propuestos y se compararán los resultados con los obtenidos

mediante la técnica de Doganaksoy-Nelson (1998).


125

0 10 20 30 40 50 60

020

4060

8010

012

0

TIEMPO

Obs

erva

cion

es

REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LOS TIEMPOS DE SUPERVIVENCIASoftware realizado por: Carlos Martínez

Modelo GPLE

inicio evento censura

Figura 9.1 Representación gráfica de tiempos de reaparición de tumores en los grupos placebo,

piridoxina y thiotepa. 9.2.1 Comparación curvas de supervivencia grupo placebo vs. grupo thiotepa 9.2.1.1 Utilizando estadísticos ponderados La figura 9.1, las tablas 9.2 y 9.3 muestran las salidas de la rutina diseñada para estimar

y graficar las funciones de supervivencia de dos grupos, con eventos recurrentes y para

estimar los estadísticos de comparación de las curvas de supervivencia para ambos

grupos y sus valores p-valores correspondientes.


126

0 10 20 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a

ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIASoftware realizado por: Carlos Martínez

Muestra combinadaGrupo placeboGrupo thiotepa

Figura 9.2. Representación gráfica de la comparación del grupo placebo vs. grupo thiotepa

Tabla 9.2 Estimaciones de la curvas de supervivencia de los grupos: combinado

placebo-thiotepa, placebo y thiotepa. Grupo combinado Grupo placebo Grupo thiotepa

time n.event n.risk surv n.event surv n.event Surv 1 8 209 0.9617 2 0.9840 6 0.927 2 18 196 0.8734 9 0.9130 9 0.811

3 19 174 0.7780 14 0.8000 5 0.745

4 14 153 0.7068 9 0.7260 5 0.677

5 10 135 0.6545 9 0.6500 1 0.663

6 14 125 0.5812 10 0.5660 4 0.608

7 3 110 0.5653 2 0.5490 1 0.594

8 3 102 0.5487 3 0.5220 0 0.594

9 7 97 0.5091 6 0.4670 1 0.579

10 2 88 0.4975 2 0.4490 0 0.579

11 2 84 0.4857 0 0.4490 2 0.547

12 7 81 0.4437 6 0.3910 1 0.531

13 2 74 0.4317 2 0.3720 0 0.531

14 2 69 0.4192 2 0.3530 0 0.531

15 1 66 0.4129 1 0.3430 0 0.531

16 2 63 0.3997 2 0.3210 0 0.531

17 3 57 0.3787 2 0.3100 1 0.495

18 2 53 0.3644 1 0.2980 1 0.476

20 1 49 0.3570 0 0.2980 1 0.456

22 1 47 0.3494 0 0.2980 1 0.435

23 1 45 0.3416 0 0.2980 1 0.413

24 2 42 0.3254 1 0.2850 1 0.392

25 1 40 0.3172 1 0.2720 0 0.392

26 2 35 0.2991 0 0.2720 2 0.339

28 1 31 0.2894 1 0.2580 0 0.339

29 1 30 0.2798 1 0.2440 0 0.339

31 1 25 0.2686 1 0.2250 0 0.339

35 1 21 0.2558 1 0.2000 0 0.339

38 1 16 0.2398 0 0.2000 1 0.311


127

Tabla 9.3 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia de los grupos placebo y thiotepa utilizando propuestas.

Prueba Chi-cuadrado p-valor LRrec 1.8160 0.1778 Grec 0.2162 0.6420 TWrec 0.8589 0.3540 PPec 0.4025 0.5258 PMrec 0.3934 0.5305 PPrrec 0.5038 0.4778 FHrec1=0, p2=0 1.8160 0.1778 CMrec p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0 1.8160 0.1778 CMrec p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0 0.2162 0.6420 CMrec p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0 0.8589 0.3540 CMrec p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0 0.4025 0.5258 CMrec p1=1, p2=0, p3=1, p4= -1 0.3934 0.5305 Mrec 1.7971 0.1801

La figura 9.2 muestra las curvas de supervivencia de los grupos placebo, thiotepa y el

grupo combinado. Se aprecian diferencias importantes entre las curvas de supervivencia

de placebo y thiotepa. Los resultados presentados en la Tabla 9.3 correspondientes a las

diferentes pruebas propuestas, indican que no se rechaza la hipótesis de igualdad de las

curvas de supervivencia en ninguno de los casos. Ello permite concluir que el

tratamiento con thiotepa en pacientes enfermos con cáncer de vejiga no tiene efectos

significativos en los tiempos de reaparición de los tumores.

9.2.1.2 Utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998)

0 10 20 30 40 50

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

tiempo calendarios (meses)

MC

F

ESTIMACIÓN DE LA MCFSoftware realizado por: Carlos Martínez (2008)

++

++

+ + ++ + +

+ + +

++

+ ++ +

++

+

++

+ + ++

++

++

++

++

+

+

+

+

+

++

++ +

+ + + + + ++ + + +

++

+

+ + + + + ++

++

+

++

Grupo placeboGrupo Thiotepa

Figura 9.3 Representación gráfica de las MCF del grupo placebo vs grupo thiotepa


128

0 10 20 30 40 50

-10

12

3


Dife

renc

ias

de la

s M

CF

DIFERENCIAS DE LAS MCFSoftware realizado por: Carlos Martínez (2008)

+ ++ + + + + +

+ + ++ + +

++ + + + + + + + +

+ ++ + +

+ + ++ + + +

+ + ++

++ +

++

+

+

-

-

- - - - - -- - -

- - -

--

- - - -- - -

-- - - - -

- - -- - - -

-- -

--

- -

-

-

-

-

-

- -- - - - - - - - - - -

- - - - - - - -- - - -

- - -- - -

- - - -- - - -

-- -

--

--

Figura 9.4. Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo placebo vs grupo

thiotepa

Tabla 9.4 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos placebo y thiotepa y sus diferencias, utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998).

Tiempo Eventos MCF

placebo MCF

thiotepa MCF1-MCF2 Tiempo Eventos MCF

Placebo MCF

thiotepa MCF1-MCF2 1 4 0.02128 0.07895 -0.05767 25 2 1.52101 0.85386 0.66715 2 8 0.10823 0.19006 -0.08183 26 5 1.61476 0.92529 0.68947 3 9 0.26041 0.24561 0.01479 27 5 1.64924 1.07343 0.57580 4 2 0.26041 0.30117 -0.04076 28 1 1.68372 1.07343 0.61029 5 4 0.32707 0.32974 -0.00267 29 3 1.75515 1.11047 0.64468 6 5 0.39374 0.38688 0.00686 30 3 1.87515 1.11047 0.76468 7 2 0.41596 0.41546 0.00051 32 1 1.87515 1.14893 0.72622 8 2 0.46142 0.41546 0.04596 33 2 1.92515 1.18893 0.73622 9 4 0.55233 0.41546 0.13687 34 2 2.02515 1.18893 0.83622 10 3 0.59778 0.44403 0.15375 35 2 2.07778 1.22893 0.84885 11 1 0.62159 0.44403 0.17756 36 1 2.07778 1.26893 0.80885 12 5 0.71683 0.47344 0.24339 37 1 2.07778 1.31439 0.76339 13 2 0.74064 0.50374 0.23690 38 2 2.07778 1.40963 0.66816 14 1 0.76445 0.50374 0.26071 39 1 2.14028 1.40963 0.73066 15 5 0.88640 0.50374 0.38266 40 2 2.20278 1.45963 0.74316 16 5 0.98396 0.53404 0.44992 41 1 2.27421 1.45963 0.81458 17 6 1.08152 0.59465 0.48687 43 1 2.35113 1.45963 0.89151 18 1 1.10591 0.59465 0.51126 46 1 2.46224 1.45963 1.00262 19 3 1.15854 0.62590 0.53264 47 1 2.46224 1.50963 0.95262 20 2 1.18486 0.65816 0.52670 49 2 2.71224 1.50963 1.20262 21 2 1.23749 0.65816 0.57933 51 1 2.85510 1.50963 1.34548 22 3 1.29012 0.69042 0.59970 52 1 3.02177 1.50963 1.51214 23 5 1.34275 0.78719 0.55556 53 1 3.18843 1.50963 1.67881 24 6 1.46040 0.85386 0.60654 - - - - -


129

La tabla 9.4 muestra las estimaciones de las MCF para los grupos placebo y thiotepa,

así como la diferencia entre ellas. Las figuras 9.3 y 9.4 ilustran las gráficas de esas

estimaciones. La figura 9.3 muestra las estimaciones de las MCF para ambos grupos y

la figura 9.4 ilustra la diferencia entre ellas. La figura 9.4. muestra la diferencia de las

estimaciones entre ambas curvas y las bandas de confianzas para un nivel de

significación del 95%. Se aprecia que las bandas de confianza incluyen la línea del cero,

por lo que se puede concluir que esa diferencia no es significativa. Esto corrobora la

decisión en la sección 9.2.1.1, donde se utilizaron los estadísticos ponderados.

9.2.2 Comparación curvas de supervivencia del grupo placebo vs. grupo piridoxina La figura 9.5 ilustra las curvas de supervivencia de los dos grupos estimadas a través

del modelo GPLE. Utilizaremos los estadísticos propuestos y se comparará con los

resultados que se obtienen utilizando la técnica de Doganaksoy.

9.2.2.1 Utilizando estadísticos ponderados En la figura 9.5 se muestran las curvas de supervivencia de los grupos placebo,

piridoxina y el grupo combinado, observándose leves diferencias entre placebo y

piridoxina.

0 10 20 30 40

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaGrupo placeboGrupo pyridoxine

Figura 9.5 Representación gráfica de la comparación del grupo placebo vs. grupo piridoxina.


130

Tabla 9.5 Estimaciones de la curva de supervivencia del grupo combinado y los grupos placebo y piridoxina.

Grupo combinado Grupo placebo Grupo piridoxina time n.event n.risk surv n.event surv n.event surv

1 5 211 0.976 2 0.9840 3 0.964 2 15 205 0.905 9 0.9130 6 0.893 3 26 186 0.778 14 0.8000 12 0.746 4 19 159 0.685 9 0.7260 10 0.624 5 12 135 0.624 9 0.6500 3 0.586 6 18 123 0.533 10 0.5660 8 0.484 7 5 102 0.507 2 0.5490 3 0.442 8 6 92 0.474 3 0.5220 3 0.398 9 8 82 0.428 6 0.4670 2 0.366 10 3 73 0.410 2 0.4490 1 0.350 12 7 69 0.368 6 0.3910 1 0.334 13 3 61 0.350 2 0.3720 1 0.318 14 3 57 0.332 2 0.3530 1 0.301 15 2 52 0.319 1 0.3430 1 0.283 16 2 48 0.306 2 0.3210 0 0.283 17 1 44 0.299 2 0.3100 0 0.283 18 1 43 0.292 1 0.2980 0 0.283 24 1 39 0.284 1 0.2850 0 0.283 25 1 38 0.277 1 0.2720 0 0.283 28 1 32 0.268 1 0.2580 0 0.283 29 1 31 0.260 1 0.2440 0 0.283 31 1 25 0.249 1 0.2250 0 0.283 35 1 19 0.236 1 0.2000 0 0.283 42 1 8 0.207 0 0.2000 1 0.236 44 1 7 0.177 0 0.2000 1 0.189

Tabla 9.6 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia de los grupos placebo y piridoxina.

Nombre del estadístico Chi.cuadrado p.valor LRrec 0.3052411 0.5806152 Grec 1.4448446 0.2293570 TWrec 0.9551746 0.3284056 PPec 1.1322772 0.2872901 PMrec 1.1430319 0.2850126 PPrrec 1.4669461 0.2258281 FHrec1=0, p2=0 0.3052411 0.5806152 CMrec p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0 0.3052411 0.5806152 CMrec p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0 1.4448446 0.2293570 CMrec p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0 0.9551746 0.3284056 CMrec p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0 1.1322772 0.2872901 CMrec p1=1, p2=0, p3=1, p4= -1 1.1430319 0.2850126 Mrec 0.2440728 0.6212799

Los resultados de la tabla 9.6 indican que no se puede rechazar la hipótesis de igualdad

de las curvas de supervivencia de ambos grupos. Así que el tratamiento con piridoxina

en pacientes enfermos con cáncer de vejiga no tiene efectos significativos en los

tiempos de reaparición de los tumores.


131

9.2.2.2 Utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998).

0 10 20 30 40 50

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0


MC

F

ESTIMACIÓN DE LA MCFSoftware realizado por: Carlos Martínez (2008)

++

++

+ + ++ + +

+ + +

++

+ ++ +

++

+

++

+ + ++

++

++

++

++

+

+

+

+

+

+

++ +

+ ++ +

++ +

++

++

++

+

+ ++ +

+ ++

++

++

++

++

+

++

Grupo placeboGrupo Pyridoxina

Figura 9.6 Representación gráfica de las MCF del grupo placebo vs. grupo piridoxina

La tabla 9.7 muestra las estimaciones de las MCF para los grupos placebo y piridoxina

así como la diferencia entre ellas. La figura 9.7 muestra la diferencia de las

estimaciones entre ambas curvas y las bandas de confianzas para un nivel de

significación del 95%. Puede apreciarse que las bandas de confianza incluyen la línea

del cero, resultando así que esa diferencia no es significativa.

0 10 20 30 40 50

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0


Dife

renc

ias

de la

s M

CF

DIFERENCIAS DE LAS MCFSoftware realizado por: Carlos Martínez (2008)

+ ++

+ + + + ++

+ ++ + +

+ +

+ ++

++

+ +

++

+ + + +

+ + ++

++ + +

+

++

+

++

+

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-

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- -

-

- - - - -

- - --

-- - -

-

-

Figura 9.7. Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo placebo vs. grupo

piridoxina


132

Tabla 9.7 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos placebo y piridoxina y sus diferencias, utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998).

Tiempo Eventos MCF1

Placebo MCF2

Piridoxina MCF1-MCF2 Tiempo Eventos MCF1

Placebo MCF2

Piridoxina MCF1-MCF21 1 0.02128 0.00000 0.02128 25 5 1.52101 1.51966 0.00135 2 6 0.10823 0.06452 0.04372 26 4 1.61476 1.56511 0.04964 3 13 0.26041 0.25806 0.00234 27 2 1.64924 1.61057 0.03867 4 2 0.26041 0.32473 -0.06432 28 2 1.68372 1.65602 0.02770 5 4 0.32707 0.36045 -0.03337 29 3 1.75515 1.70148 0.05367 6 5 0.39374 0.43452 -0.04078 30 3 1.87515 1.70148 0.17367 7 2 0.41596 0.47156 -0.05559 33 2 1.92515 1.74693 0.17822 8 4 0.46142 0.54848 -0.08706 34 4 2.02515 1.83784 0.18731 9 5 0.55233 0.59015 -0.03782 35 1 2.07778 1.83784 0.23994 10 5 0.59778 0.71515 -0.11737 36 2 2.07778 1.93308 0.14470 11 1 0.62159 0.71515 -0.09356 38 1 2.07778 1.98070 0.09708 12 5 0.71683 0.75681 -0.03998 39 3 2.14028 2.07594 0.06435 13 1 0.74064 0.75681 -0.01618 40 2 2.20278 2.12594 0.07685 14 2 0.76445 0.80029 -0.03584 41 1 2.27421 2.12594 0.14827 15 7 0.88640 0.88725 -0.00085 42 2 2.27421 2.23705 0.03716 16 6 0.98396 0.97420 0.00976 43 1 2.35113 2.23705 0.11409 17 4 1.08152 0.97420 0.10732 44 1 2.35113 2.29587 0.05526 18 2 1.10591 1.01966 0.08625 46 1 2.46224 2.29587 0.16637 19 4 1.15854 1.11057 0.04797 47 1 2.46224 2.35837 0.10387 20 4 1.18486 1.24693 -0.06207 48 1 2.46224 2.42980 0.03245 21 2 1.23749 1.24693 -0.00944 49 3 2.71224 2.50672 0.20552 22 4 1.29012 1.33784 -0.04772 51 1 2.85510 2.50672 0.34838 23 3 1.34275 1.38330 -0.04054 52 1 3.02177 2.50672 0.51505 24 4 1.46040 1.38330 0.07710 53 1 3.18843 2.50672 0.68171


133

9.2.3 Comparación curvas de supervivencia grupo piridoxina vs. thiotepa

La figura 9.8 ilustra las curvas de supervivencia de piridoxina y thiotepa, estimadas a

través del modelo GPLE. 9.2.3.1 Utilizando estadísticos ponderados

0 10 20 30 40

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaGrupo piridoxinaGrupo thiotepa

Figura 9.8 Representación gráfica de la comparación del grupo piridoxina vs thiotepa.


piridoxina-thiotepa Time n.event n.risk surv time n.event n.risk Surv

1 9 166 0.9458 14 1 50 0.4141 2 15 153 0.8531 15 1 48 0.4055 3 17 134 0.7448 17 2 45 0.3875 4 15 116 0.6485 18 1 42 0.3782 5 4 98 0.6221 20 1 40 0.3688 6 12 94 0.5426 22 1 38 0.3591 7 4 78 0.5148 23 1 36 0.3491 8 3 70 0.4927 24 1 35 0.3391 9 3 65 0.4700 26 2 30 0.3165

10 1 61 0.4623 38 1 21 0.3014 11 2 59 0.4466 42 1 14 0.2799 12 2 56 0.4307 44 1 13 0.2584 13 1 53 0.4226 - - - -

La figura 9.8 muestra las curvas de supervivencia de los grupos piridoxina, thiotepa y

grupo combinado. En la gráfica se observa que existe una leve diferencia entre las

curvas de supervivencia de ambos grupos. No se puede rechazar la hipótesis de

igualdad de las curvas de supervivencia de los grupos piridoxina y thiotepa.


134

Tabla 9.9 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia de los grupos piridoxina y thiotepa


9.2.3.2 Utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998).

10 20 30 40 50

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0


MC

F

ESTIMACIÓN DE LA MCFSoftw are realizado por: Carlos Martínez (2008)

+

++ +

+ ++ +

+ ++

++ +

+

++ +

+ ++

++

+

+

++

++

++

+

+

+

+

++

+ ++ + + + + +

+ + + +

++

+

++

++

++

+

++

+

++

Grupo pyridoxinaGrupo Thiotepa

Figura 9.9 Representación gráfica de las MCF del grupo piridoxina vs. grupo thiotepa


135

0 10 20 30 40 50

-10

12

3


Dife

renc

ias

de la

s M

CF

DIFERENCIAS DE LAS MCFSoftw are realizado por: Carlos Martínez (2008)

+ +

+ + + + ++ +

+ + + ++

++ +

++ +

++

+ ++ + + + +

+ ++ + +

+ +

++

+

+

+

-

-

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-

-

-

-- - - - - - - - - - -

- -- - -

- --

-- -

- - - - -- - -

--

- --

--

-

-

Figura 9.10 Representación gráfica de la diferencia de las MCF del grupo piridoxina vs. grupo

thiotepa Tabla 9.10 Resultados de las estimaciones las MCF de los grupos piridoxina y thiotepa y

sus diferencias, utilizando propuesta de Doganaksoy-Nelson (1998).

Tiempo Eventos MCF1

piridoxina MCF2

thiotepa MCF1-MCF2 Tiempo EventosMCF1

piridoxinaMCF2

thiotepa MCF1-MCF21 3 0.00000 0.08333 -0.08333 24 2 1.39946 0.89323 0.50623 2 6 0.06452 0.19444 -0.12993 25 3 1.53583 0.89323 0.64259 3 8 0.26452 0.25000 0.01452 26 3 1.58128 0.97323 0.60805 4 4 0.33118 0.30556 0.02563 27 5 1.62890 1.13323 0.49567 5 2 0.36690 0.33413 0.03277 28 1 1.67652 1.13323 0.54329 6 4 0.44097 0.39127 0.04970 29 2 1.72414 1.17869 0.54545 7 2 0.47801 0.41984 0.05817 32 1 1.72414 1.22631 0.49783 8 2 0.55493 0.41984 0.13509 33 2 1.77969 1.27631 0.50339 9 1 0.59660 0.41984 0.17676 34 2 1.89734 1.27631 0.62103

10 4 0.72160 0.44841 0.27319 35 1 1.89734 1.32631 0.57103 12 2 0.76508 0.47782 0.28725 36 3 2.02234 1.37894 0.64340 13 1 0.76508 0.50813 0.25695 37 1 2.02234 1.43157 0.59077 14 1 0.80855 0.50813 0.30043 38 3 2.08901 1.53683 0.55217 15 2 0.89946 0.50813 0.39134 39 2 2.23187 1.53683 0.69503 16 3 0.99037 0.53938 0.45100 40 2 2.30879 1.59239 0.71640 17 2 0.99037 0.60389 0.38648 42 2 2.49061 1.59239 0.89822 18 1 1.03583 0.60389 0.43193 44 1 2.59061 1.59239 0.99822 19 3 1.12674 0.63615 0.49058 47 2 2.75727 1.65121 1.10606 20 4 1.26310 0.66949 0.59361 48 1 2.92394 1.65121 1.27273 22 3 1.35401 0.70520 0.64881 49 1 3.12394 1.65121 1.47273 23 4 1.39946 0.81631 0.58315 - - - - -

La tabla 9.10 muestra las estimaciones de las MCF para los grupos placebo y thiotepa,

así como la diferencia entre ellas. Las figuras 9.9 y 9.10 ilustran las gráficas de esas

estimaciones. No hay diferencias significativas entre ellas.


136

9.2.4 Comparación de las curvas de supervivencia de los tres grupos

En esta sección se compararán en forma simultánea las curvas de supervivencia de los

tres grupos. A través de las comparaciones dos a dos realizadas en las secciones

anteriores, se encontró que no existen diferencias significativas entre ellos. Utilizaremos

ahora la técnica propuesta para la comparación de k grupos. No se utiliza la técnica de

Doganaksoy debido a que esta técnica fue diseñada para comparar grupos dos a dos.

0 10 20 30 40

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaGrupo placeboGrupo pyridoxineGrupo thiotepa

Figura 9.11 Representación gráfica de la comparación de los tres grupos.


placebo-thiotepa-piridoxina. time n.event n.risk surv time n.event n.risk surv

1 11 293 0.9625 17 3 73 0.3518 2 24 277 0.8791 18 2 69 0.3416 3 31 247 0.7687 20 1 65 0.3363 4 24 214 0.6825 22 1 63 0.3310 5 13 184 0.6343 23 1 61 0.3256 6 22 171 0.5527 24 2 58 0.3143 7 6 145 0.5298 25 1 56 0.3087 8 6 132 0.5057 26 2 50 0.2964 9 9 122 0.4684 28 1 44 0.2896

10 3 111 0.4558 29 1 43 0.2829 11 2 106 0.4472 31 1 37 0.2753 12 8 103 0.4124 35 1 31 0.2664 13 3 94 0.3993 38 1 25 0.2557 14 3 88 0.3857 42 1 16 0.2397 15 2 83 0.3764 44 1 15 0.2238 16 2 79 0.3668 - - - -


137

Tabla 9.12 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia de los tres grupos


Los resultados de la tabla 9.12, indican que efectivamente no se puede rechazar la

hipótesis de igualdad de las curvas de supervivencia de los tres grupos.

9.3 Datos del experimento de Aalen-Husebye (1991) La tabla 9.13 ilustra los datos del experimento de Aalen-Husebye (1991)

correspondientes al estudio de la motilidad del intestino delgado (actividad muscular) de

diecinueve (19) pacientes estudiados en un área de gastroenterología. Los individuos

fueron examinados continuamente desde las 5:45 p.m. hasta las 7:25 a.m., durante un

tiempo total de 13 horas y 40 minutos de observación. A los pacientes se les

suministraba una comida estandarizada con 405 Kcal a las 6:00 p.m., para inducir la

contracción del intestino delgado. Después de períodos irregulares de tiempos de

contracciones, ocurre un estado de reposo y el proceso repite hasta culminada la

digestión o finaliza el tiempo de observación. Se midieron en minutos los tiempos de

ciclo denominado Complejo Migratorio Motor (CMM). El objetivo inicial y principal

del estudio consistía en determinar el tiempo medio en minutos del período del CMM

en dichos pacientes.

En el estudio se consideraron dos aproximaciones: Una que consistió en utilizar un

modelo Weibull con una componente gamma de fragilidad y otra basada en

componentes de varianza. Los autores asumieron independencia entre los tiempos de

interocurrencias, argumentando que los procesos de los períodos del CMM

individuales se comportan como un proceso de renovación. Peña sugiere utilizar un

método gráfico para comparar las medias de supervivencia de dichos modelos. En su


138

trabajo los autores determinan en forma gráfica que los tres modelos de estimación de

curvas de supervivencia se comportan de forma similar. González-Peña (2004)

proponen una herramienta computacional diseñada en lenguaje R, que permite graficar

simultáneamente los datos para los tres estimadores señalados (GPLE, FRMLE y

WC).

Tabla 9.13 Datos del período del complejo migratorio motor (CMM).

J id Numero de ocurrencias, Ki Tiempo censura Tiempos de interocurrencias

Sexo

1 1 8 54 112,145,39,52,21,34,33,51 Males 2 2 2 30 206,147 Males 3 3 3 4 284, 59, 186 Males 4 4 3 87 94, 98, 84 Males 5 5 1 131 67 Males 6 6 9 23 124,34, 87, 75, 43, 38,58, 142, 75 Males 7 7 5 111 116, 71, 83, 68, 125 Males 8 8 4 110 111, 59, 47, 95 Females 9 9 4 44 98, 161, 154, 55 Females 10 10 2 122 166, 56 Females 11 11 5 85 63, 90, 63, 103, 51 Females 12 12 4 72 47, 86, 68, 144 Females 13 13 3 6 120, 106, 176 Females 14 14 4 85 112, 25, 57, 166 Females 15 15 3 86 132, 267, 89 Females 16 16 5 12 120, 47, 165, 64, 113 Females 17 17 4 39 162, 141, 107, 69 Females 18 18 6 13 106, 56, 158, 41, 41, 168 Females 19 19 5 4 147, 134, 78, 66, 100 Females

Fuente: González-Peña (2004) El objetivo aquí consiste en determinar si existen diferencias significativas entre las

curvas de supervivencia de los pacientes de sexo masculino y los de sexo femenino.

0 100 200 300 400 500 600 700

05

1015

TIEMPO

Obs

erva

cion

es

REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LOS TIEMPOS DE SUPERVIVENCIASoftware realizado por: Carlos Martínez

Modelo GPLE

inicio evento censura

Figura 9.12 Representación gráfica de los períodos CMM en hombres y mujeres.


139

50 100 150 200 250

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a

ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIASoftw are realizado por: Carlos Martínez

Muestra combinadaHombresMujeres

Figura 9.13 Representación gráfica de la supervivencia de los períodos CMM en hombres y

mujeres. Tabla 9.14 Estimaciones de la curva de supervivencia del período CMM del grupo

combinado hombres- mujeres. time n.event n.risk Surv time n.event n.risk surv time n.event n.risk surv 21 1 94 0.98936 71 1 58 0.64370 125 1 23 0.30441 25 1 92 0.97861 75 2 56 0.62071 132 1 21 0.28992 33 1 90 0.96773 78 1 54 0.60922 134 1 20 0.27542 34 2 89 0.94599 83 1 53 0.59772 141 1 19 0.26093 38 1 87 0.93511 84 1 52 0.58623 142 1 18 0.24643 39 1 86 0.92424 86 1 49 0.57426 144 1 17 0.23193 41 2 84 0.90223 87 1 47 0.56205 145 1 16 0.21744 43 1 82 0.89123 89 1 45 0.54956 147 2 15 0.18845 47 3 80 0.85781 90 1 44 0.53707 154 1 13 0.17395 51 2 77 0.83553 94 1 43 0.52458 158 1 12 0.15945 52 1 75 0.82439 95 1 42 0.51209 161 1 11 0.14496 55 1 73 0.81310 98 2 41 0.48711 162 1 10 0.13046 56 2 72 0.79051 100 1 39 0.47462 165 1 9 0.11597 57 1 70 0.77922 103 1 38 0.46213 166 2 8 0.08698 58 1 69 0.76792 106 2 37 0.43715 168 1 6 0.07248 59 2 68 0.74534 107 1 35 0.42466 176 1 5 0.05798 63 2 66 0.72275 111 1 33 0.41179 186 1 4 0.04349 64 1 64 0.71146 112 2 31 0.38522 206 1 3 0.02899 66 1 63 0.70017 113 1 29 0.37194 267 1 2 0.01450 67 1 62 0.68887 116 1 28 0.35865 284 1 1 0.00000 68 2 61 0.66629 120 2 27 0.33209 - - - - 69 1 59 0.65499 124 1 24 0.31825 - - - -


140

Tabla 9.15 Estimaciones de la curva de supervivencia del grupo del período CMM en hombres y mujeres.

Hombres Mujeres time n.event n.risk surv std.error time n.event n.risk surv std.error 21 1 37 0.9730 0.0263 25 1 57 0.9825 0.0172 33 1 34 0.9444 0.0377 41 2 55 0.9467 0.0295 34 2 33 0.8871 0.0520 47 3 52 0.8921 0.0407 38 1 31 0.8585 0.0574 51 1 49 0.8739 0.0437 39 1 30 0.8299 0.0620 55 1 48 0.8557 0.0463 43 1 29 0.8013 0.0659 56 2 47 0.8193 0.0507 51 1 28 0.7727 0.0693 57 1 45 0.8011 0.0527 52 1 27 0.7440 0.0722 59 1 44 0.7829 0.0545 58 1 25 0.7143 0.0750 63 2 43 0.7465 0.0575 59 1 24 0.6845 0.0773 64 1 41 0.7283 0.0588 67 1 23 0.6548 0.0792 66 1 40 0.7100 0.0600 68 1 22 0.6250 0.0808 68 1 39 0.6918 0.0611 71 1 21 0.5952 0.0820 69 1 38 0.6736 0.0621 75 2 20 0.5357 0.0830 78 1 36 0.6549 0.0630 83 1 18 0.5059 0.0832 86 1 33 0.6351 0.0641 84 1 17 0.4762 0.0832 89 1 31 0.6146 0.0651 87 1 16 0.4464 0.0828 90 1 30 0.5941 0.0660 94 1 14 0.4145 0.0824 95 1 29 0.5736 0.0667 98 1 13 0.3826 0.0816 98 1 28 0.5531 0.0673 112 1 11 0.3479 0.0806 100 1 27 0.5326 0.0677 116 1 10 0.3131 0.0790 103 1 26 0.5122 0.0680 124 1 9 0.2783 0.0768 106 2 25 0.4712 0.0680 125 1 8 0.2435 0.0737 107 1 23 0.4507 0.0680 142 1 6 0.2029 0.0701 111 1 21 0.4292 0.0679 145 1 5 0.1623 0.0648 112 1 20 0.4078 0.0676 147 1 4 0.1218 0.0574 113 1 19 0.3863 0.0672 186 1 3 0.0812 0.0468 120 2 18 0.3434 0.0656 206 1 2 0.0406 0.0310 132 1 15 0.3205 0.0648 284 1 1 0.0000 0.0000 134 1 14 0.2976 0.0638

- - - - - 141 1 13 0.2747 0.0626 - - - - - 144 1 12 0.2518 0.0611 - - - - - 147 1 11 0.2289 0.0593 - - - - - 154 1 10 0.2060 0.0572 - - - - - 158 1 9 0.1831 0.0548 - - - - - 161 1 8 0.1602 0.0520 - - - - - 162 1 7 0.1374 0.0487 - - - - - 165 1 6 0.1145 0.0448 - - - - - 166 2 5 0.0687 0.0332 - - - - - 168 1 3 0.0458 0.0269 - - - - - 176 1 2 0.0229 0.0176 - - - - - 267 1 1 0.0000 0.0000


141

Tabla 9.16 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia del período CMM.


Los resultados de la tabla 9.16, indican que no se puede rechazar la hipótesis de

igualdad de las curvas de supervivencia de los grupos hombres y mujeres. Esto quiere

decir que la variable sexo no tiene efectos significativos en los períodos CMM. 9.4 Datos del cáncer colorectal de González -Peña (2003, 2004) La tabla 9.17 ilustra los datos del estudio hecho por González-Peña (2003, 2004),

correspondientes a los tiempos de rehospitalización de cuatrocientos tres (403)

pacientes diagnosticados e intervenidos quirúrgicamente con cáncer colorectal. Uno de

los objetivos principales del estudio consistió en determinar el tiempo mediano de

supervivencia de rehospitalización de pacientes enfermos con el cáncer. Otro objetivo

del estudio consistió en determinar si existían diferencias significativas en los tiempos

medianos de rehospitalizaciones debido a ciertas variables socio-demográficas y

clínicas, como sexo, edad y estado tumoral. Variables que estratificaron de la siguiente

manera: el sexo (male = 1, female = 2), la edad en tres grupos (Menores de 60 años = 1,

entre 60 y 74 años = 2 y mayores o iguales a 75 = 3) y el estado tumoral en tres grupos

usando la clasificación de Dukes (A-B = 1, C = 2 y D = 3). Todos los pacientes

incluidos en el estudio se operaron entre enero de 1996 y diciembre de 1998. El

momento de la operación fue considerado como el momento inicial de observación.

Todos los pacientes fueron seguidos y observados hasta Junio del 2002. Esto indica que

cada paciente tiene su propio período de observación, que puede ser igual o diferente al

del resto de los pacientes. Para el estudio los autores utilizaron un software desarrollado

por ellos denominado survrec. El procedimiento estadístico se basó en una

comparación de medianas por grupos y por estimadores de PHS y WC.


142

Se desea determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de

supervivencia de los tiempos de rehospitalización de grupos de pacientes estratificados

debido a las variables quimioterapia, estado tumoral y distancia. La variable

quimioterapia se estratifico en dos clases (el paciente no recibió quimioterapia = 1, el

paciente recibió quimioterapia = 2), el estado tumoral se clasificó en tres grupos usando

la clasificación de Dukes (A-B=1, C=2 y D=3) y la distancia entre el hospital y la

residencia del paciente se estratificó en dos grupos (menor o igual a 30 Km = 1 y mayor

a 30 Km = 2). El Estudio se realizó en cuatro fases: Fase I: Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones

en pacientes sin y con quimioterapia. Fase II: Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones

en pacientes que viven como máximo a 30 km. del hospital y pacientes que viven a más de 30 km. del hospital.

Fase III: Comparación simultanea de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes clasificados con estados tumorales Dukes. A-B, C y D.

Fase IV: Comparación dos a dos de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes clasificados con estados tumorales Dukes. A-B, C y D.

Tabla 9.17 Datos de rehospitalización de los primeros veinticinco (25) pacientes enfermos con

cáncer de colon de un total de cuatrocientos tres (403).

j Id

Numero de

rehostalizaciones chemoter

Clasificación

Dukes

distancia Tiempo censura

Tiempos de

rehospitalizaciones

1 5634 2 2 3 1 580 24,433 2 10767 1 2 3 1 693 489 3 15843 1 1 2 1 768 15 4 19655 4 2 1 1 1362 163, 125, 350, 48 5 25109 1 2 1 1 10 1134 6 34713 3 2 1 1 0 627, 563, 216 7 34975 2 2 1 1 986 38, 4, 21 8 35290 0 1 2 1 1466 - 9 41330 1 1 2 1 1326 148 10 43886 0 2 1 1 1113 - 11 43373 2 2 1 1 1357 267, 9 12 49110 0 2 1 1 1189 - 13 53187 1 1 2 1 179 1028 14 54964 0 2 1 1 1125 - 15 57524 2 1 3 1 0 734, 158 16 58244 1 1 1 1 0 389 17 58344 0 1 3 1 1255 - 18 59712 0 2 1 2 932 - 19 59720 0 2 3 1 304 - 20 62263 1 2 3 1 0 99 21 64982 1 2 1 1 872 686 22 74381 0 2 2 1 1374 - 23 74425 1 2 3 1 0 540 24 76442 1 2 2 1 42 226 25 78472 0 2 2 1 1255 -

Fuente: Package: survrec versión 1.1-5(2002)


143

9.4.1 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes sin y con quimioterapia.

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaSin quimioterapiaCon quimioterapia

Figura 9.14 Representación gráfica de la supervivencia de los tiempos de rehospitalizaciones de

pacientes enfermos con cáncer de colon con y sin quimioterapia.

Tabla 9.18 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia en los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon, con y sin quimioteratía.

Prueba Chi-cuadrado p-valor

LRrec 15.958230 0.000065 Grec 15.863010 0.000068 TWrec 16.614240 0.000046 PPec 16.097500 0.000060 PMrec 16.101130 0.000060 PPrrec 16.389230 0.000052 FHrec p1=0, p2=0 15.958230 0.000065 CMrec p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0 15.958230 0.000065 CMrec p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0 15.863010 0.000068 CMrec p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0 16.614240 0.000046 CMrec p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0 16.097500 0.000060 CMrec p1=1, p2=0, p3=1, p4= -1 16.101130 0.000060 Mrec 15.929830 0.000066

Los resultados de la tabla 9.18 indican que se rechaza la hipótesis de igualdad de las

curvas de supervivencia de los grupos de pacientes con y sin quimioterapia. Esto quiere

decir que los tiempos de rehospitalización en pacientes enfermos con cáncer de colon

difieren significativamente entre pacientes que reciben quimioterapia y aquéllos que no

la reciben.


144

9.4.2 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado por la variable distancia.

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaMenor o igual a 30 kmMayor a 30 Km.


pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados por la variable distancia. Tabla 9.19 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia e

los tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados por la variable distancia.

Prueba Chi-cuadrado p-valor LRrec 0.00123 0.97197 Grec 0.00000 0.99828 TWrec 0.00001 0.99819 PPec 0.00004 0.99473 PMrec 0.00004 0.99492 PPrrec 0.00031 0.98590 FHrec p1=0, p2=0 0.00123 0.97197 CMrec p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0 0.00123 0.97197 CMrec p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0 0.00000 0.99828 CMrec p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0 0.00001 0.99819 CMrec p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0 0.00004 0.99473 CMrec p1=1, p2=0, p3=1, p4= -1 0.00004 0.99492 Mrec 0.00070 0.97893

Según la tabla 9.19 no se puede rechazar la hipótesis de igualdad de las curvas de

supervivencia de los grupos estratificados a través de la variable distancia. Los

pacientes que viven a más de 30 Km del hospital se comportan en cuanto al tiempo de

rehospitalización de misma manera de los pacientes que viven a menos de 30 Km., del

hospital, como era de esperarse.


145

9.4.3 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado el estado tumoral.

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaDukes A-BDukes CDukes D


pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral.

Tabla 9.20 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia de los

tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral.



Los resultados indican que se rechaza la hipótesis de igualdad de las curvas de

supervivencia de los tres grupos. El estado tumoral influye significativamente en los

tiempos de rehospitalización en pacientes enfermos con cáncer de colon.


146

9.4.3 Comparación de curvas de supervivencia para tiempos de rehospitalizaciones en pacientes estratificado el estado tumoral (comparación dos a dos).

9.4.3.1 Comparación curvas de supervivencia grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes C

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaDukes A-BDukes C


pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupo Dukes A-B vs grupo Dukes C.

Tabla 9.21 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia e los

tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupos: grupo Dukes A-B vs grupo Dukes C.


Se rechaza la hipótesis de igualdad de las curvas de supervivencia de los grupos de

pacientes estratificado por la clasificación Dukes A-B y la clasificación Dukes C. Los

tiempos de rehospitalización en pacientes enfermos con cáncer de colon clasificados

Dukes A-B difieren significativamente de los pacientes pertenecientes al grupo Dukes C.


147

9.4.3.2 Comparación curvas de supervivencia grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes D

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a

ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIASoftw are realizado por: Carlos Martínez

Muestra combinadaDukes A-BDukes D


pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes D.

Se rechaza la hipótesis de igualdad de las curvas de supervivencia de los grupos de

pacientes estratificado por la clasificación Dukes A-B y la clasificación Dukes D. Los

tiempos de rehospitalización en pacientes enfermos con cáncer de colon clasificados

como Dukes A-B difieren significativamente de los tiempos de rehospitalización de los

pacientes pertenecientes al grupo Dukes D.


tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupos: grupo Dukes A-B vs. grupo Dukes D.




148

9.4.3.3 Comparación curvas de supervivencia grupo Dukes C vs. grupo Dukes D

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaDukes CDukes D


pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupo Dukes C vs. grupo Dukes D.


tiempos de rehospitalizaciones de pacientes enfermos con cáncer de colon estratificados a través de la variable estado tumoral, grupos: grupo Dukes C vs. grupo Dukes D.


Los resultados muestran que debe rechazarse la hipótesis de igualdad de las curvas de

supervivencia de los grupos de pacientes estratificado por la clasificación Dukes C y la

clasificación Dukes D. Los tiempos de rehospitalización en pacientes enfermos con

cáncer de colon clasificados como Dukes C difieren significativamente de los tiempos

de rehospitalización de los pacientes pertenecientes al grupo Dukes D.


149

9.5 Datos del experimento de Gail (1980)

Gail et al. (1980) presentó los datos de un experimento cancerígeno realizado a

cuarenta y ocho (48) ratas del sexo femenino a quienes se les midieron los tiempos de

detección de tumores mamarios provenientes de un cáncer. Las ratas fueron expuestas

al cáncer durante sesenta (60) días y a través de un proceso de aleatorización fueron

asignadas a un cierto tipo de tratamiento o a un grupo control. Veintitrés (23) de las

ratas fueron sometidas a dicho tratamiento y veinticinco (25) de ellas fueron

consideradas como grupo control. Los períodos de seguimiento para las ratas fueron de

ciento veintidós (122) días, iniciando la observación desde el momento de la

aleatorización. El seguimiento se hizo día a día y cada vez que detectaban tumores en

las ratas se anotaban los días calendarios de detección de nuevos tumores. En la tabla

9.13 se ilustran los tiempos entre detecciones de tumores en cada una de las ratas. Estos

datos están publicados en el trabajo de Cook-Lawless (2007). Se desea determinar si

existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia de los tiempos de

detecciones de los tumores entre el grupo control y el grupo tratado.

Tabla 9.24 Tiempo de reaparición de tumores en ratas de sexo femenino con cáncer mamarios.

id

Numero de

detecciones,

Ki

Tiempo censura después

de la última detección

(días)

Tiempos entre

detección del tumor

(días)

Grupo

1 1 0 122 Tratado2 0 122 - Tratado3 2 37 3, 85 Tratado4 1 30 92 Tratado5 4 30 70, 4, 11, 7 Tratado6 3 0 38, 54, 30 Tratado7 6 45 28, 7, 10, 25, 7, 30 Tratado8 1 30 92 Tratado9 1 101 21 Tratado10 5 30 11, 13, 42, 8, 18 Tratado11 2 52 56, 14 Tratado12 1 91 31 Tratado13 5 30 3, 5, 16, 11, 57 Tratado14 2 52 56, 14 Tratado15 3 91 31 Tratado16 4 42 3, 14, 35, 28 Tratado17 5 15 17, 42, 33, 9, 6 Tratado18 5 0 45, 7, 33, 16, 21 Tratado19 1 30 92 Tratado20 2 87 21, 14 Tratado21 6 38 24, 7, 11, 6, 22, 4 Tratado22 0 122 - Tratado23 1 91 31 Tratado24 7 3 3, 39, 17, 2, 51, 7 Control25 11 10 28, 3, 4, 10, 7, 18, 8, 22,5 Control26 9 3 31, 7, 10, 4, 22, 3, 24, 18 Control27 2 8 11, 103 Control28 9 32 35, 10, 29, 5, 3, 5, 5 Control29 4 45 8, 62, 7 Control30 6 8 17, 18, 17, 25, 34, 13 Control


150

Continuación tabla 9.2431 7 8 21, 3, 42, 8, 27, 13 Control32 6 80 8, 9, 21, 4 Control33 1 70 52 Control34 13 30 28, 3, 7, 14, 22, 3, 3, 12 Control35 2 3 17, 102 Control36 1 70 52 Control37 10 15 11, 3, 3, 35, 4, 24, 27 Control38 4 32 17, 18, 31, 24 Control39 5 48 28, 38, 4, 4 Control40 11 3 3, 11, 10,º4,º3, 4, 13, 26, 3, 42 Control41 11 3 21, 7, 17, 11, 7, 17, 5, 7, 9, 18 Control42 9 3 28, 7, 17, 7, 7, 24, 7, 22 Control43 12 0 8, 16, 18, 3, 14, 4, 14, 24, 18, 3 Control44 1 42 80 Control45 3 0 92, 30 Control46 1 101 21 Control47 3 48 3, 25, 46 Control48 3 0 24, 50, 48 Control Fuente: Cook-Lawless (2007) pp. 3

0 20 40 60 80 100 120

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tiempo

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a es

timad

a


Muestra combinadaGrupo tratadoGrupo control

Figura 9.19 Representación gráfica de la supervivencia de los tiempos de detecciones de

tumores en los grupos: grupo tratado vs grupo control. Tabla 9.25 Resultados de las pruebas de comparación de las curvas de supervivencia e los

tiempos de detecciones de tumores en los grupos: grupo tratado vs. grupo control. Prueba Chi-cuadrado p-valor

LRrec 14.9565300 0.0001100 Grec 13.2889900 0.0002670 TWrec 14.6945200 0.0001264 Porec 13.4059000 0.0002508 PMrec 13.3669200 0.0002561 PPrrec 15.4924800 0.0000828 FHrec p1=0,p2=0 14.9565300 0.0001100 CMrec p1=0,p2=0,p3=0,p4=0 14.9565300 0.0001100 CMrec p1=0,p2=0,p3=1,p4=0 13.2889900 0.0002670 CMrec p1=0,p2=0,p3=1/2,p4=0 14.6945200 0.0001264 CMrec p1=1,p2=0,p3=0,p4=0 13.4059000 0.0002508 CMrec p1=1,p2=0,p3=1,p4=-1 13.3669200 0.0002561 Mrec 14.7818700 0.0001207


151

Los p-valores indican claramente que la hipótesis de igualdad de las curvas de

supervivencia de los dos grupos debe rechazarse. Los tiempos de detección de los

tumores en las ratas enfermas con cáncer del grupo tratado difieren significativamente

de los tiempos de rehospitalización de las ratas pertenecientes al grupo control.

Conclusiones ______________________________________________________________________

152

CONCLUSIONES

Una vez culminada esta investigación podemos indicar que se cumplieron con todos los

objetivos planteados en la misma. En esta investigación se logró ilustrar; tanto, las

metodologías clásicas del análisis de supervivencia; así como, la mayoría de las

metodologías del análisis de supervivencia con eventos recurrentes. El logro más

importante de la investigación, según nuestra óptica, es que se logró proponer y evaluar

procedimientos estadísticos de comparación que permiten diferenciar curvas de

supervivencia de grupos poblacionales que experimentan fenómenos con eventos de

naturaleza recurrente. Este trabajo representa un aporte de importancia invalorable para

diversas áreas de la ciencia. En especial; por ejemplo, para analizar la aparición de

enfermedades recurrentes en seres vivos o para estudiar la aceleración o retardo en el

sanamiento que produce el uso de un medicamente específico en tratamiento de

enfermedades recurrentes.

En este trabajo se logra plasmar y analizar los métodos de estimación utilizados para el

análisis de supervivencia clásico que son estudios donde los fenómenos consideran sólo

una única ocurrencia del evento por unidad de estudio. Entre los métodos considerados,

se encuentran: Los métodos actuariales: Bhomer (1912), Berkson-Gage (1950) y

Cutler-Ederer (1958). Los modelos no paramétrticos: Kaplan-Meier (1958), Nelson-

Aalen (1979), Altshuler (1970), Harris-Albert (1970), Prentice (1978), Peterson

(1979), Prentice-Marek (1979), Andersen et al. (1982), Andersen et al. (1982),

Moreau et al.(1992) y Hosmer-Lemeshow (1999). Y los modelos semiparamétricos:

Cox (1972) y extensiones del modelo de Cox. En la investigación se estudiaron los

métodos de comparación de dos o más grupo del análisis de supervivencia tradicional,

entre ellas: La prueba logrank propuesta por Mantel-Haenszel (1959), la prueba

generalizada de Wilcoxon propuesta por Gehan (1965), la prueba de Mantel (1967), la

prueba generalizada de Kruskal-Wallis propuesta por Breslow (1970), la prueba de

Cox (1972), la prueba de Peto-Peto (1972), la prueba de Tarone-Ware (1977), la

prueba de rangos lineales con datos censurados por la derecha propuesta por Prentice

(1978), la prueba de Tarone (1981), la prueba de Harrington-Fleming (1982) que

generaliza parte de las pruebas anteriores y una versión más general propuesta por

Fleming et al. (1987). Otro conjunto de modelos que fueron estudiados en esta

investigación fueron los modelos para el análisis de supervivencia con eventos

recurrentes. Entre ellos: Los modelos tipo Cox para eventos recurrentes: Modelo de

Conclusiones ______________________________________________________________________

153

Prentice et al. (1981), modelo de Andersen-Gill (1982) y modelo de Wei et al. (1989),

Los modelos no paramétricos: modelo de Wang-Chang (1999), modelo de GPLE de

Peña et al. (2001) y el modelo de fragilidad multiplicativa: modelo de FRMLE de

Peña et al. (2001).

En este trabajo se logró proponer estadísticos de contrastes ponderados para comparar

curvas de supervivencia que son estimadas a través del modelo GPLE de Peña et al.

(2001). Los estadísticos propuestos fueron diseñados para comparar dos o más grupos

que experimentan eventos recurrentes. En la investigación se logró generalizar los

estadísticos de comparación ponderados del análisis de supervivencia tradicional al caso

recurrente, equivalentes a las pruebas del análisis tradicional. Aún cuando los

estadísticos de comparación fueron diseñados para comparar curvas de supervivencia

estimadas para modelo GPLE, su uso puede hacerse extensivo al resto de la familia de

modelos recurrentes. Queda abierta la posibilidad de extender el uso de estos

estadísticos de comparación, al resto de los modelos recurrentes.

En cuanto al aspecto computacional se lograron contribuciones importantes. En este

trabajo de investigación se desarrollaron un total de cinco programas o conjunto de

rutinas computarizadas en lenguaje R aplicables a las estimaciones en el campo

recurrente. Estos programas hacen uso de paquetes como: tcltk, stats, suvival y survrec.

Entre los programas desarrollaros en esta investigación, incluyen:

a.- Un programa que permiten realizar las estimaciones de los estadísticos de

comparación para el caso de comparación de dos grupos para estimar las pruebas

propuestas en esta investigación.

b.- Un programa que permite realizar las estimaciones de los estadísticos de

comparación para los casos de tres grupos para pruebas propuestas en este

trabajo.

c.- Dos programas para realizar las simulaciones de las estimaciones de potencia

y error tipo I de las pruebas de hipótesis correspondientes a la comparación de

curvas de supervivencia tipo GPLE, una para el caso de la comparación de dos

grupos y el otro para la comparación tres grupos, respectivamente. Este

programa permite seleccionar al usuario: Número de simulación (máximo 1000),

tamaños de los grupos a comparar, tipo de distribución de los tiempos de

Conclusiones ______________________________________________________________________

154

interocurrencias (iguales o diferentes) y el tipo de distribución del tiempo de

censura.

d.- Un programa que permite realizar las estimaciones del estadístico de

comparación de grupos que experimentan eventos recurrentes, estadístico

propuestos por Doganaksoy-Nelson (1998) para el caso de dos grupos.

En el trabajo se realizaron una serie de simulaciones que permitieron comparar los

estimadores de pruebas propuestos y cuyos resultados están plasmado en capítulo VIII y

el apéndice D de esta investigación. Las simulaciones fueron oportunas para evaluar en

forma empírica aspectos de interés en las pruebas de comparación a través de sus

estimaciones, como son: potencia y error tipo I. Las simulaciones se hicieron bajo

diversos escenarios donde se consideraron: tiempos de interocurrencias independientes

distribuidos exponenciales, weibull, gamma, chicuadrado, uniforme, aritméticos

crecientes o aritméticos decrecientes. Se modificaron sistemáticamente los tamaños de

muestras desde tamaños 5, 10, 15, 20, 25, 50 y 500 y se escogieron tres niveles de

significación (1%, 5% y 10%) y donde se consideraron un máximo de 1000

simulaciones por caso. Las simulaciones arrojaron que la prueba de mayor potencia en

el caso donde los tiempos de interocurrencia estan distribuidos exponenciales con

parámetros diferentes (escenario II) es la prueba LRrec, seguido de las pruebas FHrec,

Mrec y TWrec y las pruebas con potencias más pobres fueron las pruebas Grec y

CMrec. Sin embargo, los resultados son diferentes en el escenario XII, los resultados

arrojaron que las pruebas con mayor potencia fueron las pruebas Grec y CMrec y las

pruebas de menor potencia fueron Mrec y FHrec. Esto, nos permite concluir que

dependiendo de la distribución de los tiempos de interocurrencia algunas pruebas

tendrán mayor potencia que otras. Otro resultados de interés que es necesario destacar

es que cuando se mide la potencia para diferenciar grupos con tiempos de

interocurrencia distribuidos con parámetro(s) igual(es) los resultados de pruebas más

favorables para detectar tal situación se invierten con relación a las pruebas favorables

del escenario II y XII descritos anteriormente, igualmente sucede para el resto de los

escenarios.

En relación a la aplicación de las herramientas propuesta en el trabajo, fue necesario

aplicarlas a una serie de problemas tratados por expertos del área. La primera aplicación

de los estadísticos de comparación se hizo en los datos de provenientes del experimento

Conclusiones ______________________________________________________________________

155

de Byar (1980), correspondiente a los tiempos de reapariciones de tumores medidos en

meses de ciento dieciséis (116) pacientes enfermos con cáncer superficial de vejiga

tratado con: placebo, thiotepa y piridoxina. La idea consistió en comparar las funciones

de supervivencia de los tres grupos y determinar si existen diferencias significativas en

los tres tratamientos. La segunda aplicación se hizo a los datos del experimento de

Aalen-Husebye (1991) correspondientes al estudio de la motilidad del intestino delgado

(actividad muscular) de diecinueve (19) pacientes. El objetivo en nuestro estudio

consiste en determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de

supervivencia obtenidas de los períodos del Complejo Motor Migratorio de los

pacientes hombres y pacientes mujeres. La tercera aplicación se hizo en los datos del

estudio hecho por González-Peña (2003, 2004), correspondientes a los tiempos de

rehospitalizaciones de cuatrocientos tres (403) pacientes diagnosticados e intervenidos

quirúrgicamente con cáncer colorectal. Los objetivos en este presente trabajo consisten

en determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia de

los tiempos de rehospitalización de grupos de pacientes estratificados debido a un

conjunto de variables socio-demográficas o clínicas, como son: las variables

quimioterapia, estado tumoral y distancia de la habitación del paciente al hospital . La

cuarta y última aplicación se hizo en los datos de Gail et al. (1980), quien presentó un

experimento cancerigeno realizado a cuarenta y ocho (48) ratas del sexo femenino a

quienes se les midieron los tiempos de detección de tumores mamarios provenientes de

un cáncer inoculado. Los resultados de estas pruebas están plasmado en el capítulo IX

de esta investigación.

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[95] Wilcoxon F., (1945), “Individual comparisons by ranking methods”. Biometrics,

1, 80-83.

Apéndices ______________________________________________________________________

163

APÉNDICE A

VARIANZA DE GREENWOOD METODO DELTA

Un problema muy común que se le presenta a los estadísticos cuando diseñan

estimadores de algún parámetro, es la derivación de su estimador de la varianza. Un

procedimiento comúnmente utilizado es el llamado método delta, método que ha sido

utilizado para obtener las varianzas de los estimadores cuando este no se deriva de la

simple suma de sus observaciones. La idea básica del método consiste en utilizar del

cálculo la llamada serie de Taylor para derivar una función lineal aproximada de una

función mucho más complicada. Para aplicar el método delta se aproxima la función

original a una función aproximada utilizando la serie de Taylor evaluada en su media.

A.1 Caso univariante

Supóngase que se dispone de una función de una variable aleatoria X, denotada por

f(X). Para aplicar el método delta se utiliza los dos primeros términos de la serie de

Taylor evaluada en la media de la variable aleatoria X, así:

( ) ( ) ( )( ) 'f X f X f= µ + −µ µ (A.1)

Donde,

( ) ( )'X

f f XX =µ

∂µ =∂

(A.2)

De modo que:

( ) ( ) ( ) 2'Var f X Var X f⎡ ⎤ ⎡ ⎤= −µ µ⎣ ⎦ ⎣ ⎦

( ) ( )2 2'Var f X f⎡ ⎤ ⎡ ⎤= σ µ⎣ ⎦ ⎣ ⎦ (A.3)

Donde, σ2 es la varianza de la variable aleatoria X.

Apéndices ______________________________________________________________________

164

A.2 Caso multivariante

Supóngase que la función f(X) en una función no lineal que depende de varias variables

aleatorias, digamos: X1,X2, … , Xp. Si se desea estimar la varianza de la función f(X) a

través del método delta, la forma general de la varianza de f(X) esta dada por:

( ) ( ) ( ) ( )

( )

( )

( )

1

2

1 2

ˆ, , ..., ...

p

p

f XX

f XX

Var f X f X f X f XX X X

f XX

⎡ ⎤∂⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎡ ⎤ ⎢ ⎥∂ ∂ ∂⎢ ⎥⎡ ⎤ ⎢ ⎥= ×∑×⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥∂ ∂ ∂⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎢ ⎥⎣ ⎦

(A.4)

Donde: ∑ es la matriz de varianzas y covarianzas de las variables. X1,X2, … , Xp.

A.3 Varianza de Greenwood

Supóngase que se desea estimar la varianza del estimador de la función de

supervivencia de Bhomer (expresión 3.9), cuyo estimador esta dado por:

1 2( ) ...

z zS t p p p= × × × (A.5)

De modo que al aplicar la expresión A.4 al estimador S(tz), se obtiene que:

( )( )

( )

12 3

1 32

2 3 1

...

...

..

..

.....

z

z

z z

z

zz

S tp p p p

S t p p pp

p p pS t

p−

⎡ ⎤∂⎢ ⎥⎢ ⎥∂ ⎡ ⎤⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥∂ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥∂ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥∂ ⎢ ⎥⎣ ⎦⎢ ⎥⎢ ⎥∂⎢ ⎥⎣ ⎦

Apéndices ______________________________________________________________________

165

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

1 1 2 1

2 1 2 2

1 2

ar , . . . ,

, ar . . . ,ˆ . . .

. . .

. . .

, , . . . ar

z

z

z z z

V p Cvar p p Cvar p p

Cvar p p V p Cvar p p

Cvar p p Cvar p p V p

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥∑= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

Desarrollando la expresión A.4, se obtiene que:

( ) ( ) ( ) ( )1 1

,z z

z z z i ji j i j

Var S t S t S t Cvar p pp p= =

⎡ ⎤∂ ∂⎡ ⎤ ⎢ ⎥= × ×⎢ ⎥ ⎢ ⎥∂ ∂⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦

∑∑ (A.6)

Así:

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )2

2

ar2 ,i

z z z z i ji j z i j z i ji

V pVar S t S t S t S t Cvar p p

p pp∀ = ≤ ≠ ≤

⎡ ⎤∂ ∂⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎢ ⎥= + × ×⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥∂ ∂⎣ ⎦ ⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ ∑ (A.7)

Si se asume unidades independientes y subintervalos independientes no solapados y

sucesos tipo Bernoulli con varianza piqi/ni. El segundo término de la expresión A.7 se

hace igual a cero, de modo que:

( ) ( ) ( )2

21

zi

z z ii

Var pVar S t S t

p=

⎡ ⎤ ⎡ ⎤=⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

∑

Entonces:

( ) ( ) 2

21

1zi i

z z ii i

p pVar S t S t

n p=

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎣ ⎦=⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

∑

( ) ( ) 2

1

1zi

z z i i i

pVar S t S t

n p=

⎡ ⎤−⎢ ⎥⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎣ ⎦=⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

∑

Apéndices ______________________________________________________________________

166

Como: pi=1-di/ni entonces:

( ) ( ) 2

11

iz

iz z i

ii

i

dn

Var S t S td

nn

=

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎣ ⎦=⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎡ ⎤⎣ ⎦ ⎣ ⎦ ⎢ ⎥−⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

( ) ( ) 2

1

zi

z z ii i i

dVar S t S t

n n d=

⎡ ⎤ ⎡ ⎤=⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎡ ⎤⎣ ⎦ ⎣ ⎦ −⎢ ⎥⎣ ⎦∑ (l.q.q.d)

Que representa el estimador de varianza tipo Greenwood (1926) del estimador de la

función de supervivencia clásica.

Apéndices ______________________________________________________________________

167

APÉNDICE B

MÉTODO DE NEWTON-RAPHSON

El método de Newton-Raphson es un procedimiento numérico iterativo que se utiliza

para resolver ecuaciones no lineales. Un procedimiento de aproximaciones sucesivas

donde cada aproximación se conoce como iteración. Si las aproximaciones sucesivas

son cada vez más cercanas podemos decir que las iteraciones convergen.

B.1 Caso univariado

Supóngase que se quiere determinar los valores de x tal que f(x)=0. El método de

Newton-Raphson requiere de una solución inicial en x, digamos 0

x tal que f(0

x ) es

cercano a cero preferiblemente. La primera aproximación de la iteración esta dada por:

( )( )

01 0

0

ˆˆ ˆ

ˆ'

f xx x

f x= − (B.1)

Donde, f’(0

x ) es la primera derivada de f(x) evaluada en x = 0

x . Si se generaliza la

expresión B.1, la iteración k+1 esta dada por:

( )( )1 0

ˆˆ ˆ

ˆ'k

kk

f xx x

f x+= − (B.2)

La iteración termina en la k-ésima iteración si f(xk) es cercano a cero o si d = xk+1 – xk es

menor que una cierta apreciación cercana a cero.

B.1 Caso multivariado

El método de de Newton-Raphson se puede generalizar para resolver sistemas de

ecuaciones con una o más incógnitas. Supóngase que se quiere determinar los valores de

x1,x2,…,xp tales que:

Apéndices ______________________________________________________________________

168

f1 (x1,x2,…,xp)=0

f2 (x1,x2,…,xp)=0

.

.

. fp (x1,x2,…,xp)=0

Sea aij la derivada parcial de fi con respecto a xj, así: aij=∂fi/∂xj. La matriz,

11 12 1

21 22 2

1 2

. . .

. . .

. . .

. . .

. . .

p

p

p p pp

a a a

a a a

J

a a a

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

Se conoce como matriz Jacobiana y su inversa esta dada por J-1, con:

11 12 1

21 22 21

1 2

. . .

. . .

. . .

. . .

. . .

p

p

p p pp

b b b

b b b

J

b b b

−

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥= ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

Sea xk

1,xk2,…,xk

p la raíz aproximada de la k-ésima iteración y f k1, f k

2, …, f kp los

valores correspondientes a cada una de las funciones, tal que:

f k1=f1 (xk1,xk

2,…,xkp)

f k2=f2 (xk1,xk

2,…,xkp)

.

.

. f kp= fp (xk

1,xk2,…,xk

p)

Si bkij es el ij-ésimo elemento Jacobiano de J -1 evaluado en xk

1,xk2,…,xk

p entonces la

k+1 aproximación esta dada por:

Apéndices ______________________________________________________________________

169

1

1 1 111 12 11

21 22 22 2 2

11 2

. . .

. . .

. . .. . .

. . .. . .

. . .. . .. . .

k k k

pk k k

p

k k kp p pp

p p p

x x fb b b

b b bx x f

b b bx x f

+

+

+

⎡ ⎤ ⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎡ ⎤⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥= −⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢⎣ ⎦⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢⎣ ⎦ ⎣ ⎦ ⎣ ⎦

⎥⎥⎥⎥⎥

El procedimiento termina cuando el vector xk+1 ≈ xk. O cuando las diferencia de las

componentes del vector d = xk+1 - xk son menores que una apreciación prefijada.

Apéndices ______________________________________________________________________

170

APÉNDICE C

C.1 DEMOSTRACIÓN

Defina a Ur como:

( ) ( ) ( )( )z

z

, ;, ; , 1, 2, ...,

,r r

Y s z rU w N s z r N s z r k

Y s z∀

⎡ ⎤= ∆ − ∆ ∀ =⎢ ⎥

⎣ ⎦∑ (C1)

Sea: U=(U1,U2,…,Uk)´ un vector de variables aleatorias cuyos elementos son iguales a

la suma ponderada de la diferencia entre la variable N(s,∆z;r), que representa el

número de eventos observados en las unidades del r-ésimo grupo en el tiempo

calendario [0,s] con tiempo de interocurrencia igual a ∆z, y su valor esperado

EN(s,∆z;r)=N(s,∆z)Y(s,z;r)/Y(s,z) en todos los momentos de ocurrencias de los

eventos. Se cumple que:

10

k

rrU

==∑ (C2)

Demostración: Sustituya la expresión (C1) en la expresión (C2):

( ) ( ) ( )( )z

1 1 z

, ;, ; ,

,

k k

r rr r

Y s z rU w N s z r N s z

Y s z= = ∀

⎡ ⎤= ∆ − ∆⎢ ⎥

⎣ ⎦∑ ∑∑

Desarrolle la sumatoria en r,

( ) ( ) ( )( )

( ) ( ) ( )( )1z z1 z z

, ;1 , ;, ;1 , ... , ; ,

, ,

k

r kr t

Y s z Y s z kU w N s z N s z w N s z k N s z

Y s z Y s z= ∀ ≤

⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎢ ⎥ ⎢ ⎥= ∆ − ∆ + + ∆ − ∆⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

∑ ∑ ∑

( ) ( ) ( )( ) ( )

( )1

11 z z

, ;1 ... , ;, ;1 ... , ; ,

,

kz kz

r z kzr

w Y s z w Y s z kU w N s z w N s z k N s z

Y s z= ∀ ∀

⎡ ⎤+ +⎢ ⎥⎡ ⎤= ∆ + + ∆ − ∆⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎣ ⎦∑ ∑ ∑

Si: w1z = w2z =… = wkz = wz , entonces:

( ) ( ) ( ) ( ) ( )( )1 z z

, ;1 ... , ;, ;1 ... , ; ,

,

k

r z zr

Y s z Y s z kU w N s z N s z k w N s z

Y s z= ∀ ∀

⎡ ⎤+ +⎢ ⎥⎡ ⎤= ∆ + + ∆ − ∆⎣ ⎦ ⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦∑ ∑ ∑

y como:

( ) ( ) ( )( , ) , ;1 ... , ; e , ( , ;1) ... ( , ; )N s z N s z N s z k Y s z Y s z Y s z k∆ = ∆ + + ∆ = + +

( ) ( ) ( )( )1

,, , 0

,

k

r z zr z z

Y s zU w N s z w N s z

Y s z= ∀ ∀= ∆ − ∆ =∑ ∑ ∑ L.q.q.d.

Apéndices ______________________________________________________________________

171

C.2 DISTRIBUCIÓN HIPERGEOMÉTRICA MULTIVARIADA

Tomado de Johnson-Kotz-Balakrishnan (1997) y Childs-Balakrishnan (2000)

Considere una población de m individuos, de los cuales hay m1 de la clase C1, m2 de la

clase C2, …. y mk de la clase Ck, con m=m1+m2+…+mk. Suponga que, se toma una

muestra de tamaño n y que la muestra se toma una a una sin reemplazamiento del total

de los m individuos disponibles. Existen mn

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠ conjunto de individuos posibles en la

selección de los cuales: 1

kr

r r

mn=

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎟⎜⎝ ⎠∏ conjuntos contienen n1 individuos del tipo M1, n2 del

tipo M2, …, y nk del tipo Mk. La distribución conjunta de N=(N1,N2,…,Nk)´ que

representa al número de individuos tipos C1,C2,…,y Ck, respectivamente, tienen una

función de probabilidades, dada por:

( ) 1

1 2, , ...,

kr

r rk

mn

Pr n n nmn

=

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎟⎜⎝ ⎠= ⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠

∏ (C3)

Con, 1

, 0 , 1, 2, ...,k

r r rrn n n m r k

== ≤ ≤ ∀ =∑ . La distribución con la expresión C3 se

conoce como distribución hipergeométrica multivariada con parámetros

(n;m1,m2,…,mk). La cual se denota por símbolo como:

( )

( )

1 2. . ; , , ...,

. . ;

kMult Hypg n m m m

o

Mult Hypg n m

donde, si k=2 la distribución se reduce a la distribución hipergeométrica univariada

ordinaria. Observe que, existen solamente existen k-1 variables, ya que:

1

1

k

k rrn n n

−

== −∑

Existen algunas relaciones entre esta distribución y la distribución multinomial

multivariada. Cuando m tiende a infinito con, mr/m=pr para todo r = 1,2,..,k, la

Apéndices ______________________________________________________________________

172

distribución hipergeométrica multivariada tiende a comportarse como la distribución

multinomial con parámetros (n;p1,p2,…,pk).

De la expresión C3, se puede deducir la distribución marginal de las variables Nr, que

corresponde a la distribución hipergeométrica univariante (n;mr,m) de modo que:

( ) 1, 2, ..., e 0,1, ...,

r r

i ir i i r

m m mn n n

Pr N n r k n m nmn

⎛ ⎞⎛ ⎞−⎟ ⎟⎜ ⎜⎟ ⎟⎜ ⎜⎟ ⎟⎜ ⎜⎟ − ⎟⎟ ⎟⎜ ⎜⎝ ⎠⎝ ⎠= = ∀ = = ≤⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜⎝ ⎠

Propiedades:

1, 2, ...,rr

mE N n r k

m⎡ ⎤= ∀ =⎢ ⎥⎣ ⎦ (C4)

( )1

1r r

r

m mm nVar N n

m m m

⎡ ⎤−⎡ ⎤ ⎢ ⎥= −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ − ⎢ ⎥⎣ ⎦ (C5)

( ) ( ) ''

,1

r rr r

m mm nCov N N n

m m m−

=−−

(C6)

( )( )

12

''

'

, r rr r

r r

m mCorr N N

m m m m

⎡ ⎤⎢ ⎥⎡ ⎤=−⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥− −⎢ ⎥⎣ ⎦

(C7)

Note que tanto la covarianza y como la correlación son negativos. Cuando m→∞, las

expresiones C4, C5, C6 y C7, se reducen a:

1, 2, ...,r r r

E N m p r k⎡ ⎤= ∀ =⎢ ⎥⎣ ⎦ (C8)

r r rVar N np q⎡ ⎤=⎢ ⎥⎣ ⎦ (C9)

( )' ',

r r r rCov N N np p=− (C10)

( )( )

12

''

'

,1 1

r rr r

r r

p pCorr N N

p p

⎡ ⎤⎢ ⎥⎡ ⎤=−⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎢ ⎥− −⎢ ⎥⎣ ⎦

(C11)

Que se corresponde con la definición de la distribución multinomial.

Apéndices ______________________________________________________________________

173

C.3 ESTANDARIZACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN HIPERGEOMÉTRICA

Childs-Balakrishan (2000) estudiaron la estandarización de la variable aleatoria

hipergeométrica multivariada y su aproximación a la distribución normal. De forma

que:

( )0,1 1, 2, ...,

11

rr

rr r

mN n

mW N r km mm n n

m m m

−= ∀ =

⎛ ⎞⎛ ⎞− ⎟⎜⎟⎜ ⎟−⎜⎟ ⎟⎜ ⎜⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎜− ⎝ ⎠

∼ (C12)

Consecuentemente, si se tiene un conjunto k de variables aleatorias independientes y

normales estandarizadas, digamos: Z1, Z2,… ,Zk. Entonces, el conjunto de variables

aleatorias que se ilustran a continuación:

( ) ( ) ( )1/ 2 1/2 1/2

1 2, , ...,

1 1 1 k

k k kZ Z Z Z Z Zk k k⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜− − −⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ + +

Bajo la hipótesis de igualdad de las mr, la distribución conjunta de Z1,Z2,… ,Zk puede

aproximarse una distribución normal multivariante con medias ceros, varianzas iguales

a uno y covarianzas iguales a -1/(k-1).

C.4 USO DE LA DISTRIBUCIÓN HIPERGEOMÉTRICA MULTIVARIADA

EN LAS GENERALIZACIONES DE LOS ESTADÍSTICOS DE

COMPARACIONES CLÁSICAS.

Considere un tiempo de ocurrencia calendario [0,s], en el cual existen Y(s,z) eventos

observados con tiempos de interocurrencia mayores iguales a z, de los cuales hay

Y(s,z;1) eventos pertenecientes al grupo uno, Y(s,z;2) eventos pertenecientes al grupo

dos y así sucesivamente hasta el grupo k-ésimo. De modo que: ( ) ( )1

, , ;k

rY s z Y s z r

==∑ .

Si se toma una muestra sin reemplazamiento de tamaño n e igual a N(s,∆z) que

representa el número de eventos en el tiempo calendario [0,s] con tiempos de

interocurrencias iguales a ∆z. De modo que: ( ) ( )1

, , ;k

rN s z N s z r

=∆ = ∆∑ . Entonces,

Apéndices ______________________________________________________________________

174

existen ( )( )

,,

Y s zN s z⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ∆⎝ ⎠

formas posibles de obtener los n eventos de los Y(s,z) eventos

observados. De los cuales, ( )( )1

, ;, ;

k

r

Y s z rN s z r=

⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ∆⎝ ⎠∏ conjuntos de unidades posibles que pueden

contener N(s,∆z;r) del tipo Y(s,z;r) para todo r=1,2,…,k. La distribución conjunta del

vector N = [N(s,∆z;1) N(s,∆z;2) …… N(s,∆z;k)]´ que es un vector de variables

aleatorias multivariado tiene como función de probabilidades :

( ) ( ) ( )

( )( )

( )( )

( )( )

( )( )

, ;1 , ; 2 , ;...

, ;1 , ; 2 , ;, ;1 , , ; 2 , ..., , ;

,,

Y s z Y s z Y s z kN s z N s z N s z k

f N s z N s z N s z kY s z

N s z

⎛ ⎞⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜⎟ ⎟ ⎟⎜ ⎜ ⎜∆ ∆ ∆⎝ ⎠⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎡ ⎤∆ ∆ ∆ =⎣ ⎦ ⎛ ⎞⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ∆⎝ ⎠

Que se corresponde con la distribución de probabilidades definida en la sección C.2

de este apéndice. Las distribuciones marginales de las variables N(s,∆z;r), para todo

r = 1,2,…,k se distribuyen hipergeométrica, de modo que se cumple que:

( ) ( , ; ), ; ( , ) 1, 2, ...,( , )

Y s z rE N s z r N s z r kY s z

⎡ ⎤∆ = ∆ ∀ =⎣ ⎦

( ) ( ) ( )( )

( ) ( )( )

( )( )

[ , , ] , ; , ;, ; , 1 1, 2, ...,

, 1 , ,Y s z N s z Y s z r Y s z r

Var N s z r N s z r kY s z Y s z Y s z

⎡ ⎤− ∆ ⎢ ⎥⎡ ⎤∆ = ∆ − ∀ =⎣ ⎦ ⎢ ⎥− ⎢ ⎥⎣ ⎦

( ) ( )( ) ( )( ) ( )

( )( )

', , , ; '( , ; ), ; , , ; ' ( , ) 1, ...,, 1 , , ' 1, ...,

r rY s z N s z Y s z rY s z rCov N s z r N s z r N s z r kY s z Y s z Y s z r k

⎧ ≠⎪⎡ ⎤− ∆ ⎪⎣ ⎦ ⎪⎡ ⎤∆ ∆ =− ∆ ∀ =⎨⎣ ⎦ ⎪− ⎪ =⎪⎩

Apéndices ______________________________________________________________________

175

APÉNDICE D

D.1 RESULTADOS DE LA SIMULACIÓN COMPRACIÓN DOS GRUPOS

Tabla D.1 Resultados de las simulaciones del escenario I

Prueba n1 n2 Α LRrec Grec TWrec PPrec PMrec PPrrec FHOrec FHrec Mrec CMrec

1% 1.2 1.0 1.0 1.1 1.1 1.1 1.1 0.9 0.9 1.0 5 5 5% 4.4 4.0 3.8 4.3 4.2 4.9 4.3 4.3 4.3 4.0 10% 9.0 9.0 8.7 8.7 8.7 9.5 8.7 8.6 8.3 9.0

1% 0.8 0.3 0.5 0.4 0.4 0.5 0.4 0.7 0.7 0.3 10 10 5% 4.8 4.1 4.6 4.3 4.3 4.6 4.3 5.7 5.6 4.1

10% 10.5 8.9 9.1 8.6 8.6 9.3 8.6 10.1 10.3 9.0 1% 1.1 0.5 0.8 0.7 0.7 0.7 0.7 1.2 1.2 0.5

15 15 5% 3.9 3.3 4.4 3.5 3.5 4.2 3.5 4.2 3.9 3.2 10% 8.3 9.3 8.7 9.5 9.6 9.9 9.5 9.4 9.3 9.4 1% 1.3 1.1 1.2 1.1 1.1 1.4 1.1 1.3 1.3 1.1

20 20 5% 5.2 4.8 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.7 4.5 5.0 10% 9.1 9.4 8.6 9.0 9.0 9.4 9.0 10.7 10.6 9.4 1% 0.8 0.7 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.9 0.9 0.7

25 25 5% 4.8 4.7 4.0 4.1 4.1 4.4 4.1 4.3 4.3 4.6 10% 9.4 9.3 9.2 8.8 8.8 9.1 8.8 8.2 8.3 9.4

1% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.6 1.0 1.0 0.6 50 50 5% 3.9 3.1 3.1 3.0 3.0 3.3 3.0 4.4 4.4 3.1

10% 8.2 7.5 8.2 7.9 7.8 7.9 7.9 8.6 8.7 7.3

1% 1.0 0.6 0.9 0.6 0.6 0.7 0.6 1.1 1.1 0.6 100 100 5% 5.0 4.1 4.8 4.6 4.6 4.6 4.6 5.1 5.1 4.4

10% 8.9 9.0 9.1 9.4 9.4 9.4 9.4 9.2 9.2 8.8

Figura D.1 Resultados de las simulaciones del escenario I

Apéndices ______________________________________________________________________

176

Tabla D.2 Resultados de las simulaciones del escenario II


1% 25.1 14.6 19.3 16.8 16.0 20.7 16.8 21.7 21.5 14.7 5 5 5% 47.3 37.0 42.3 38.8 37.9 42.8 38.8 43.6 42.7 37.0 10% 60.7 50.3 57.0 51.9 51.5 55.6 51.9 56.4 55.7 50.3 1% 50.8 40.7 51.1 43.9 43.7 47.6 43.9 52.9 52.9 40.8

10 10 5% 80.0 65.7 75.3 68.6 68.2 71.6 68.6 74.6 74.6 65.7 10% 89.2 77.3 85.0 80.4 80.2 82.2 80.4 83.4 83.2 77.2 1% 80.8 62.5 73.9 67.8 67.8 70.1 67.8 75.8 75.6 62.5

15 15 5% 94.1 84.3 90.1 87.0 86.8 87.7 87.0 89.6 89.6 84.3 10% 97.8 91.0 95.4 93.1 92.7 93.5 93.1 95.0 94.7 91.0 1% 92.1 77.9 87.9 83.3 83.0 84.8 83.3 88.0 88.0 77.9

20 20 5% 98.6 92.4 96.5 94.5 94.5 95.1 94.5 96.7 96.6 92.4 10% 99.7 96.2 99.0 97.4 97.2 97.7 97.4 98.4 98.4 96.1

1% 97.8 88.0 94.4 91.4 91.2 92.0 91.4 94.8 94.6 88.2 25 25 5% 99.5 96.5 98.6 97.8 97.7 97.8 97.8 98.8 98.7 96.5

10% 99.9 98.4 99.4 98.8 98.8 98.8 98.8 99.5 99.5 98.4

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.9 100.0 100.0 99.7 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 99.7 99.9 99.9 99.9 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.2 Resultados de las simulaciones del escenario II

Apéndices ______________________________________________________________________

177

Tabla D.3 Resultados de las simulaciones del escenario III


1% 0.7 0.6 0.7 0.7 0.7 0.9 0.7 1.1 1.1 0.6 5 5 5% 5.0 3.4 3.4 3.2 3.2 4.3 3.2 4.4 4.2 3.4 10% 9.6 9.6 9.4 8.9 8.8 11.3 8.9 8.7 8.6 9.0 1% 1.1 0.6 0.9 0.7 0.7 0.8 0.7 1.0 0.9 0.6

10 10 5% 5.3 4.0 4.6 4.2 4.1 4.8 4.2 4.5 4.6 4.0 10% 10.0 9.1 9.3 8.8 8.9 9.5 8.8 10.4 10.4 9.2 1% 0.9 1.2 1.3 1.3 1.3 1.4 1.3 1.2 1.2 1.2

15 15 5% 6.2 5.0 5.5 5.1 5.1 5.6 5.1 4.9 4.9 5.1 10% 11.3 10.8 10.7 10.6 10.7 11.0 10.6 9.0 8.9 11.0 1% 1.1 0.8 1.0 0.7 0.7 0.7 0.7 1.3 1.3 0.8

20 20 5% 4.6 2.9 3.5 3.5 3.3 3.8 3.5 5.1 5.0 2.7 10% 9.9 8.1 8.2 7.6 7.6 7.9 7.6 9.9 9.8 8.1

1% 0.8 0.9 0.9 0.8 0.8 0.9 0.8 0.8 0.8 0.9 25 25 5% 4.3 3.9 3.8 4.1 4.1 4.5 4.1 4.1 4.2 4.2

10% 9.6 9.5 8.8 9.2 9.2 9.7 9.2 9.2 9.4 9.4

1% 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.1 1.0 0.8 0.8 1.1 50 50 5% 5.0 4.6 5.3 4.8 4.8 5.0 4.8 4.6 4.5 4.4

10% 11.0 9.6 10.3 9.7 9.7 9.9 9.9 9.7 9.8 9.8

1% 0.9 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 100 100 5% 4.8 5.4 4.4 5.2 5.2 5.2 5.2 4.7 4.6 5.3

10% 9.9 10.2 11.2 10.5 10.5 10.7 10.5 9.8 9.8 10.5

Figura D.3 Resultados de las simulaciones del escenario III

Apéndices ______________________________________________________________________

178

Tabla D.4 Resultados de las simulaciones del escenario IV


1% 49.8 58.3 57.3 57.9 58.1 61.7 57.9 34.5 35.1 58.3 5 5 5% 72.7 80.5 79.1 79.7 79.6 82.1 79.7 59.2 59.6 80.4 10% 81.6 88.6 87.7 88.3 88.2 89.8 88.3 69.8 70.2 88.6 1% 87.3 94.2 93.6 94.2 94.2 95.0 94.2 69.5 70.0 94.2

10 10 5% 96.3 98.7 98.3 98.5 98.5 98.7 98.5 87.3 88.0 98.7 10% 98.0 99.3 99.3 99.3 99.3 99.3 99.3 93.8 94.0 99.3 1% 96.0 99.0 98.7 98.8 98.8 98.8 98.8 87.0 87.4 99.0

15 15 5% 99.1 99.6 99.6 99.6 99.6 99.6 99.6 95.3 95.4 99.5 10% 99.4 99.9 99.6 99.8 99.8 99.8 99.8 97.8 97.9 99.9 1% 98.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 93.4 93.4 100.0

20 20 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 98.3 98.5 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.1 99.1 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 98.9 98.9 100.0 25 25 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.7 99.7 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.8 99.8 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.4 Resultados de las simulaciones del escenario IV

Apéndices ______________________________________________________________________

179

Tabla D.5 Resultados de las simulaciones del escenario V


1% 0.8 0.8 0.5 0.8 0.8 1.1 0.8 0.7 0.7 0.8 5 5 5% 6.5 4.3 5.0 4.3 4.3 5.7 4.3 6.3 6.2 4.3 10% 11.9 9.6 10.0 9.2 9.4 11.0 9.2 11.2 10.8 9.5 1% 0.7 0.9 1.1 0.9 0.9 1.1 0.9 0.8 0.8 0.9

10 10 5% 5.3 4.5 4.3 4.6 4.4 5.2 4.6 5.3 5.2 4.5 10% 9.4 9.1 8.9 9.0 9.0 10.0 9.0 10.0 10.2 9.1 1% 1.2 0.5 0.8 0.5 0.5 0.8 0.5 1.1 1.2 0.5

15 15 5% 4.0 3.7 4.2 3.8 4.0 4.3 3.8 4.8 4.9 3.8 10% 8.7 10.0 8.7 9.9 10.1 10.8 9.9 10.1 10.1 10.0 1% 1.0 1.1 1.0 1.1 1.1 1.1 1.1 0.5 0.5 1.1

20 20 5% 5.1 5.1 5.6 5.1 5.2 5.3 5.1 5.6 5.3 5.1 10% 10.6 11.0 10.7 10.9 10.8 11.5 10.9 10.8 10.7 11.1

1% 0.9 1.0 0.8 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 25 25 5% 5.1 5.3 5.0 5.1 5.1 5.6 5.1 5.2 5.3 5.3

10% 10.6 10.5 10.6 10.5 10.5 10.8 10.5 10.5 10.6 10.4

1% 0.8 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8 0.7 50 50 5% 4.3 4.1 4.3 4.1 4.1 4.3 4.1 3.9 3.9 4.2

10% 8.7 9.6 9.5 9.6 9.6 9.7 9.6 8.3 8.3 9.7

1% 1.0 1.0 0.8 1.0 1.0 1.0 1.0 1.2 1.2 0.9 100 100 5% 5.5 5.2 5.5 5.2 5.2 5.3 5.2 5.5 5.5 5.3

10% 10.0 9.7 10.2 9.8 9.7 9.9 9.8 10.0 10.0 9.7

Figura D.5 Resultados de las simulaciones del escenario V

Apéndices ______________________________________________________________________

180

Tabla D.6 Resultados de las simulaciones del escenario VI


1% 76.1 80.6 80.1 80.2 83.6 80.2 83.6 64.9 65.2 80.6 5 5 5% 90.3 93.2 93.0 93.4 95.3 93.1 95.3 83.1 83.5 93.2 10% 93.9 97.2 96.7 97.3 97.4 97.3 97.4 88.9 89.1 97.2 1% 97.1 99.0 99.0 98.9 98.9 99.2 98.9 91.9 92.1 99.0

10 10 5% 99.5 99.8 99.8 99.8 99.8 99.8 99.8 97.4 97.5 99.8 10% 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.3 99.3 100.0 1% 99.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.2 99.2 100.0

15 15 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.8 99.8 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.9 99.9 100.0

20 20 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 25 25 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.6 Resultados de las simulaciones del escenario VI

Apéndices ______________________________________________________________________

181

Tabla D.7 Resultados de las simulaciones del escenario VII


1% 1.7 0.8 1.0 0.8 0.8 1.2 0.8 1.9 1.9 0.8 5 5 5% 6.8 6.0 6.3 6.0 6.0 7.2 6.0 6.5 6.2 6.0 10% 12.1 11.7 11.7 11.6 11.6 12.8 11.6 12.1 12.5 11.6 1% 1.7 1.8 1.7 1.8 1.8 1.9 1.8 1.0 0.9 1.9

10 10 5% 7.0 5.6 5.9 5.4 5.4 5.8 5.4 6.0 6.0 5.7 10% 12.7 10.7 11.4 10.6 10.6 11.6 10.6 11.6 11.3 10.6 1% 1.3 0.6 0.9 0.6 0.6 0.6 0.6 1.3 1.3 0.6

15 15 5% 5.6 5.1 5.0 5.1 5.0 5.2 5.1 6.0 6.0 5.0 10% 11.7 10.9 10.4 10.7 10.7 11.1 10.7 12.5 12.6 10.8 1% 2.0 1.3 1.4 1.2 1.2 1.5 1.2 2.2 2.2 1.3

20 20 5% 7.1 6.1 7.2 6.1 6.2 6.8 6.1 7.0 6.9 6.2 10% 12.3 13.5 12.4 13.5 13.2 13.5 13.5 12.8 12.8 13.6

1% 0.4 0.8 0.8 0.7 0.7 0.8 0.7 1.2 1.2 0.6 25 25 5% 4.3 4.1 4.5 4.1 4.1 4.3 4.1 5.5 5.5 4.1

10% 11.6 9.9 10.5 9.9 9.9 10.4 9.9 11.4 11.3 9.9

1% 1.2 1.5 1.1 1.5 1.5 1.5 1.5 1.4 1.4 1.5 50 50 5% 5.0 6.1 6.5 5.9 5.8 6.2 5.9 5.9 6.0 5.9

10% 11.0 11.0 10.8 10.9 10.8 11.1 10.9 10.3 10.3 10.9

1% 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.4 0.5 100 100 5% 4.6 3.3 4.0 3.3 3.3 3.3 3.3 4.0 4.0 3.4

10% 8.5 8.6 8.1 8.6 8.5 8.6 8.6 8.5 8.4 7.9

Figura D.7 Resultados de las simulaciones del escenario VII

Apéndices ______________________________________________________________________

182

Tabla D.8 Resultados de las simulaciones del escenario VIII


1% 23.7 17.5 20.3 17.4 17.0 21.5 17.4 12.5 12.0 17.5 5 5 5% 48.8 40.3 45.2 40.2 39.9 46.0 40.2 30.8 30.3 40.1 10% 61.3 55.6 57.2 54.7 54.5 57.2 54.7 42.4 41.5 55.5 1% 55.3 43.3 47.3 42.8 42.8 45.6 43.0 28.5 28.1 43.7

10 10 5% 80.0 70.0 73.8 68.9 68.2 71.4 68.9 49.3 48.1 69.8 10% 88.3 80.3 82.5 79.4 79.1 80.9 79.4 62.8 61.1 80.2 1% 82.4 66.5 72.6 66.1 65.6 67.9 66.1 43.4 42.5 66.5

15 15 5% 95.3 87.0 89.6 86.5 86.4 87.8 86.5 69.1 68.7 86.6 10% 97.5 93.0 95.3 93.0 92.9 93.3 93.0 79.0 78.2 93.0 1% 93.3 82.5 87.4 82.3 82.1 83.2 82.3 60.5 59.5 82.3

20 20 5% 98.1 93.4 96.1 93.2 93.1 93.8 93.2 81.4 80.9 93.5 10% 99.1 97.1 97.9 97.0 96.7 97.2 97.0 89.0 88.3 97.0

1% 97.5 90.5 93.7 90.2 89.9 90.8 90.2 71.2 70.2 90.1 25 25 5% 99.6 97.8 98.4 97.7 97.6 97.8 97.7 97.6 87.1 97.8

10% 99.9 99.0 99.6 99.0 99.0 99.0 99.0 93.0 92.6 99.1

1% 100.0 99.9 100.0 99.9 99.9 99.9 99.9 97.1 96.9 99.9 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.4 99.3 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.9 99.9 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.8 Resultados de las simulaciones del escenario VIII

Apéndices ______________________________________________________________________

183

Tabla D.9 Resultados de las simulaciones del escenario IX


1% 0.7 0.2 0.5 0.3 0.3 0.6 0.3 1.1 1.0 0.2 5 5 5% 5.3 3.3 3.6 3.3 3.4 4.3 3.3 4.8 4.5 3.3 10% 9.2 7.1 7.6 7.4 7.1 9.1 7.4 11.1 11.0 7.1 1% 0.9 0.6 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6

10 10 5% 3.0 3.7 3.8 4.0 4.0 4.3 4.0 3.7 3.4 3.8 10% 9.0 9.1 8.2 8.9 8.5 9.3 8.9 8.4 8.3 9.1 1% 0.7 0.5 0.7 0.6 0.6 0.7 0.6 0.9 0.9 0.5

15 15 5% 4.0 4.7 4.7 4.6 4.6 5.0 4.6 4.2 4.1 4.9 10% 9.7 10.3 9.3 10.1 10.0 10.4 10.1 7.9 7.8 10.2 1% 0.7 1.1 0.8 0.8 0.8 0.9 0.8 0.9 0.9 1.1

20 20 5% 3.8 4.8 4.3 4.5 4.6 4.7 4.5 4.1 4.4 4.7 10% 9.1 8.6 8.0 7.9 7.8 8.5 7.9 10.0 9.8 8.5

1% 0.8 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.5 0.9 0.9 0.4 25 25 5% 4.0 4.1 4.0 4.1 4.0 4.1 4.1 3.9 3.8 4.1

10% 8.1 7.6 8.4 7.4 7.5 7.9 7.4 7.5 7.7 7.7

1% 0.6 0.6 0.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.7 0.7 0.6 50 50 5% 4.3 4.5 4.3 4.7 4.7 4.8 4.7 3.4 3.4 4.5

10% 9.1 8.7 8.9 8.6 8.6 8.8 8.6 8.5 8.4 8.9

1% 1.0 0.6 0.7 0.5 0.5 0.5 0.5 1.2 1.2 0.5 100 100 5% 4.1 3.6 3.8 3.4 3.4 3.4 3.4 4.0 4.0 3.6

10% 9.3 7.4 7.9 7.5 7.5 7.6 7.5 9.0 9.1 7.3

Figura D.9 Resultados de las simulaciones del escenario IX

Apéndices ______________________________________________________________________

184

Tabla D.10 Resultados de las simulaciones del escenario X


1% 3.4 2.0 2.2 2.4 2.4 3.9 2.4 2.7 2.7 2.0 5 5 5% 10.1 9.4 9.3 9.6 9.6 10.6 9.6 10.9 10.3 9.4 10% 17.8 14.3 16.0 15.2 14.9 17.1 15.2 17.1 17.2 14.3 1% 5.3 2.9 3.9 3.0 3.0 3.5 3.0 4.6 4.8 2.9

10 10 5% 17.1 12.9 14.0 13.8 13.8 15.4 13.8 15.3 15.3 12.9 10% 26.9 22.8 25.6 24.0 23.6 26.4 24.0 25.9 26.1 22.8 1% 9.8 5.8 7.8 6.5 6.6 7.5 6.5 9.1 9.0 5.8

15 15 5% 26.6 19.0 21.6 20.0 19.7 20.8 20.0 23.1 22.9 19.0 10% 35.8 28.5 33.4 30.7 30.5 31.6 30.7 34.1 33.8 28.4 1% 12.2 8.7 10.7 9.9 9.8 10.5 9.9 10.3 10.0 8.7

20 20 5% 31.5 25.1 27.8 26.2 26.2 27.8 26.2 26.7 26.7 25.1 10% 44.3 34.2 39.7 37.0 36.7 38.0 37.0 40.2 40.2 34.2

1% 16.7 10.5 14.1 12.2 12.2 13.0 12.2 13.9 13.6 10.6 25 25 5% 37.9 28.6 33.0 31.1 31.0 31.6 31.1 34.2 33.9 28.6

10% 50.6 39.2 45.0 41.9 41.6 43.0 41.9 47.5 47.6 39.1

1% 41.9 27.5 35.4 31.3 31.1 31.9 31.3 35.4 35.0 27.5 50 50 5% 66.9 51.2 59.3 54.8 54.7 55.3 54.8 58.9 58.8 51.5

10% 78.9 63.9 72.2 68.1 68.0 68.4 68.1 71.7 71.7 64.2

1% 80.7 59.4 70.7 65.2 65.2 65.6 65.2 71.1 71.1 59.8 100 100 5% 93.9 81.1 89.1 85.6 85.4 85.9 85.6 89.7 89.7 81.3

10% 97.6 89.0 94.6 92.3 92.3 92.5 92.3 94.4 94.3 89.1

Figura D.10 Resultados de las simulaciones del escenario X

Apéndices ______________________________________________________________________

185

Tabla D.11 Resultados de las simulaciones del escenario XII


1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 5 5% 0.0 0.4 0.0 0.0 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.4 10% 3.2 11.3 4.5 7.5 7.6 4.5 7.5 0.0 0.0 11.6 1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

10 10 5% 0.0 11.8 0.8 5.3 5.5 5.5 5.3 0.0 0.0 12.0 10% 12.3 71.1 40.1 59.8 60.1 68.4 59.8 0.0 0.0 70.6 1% 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.3

15 15 5% 0.7 68.6 17.5 50.6 51.0 57.0 50.6 0.0 0.0 68.0 10% 47.7 98.7 88.7 96.4 96.5 97.5 96.4 0.0 0.0 98.1 1% 0.0 6.1 0.0 1.7 1.8 2.1 1.7 0.0 0.0 7.2

20 20 5% 3.2 98.4 71.2 96.6 96.7 97.5 96.6 0.0 0.0 98.2 10% 86.7 100.0 99.8 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

1% 0.0 46.1 0.7 20.6 21.7 24.6 20.6 0.0 0.0 45.1 25 25 5% 23.2 100.0 98.7 99.8 99.9 99.9 99.8 0.0 0.0 99.8

10% 97.9 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

1% 6.2 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 100.0

Figura D.11 Resultados de las simulaciones del escenario XII

Apéndices ______________________________________________________________________

186

Tabla D.12 Resultados de las simulaciones del escenario XIV

Prueba n1 n2 α LRrec Grec TWrec PPrec PMrec PPrrec FHOrec FHrec Mrec CMrec

1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 5 5% 0.3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 10% 5.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.4 0.1 0.0 1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

10 10 5% 22.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.3 0.6 0.0 10% 89.3 0.0 3.5 0.0 0.0 0.0 0.0 30.3 25.2 0.0 1% 0.6 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

15 15 5% 94.9 0.0 0.9 0.0 0.0 0.0 0.0 48.1 41.5 0.0 10% 100.0 0.0 70.7 2.0 1.0 6.7 2.0 95.1 94.0 0.0 1% 42.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.0 3.6 0.0

20 20 5% 100.0 0.0 43.0 0.0 0.0 0.2 0.0 95.8 94.8 0.0 10% 100.0 4.5 99.8 48.9 44.1 63.4 48.9 100.0 100.0 4.5

1% 94.8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 44.5 39.8 0.0 25 25 5% 100.0 0.0 95.9 7.4 4.9 14.0 7.4 99.9 99.9 0.0

10% 100.0 59.2 100.0 97.6 96.3 98.9 97.6 100.0 100.0 59.2

1% 100.0 0.0 100.0 30.5 26.0 39.4 30.5 100.0 100.0 0.0 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.12 Resultados de las simulaciones del escenario XIV

Apéndices ______________________________________________________________________

187

D.2 RESULTADOS DE LA SIMULACIÓN COMPARACIÓN TRES GRUPOS

Tabla D.13 Resultados de las simulaciones del escenario A

Prueba n1 n2 n3 Α LRrec Grec TWrec PPrec PMrec PPrrec FHOrec FHrec Mrec CMrec

1% 1.3 0.4 0.8 0.7 0.6 0.9 1.5 1.5 1.5 0.6 5 5 5 5% 5.0 3.4 3.9 4.0 3.9 4.1 5.1 5.1 5.3 3.5 10% 9.7 6.8 8.9 8.6 8.4 9.9 10.2 10.2 10.1 8.8 1% 1.1 0.5 0.3 0.3 0.3 0.3 0.8 0.8 0.7 0.4

10 10 10 5% 4.6 2.5 3.9 3.4 3.4 3.8 5.2 5.2 5.1 3.2 10% 9.0 7.2 7.9 8.1 8.0 8.3 9.5 9.5 9.4 7.8 1% 1.1 0.6 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6

15 15 15 5% 3.8 3.8 3.7 3.8 3,8 3.9 3.5 3.5 3.4 3.2 10% 8.1 7.6 8.1 7.4 7.3 7.8 8.5 8.5 8.5 8.2 1% 0.5 0.7 0.6 0.5 0.5 0.5 0.4 0.4 0.4 0.7

20 20 20 5% 3.5 3.1 3.0 3.3 3.3 3.3 2.8 2.8 2.6 3.4 10% 7.5 7.0 6.8 6.9 6.9 7.2 7.8 7.8 7.8 7.3 1% 1.0 1.0 0.7 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7

25 25 25 5% 4.7 3.4 3.5 3.6 3.6 3.6 3.6 3.6 3.6 3.6 10% 8.2 7.7 7.3 7.4 7.4 7.7 8.0 8.0 7.9 8.2 1% 1.3 0.7 0.8 0.4 0.4 0.4 0.9 0.9 0.9 0.3

50 50 50 5% 3.7 2.6 2.7 2.8 2.8 3.1 4.1 4.1 4.2 3.0 10% 7.2 5.7 7.6 7.9 7.9 8.0 9.0 9.0 8.9 7.7 1% 0.9 0.4 0.6 0.6 0.6 0.6 1.0 1.0 0.5 0.5

100 100 100 5% 3.6 3.6 3.4 3.7 3.8 3.8 4.6 4.6 3.9 3.9 10% 8.5 7.3 9.1 9.2 9..2 9.2 9.2 9.2 9.3 9.8

Figura D.13 Resultados de las simulaciones del escenario A

Apéndices ______________________________________________________________________

188

Tabla D.14 Resultados de las simulaciones del escenario B

Prueba n1 n2 n3 α LRrec Grec TWrec PPrec PMrec PPrrec FHOrec FHrec Mrec CMrec

1% 26.0 17.9 31.9 30.0 29.7 32.8 36.4 35.9 35.9 26.8 5 5 5 5% 50.7 38.7 58.7 54.4 53.7 56.8 59.0 59.0 59.0 51.1 10% 64.8 52.5 71.4 67.2 66.7 69.7 70.9 70.9 71.0 64.5 1% 64.7 48.7 70.5 65.6 65.5 67.1 68.5 68.5 68.4 61.2

10 10 10 5% 84.9 72.1 88.1 85.5 85.0 86.7 87.2 87.2 87.1 83.0 10% 91.1 82.2 93.2 91.1 91.1 91.5 93.2 93.2 93.1 90.0 1% 87.4 73.2 88.6 85.4 85.0 86.1 88.1 88.1 87.8 81.9

15 15 15 5% 96.8 89.4 97.1 95.6 95.6 95.7 96.2 96.2 96.2 93.9 10% 97.8 93.9 98.8 98.0 98.0 98.0 98.4 98.4 98.4 96.9 1% 96.4 87.3 96.4 94.3 94.3 94.7 97.1 97.1 97.1 92.3

20 20 20 5% 98.9 95.3 99.5 99.2 99.2 99.2 99.4 99.4 99.4 98.0 10% 99.9 97.6 99.9 99.8 99.7 99.8 99.8 99.8 99.8 99.3 1% 99.2 94.4 99.4 98.8 98.8 98.8 99.1 99.1 99.1 97.6

25 25 25 5% 99.9 98.6 100.0 99.9 99.9 99.9 100.0 100.0 100.0 99.4 10% 100.0 99.3 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.9 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

50 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

100 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.14 Resultados de las simulaciones del escenario B

Apéndices ______________________________________________________________________

189

Tabla D.15 Resultados de las simulaciones del escenario C


1% 2.3 1.3 0.6 0.8 0.9 1.0 1.0 1.0 1.0 0.8 5 5 5 5% 5.3 3.8 4.3 3.9 3.9 5.2 6.0 6.0 5.9 3.8 10% 10.3 7.6 10.7 9.5 9.6 10.6 11.4 11.4 11.3 9.5 1% 1.3 1.1 0.8 0.6 0.6 0.6 0.3 0.3 0.3 0.6

10 10 10 5% 5.9 4.4 3.2 3.0 3.1 3.1 4.4 4.4 4.5 3.2 10% 10.7 9.0 8.2 7.8 7.8 7.8 9.9 9.9 9.7 7.4 1% 1.1 0.7 0.6 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.4

15 15 15 5% 5.7 5.3 5.0 4.6 4.6 5.0 5.1 5.1 4.9 4.4 10% 10.3 10.0 10.6 10.1 10.1 10.7 10.3 10.3 10.2 10.2 1% 0.9 0.7 0.4 0.9 0.9 1.0 0.7 0.7 0.7 1.1

20 20 20 5% 4.5 5.2 4.7 4.5 4.5 4.6 4.8 4.8 4.9 4.6 10% 10.0 9.6 10.2 10.3 10.3 10.5 9.8 9.8 9.5 10.5 1% 1.9 1.7 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.3

25 25 25 5% 5.8 5.6 4.9 4.6 4.6 4.6 4.5 4.5 4.5 4.8 10% 9.6 10.8 10.8 10.4 10.3 10.7 10.1 10.1 10.0 10.2 1% 0.7 0.8 1.4 1.4 1.4 1.4 0.6 0.5 0.5 1.6

50 50 50 5% 5.4 5.7 5.4 5.5 5.4 5.6 5.2 5.2 5.2 5.8 10% 10.9 10.5 10.7 11.6 11.6 11.6 10.1 10.1 10.2 11.5 1% 1.4 1.0 1.2 1.2 1.2 1.2 1.1 1.1 1.1 1.0

100 100 100 5% 5.0 4.5 3.5 3.7 3.7 3.7 4.0 4.0 4.0 4.2 10% 9.9 8.8 8.1 8.5 8.5 8.6 9.3 9.3 9.3 8.8

Figura D.15 Resultados de las simulaciones del escenario C

Apéndices ______________________________________________________________________

190

Tabla D.16 Resultados de las simulaciones del escenario D


1% 60.9 71.6 78.9 81.3 81.4 83.1 48.6 48.6 48.8 82.7 5 5 5 5% 78.7 89.0 92.6 94.0 94.0 94.3 70.0 70.0 70.9 94.3 10% 86.1 93.7 95.4 96.0 96.0 96.4 79.2 79.2 79.5 96.2 1% 90.6 97.2 98.6 99.1 99.1 99.2 77.4 77.4 77.8 99.2

10 10 10 5% 96.6 99.7 99.8 99.8 99.8 99.8 90.0 90.0 90.5 99.8 10% 98.2 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 94.3 94.3 94.4 99.9 1% 98.6 99.7 99.9 100.0 100.0 100.0 91.5 91.5 91.7 100.0

15 15 15 5% 99.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 97.9 97.9 97.9 100.0 10% 99.8 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 98.8 98.8 98.8 100.0 1% 99.7 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 97.4 97.4 97.4 100.0

20 20 20 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.5 99.5 99.5 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.8 99.8 99.9 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.5 99.5 99.5 100.0

25 25 25 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

50 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

100 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.16 Resultados de las simulaciones del escenario D

Apéndices ______________________________________________________________________

191

Tabla D.17 Resultados de las simulaciones del escenario E


1% 1.5 1.0 1.6 1.6 1.6 1.9 1.6 1.7 1.6 1.6 5 5 5 5% 6.1 5.3 5.5 4.9 4.8 5.7 5.7 5.7 5.4 4.8 10% 12.8 10.2 10.6 10.0 10.0 11.6 10.4 10.4 10.6 10.2 1% 0.8 0.7 0.8 1.0 1.0 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1

10 10 10 5% 5.7 4.7 4.9 4.8 4.8 5.1 5.2 5.2 5.1 4.8 10% 10.6 9.4 8.6 9.0 8.9 9.3 9.6 9.6 9.6 8.9 1% 1.1 1.3 1.3 1.3 1.3 1,4 1.0 1.0 1.0 1.4

15 15 15 5% 5.2 5.0 5.0 5.0 5.0 5.4 5.1 5.1 4.9 5.0 10% 9.8 9.4 11.2 11.6 11.6 11.9 10.7 10.7 10.4 11.7 1% 0.9 0.6 1.1 1.1 1.1 1.1 1.4 1.4 1.4 1.1

20 20 20 5% 4.5 5.2 5.1 4.8 4.8 5.1 4.7 4.7 4.7 4.7 10% 11.1 10.4 8.4 8.9 8.9 9.0 9.4 9.4 9.4 9.1 1% 1.0 1.1 1.3 1.4 1.4 1.4 1.1 1.1 1.1 1.4

25 25 25 5% 4.1 5.2 5.2 5.5 5.5 5.7 4.6 4.6 4.6 5.6 10% 9.3 9.2 10.6 10.3 10.4 10.6 9.1 9.1 8.9 10.5 1% 0.9 1.0 0.8 1.1 1.1 1.1 0.8 0.8 0.8 1.1

50 50 50 5% 5.2 5.1 5.1 4.6 4.6 4.8 4.5 4.5 4.6 4.6 10% 10.9 10.4 10.6 10.7 10.7 11.1 10.3 10.3 10.3 10.5 1% 1.2 0.8 1.0 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1

100 100 100 5% 5.4 6.7 5.3 4.9 4.9 4.9 5.3 5.3 5.3 4.9 10% 11.1 10.4 9.9 10.6 10.6 10.6 9.8 9.8 9.9 10.4

Figura D.17 Resultados de las simulaciones del escenario E

Apéndices ______________________________________________________________________

192

Tabla D.18 Resultados de las simulaciones del escenario F


1% 83.4 89.7 94.5 94.9 94.9 96.0 75.9 75.9 76.0 95.4 5 5 5 5% 94.3 97.1 98.7 98.9 98.9 99.1 88.9 88.9 89.3 98.9 10% 96.7 98.9 99.3 99.2 99.2 99.3 93.9 93.9 93.9 99.2 1% 99.4 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 97.2 97.2 97.4 100.0

10 10 10 5% 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.4 99.4 99.4 100.0 10% 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.6 99.6 99.6 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.7 99.7 99.7 100.0

15 15 15 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

20 20 20 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

25 25 25 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

50 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

100 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.18 Resultados de las simulaciones del escenario F

Apéndices ______________________________________________________________________

193

Tabla D.19 Resultados de las simulaciones del escenario G


1% 2.3 1.8 1.2 1.1 1.1 1.5 1.7 1.7 1.8 1.1 5 5 5 5% 6.9 6.2 6.5 5.5 5.5 6.4 6.0 6.0 5.6 5.4 10% 12.3 10.4 9.8 9.8 9.8 11.0 11.2 11.2 10.9 9.7 1% 1.5 1.0 0.7 0.6 0.5 0.7 0.7 0.7 0.7 0.6

10 10 10 5% 5.6 4.8 5.0 5.3 5.4 5.9 4.8 4.8 4.8 5.3 10% 11.1 9.7 11.2 11.3 11.2 12.0 10.2 10.2 10.3 11.4 1% 0.9 0.8 1.0 1.1 1.2 1.3 0.6 0.6 0.6 1.1

15 15 15 5% 5.1 4.9 4.4 4.7 4.7 5.2 4.8 4.8 5.0 4.8 10% 10.4 10.1 10.3 10.1 10.0 10.4 9.3 9.3 9.5 10.0 1% 1.1 0.9 0.8 0.8 0.8 0.9 1.0 1.0 1.0 0.8

20 20 20 5% 4.2 4.8 5.1 4.7 4.8 4.9 4.5 4.5 4.6 5.0 10% 10.6 9.2 10.0 10.0 10.1 10.2 9.7 9.7 9.7 9.8 1% 1.0 1.5 1.6 1.3 1.4 1.5 1.4 1.4 1.4 1.5

25 25 25 5% 7.4 6.7 5.2 5.2 5.2 5.3 5.1 5.1 4.9 5.1 10% 13.3 12.4 10.8 10.7 10.8 11.1 10.1 10.1 10.3 10.7 1% 1.0 1.0 1.2 1.2 1.2 1.2 1.1 1.1 1.1 1.2

50 50 50 5% 5.5 4.4 4.9 5.1 5.1 5.1 5.0 5.0 5.0 5.0 10% 9.4 8.0 10.2 10.4 10.4 10.6 9.1 9.1 9.1 10.8 1% 1.5 0.7 1.8 1.7 1.7 1.7 1.5 1.5 1.5 1.4

100 100 100 5% 4.7 4.9 5.7 5.6 5.6 5.6 6.0 6.0 6.1 5.3 10% 9.7 9.5 10.8 10.5 10.5 10.5 11.5 11.5 11.5 9.8

Figura D.19 Resultados de las simulaciones del escenario G

Apéndices ______________________________________________________________________

194

Tabla D.20 Resultados de las simulaciones del escenario H


1% 27.5 24.3 35.1 34.0 33.7 36.8 19.1 19.1 19.0 34.5 5 5 5 5% 53.3 45.9 60.1 56.9 56.3 59.9 37.7 37.7 37.0 75.2 10% 67.1 58.9 71.0 68.1 68.1 69.8 502.0 50.2 49.5 68.2 1% 66.4 55.2 68.5 64.3 64.2 66.5 40.7 40.1 40.1 64.7

10 10 10 5% 85.0 75.2 85.7 82.1 82.0 83.1 64.3 63.4 63.4 82.2 10% 92.0 83.1 92.9 89.8 89.4 90.3 75.8 75.8 75.3 90.0 1% 88.6 75.4 88.4 83.9 83.7 84.9 61.2 60.9 60.9 84.1

15 15 15 5% 97.5 90.5 96.7 95.1 95.0 95.4 82.5 81.1 81.8 95.2 10% 99.0 94.5 99.0 97.4 97.2 97.6 90.1 89.9 89.9 97.3 1% 96.4 89.0 96.0 96.0 92.5 92.8 75.7 75.7 75.4 93.2

20 20 20 5% 99.4 95.9 98.7 98.7 97.6 97.7 90.5 90.5 90.3 97.7 10% 99.6 97.8 99.6 99.0 99.0 99.1 94.3 94.3 94.2 99.1 1% 99.1 94.8 98.8 96.9 96.9 97.3 84.2 84.2 93.8 97.1

25 25 25 5% 100.0 98.9 99.8 99.4 99.4 99.4 95.8 95.8 95.6 99.4 10% 100.0 99.3 100.0 99.7 99.7 99.7 98.3 98.3 98.3 99.7 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 99.8 99.8 99.8 100.0

50 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

100 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.20 Resultados de las simulaciones del escenario H

Apéndices ______________________________________________________________________

195

Tabla D.21 Resultados de las simulaciones del escenario I


1% 1.2 0.6 0.9 1.0 1.0 1.0 1.4 1.4 1.3 1.0 5 5 5 5% 5.1 3.8 4.3 3.4 3.3 4.3 6.1 6.1 6.3 3.7 10% 10.5 8.4 8.6 8.1 8.2 9.4 10.4 10.4 10.3 8.2 1% 1.2 0.8 0.7 0.6 0.6 0.7 1.2 1.2 1.2 0.7

10 10 10 5% 4.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.8 4.4 4.4 4.3 3.1 10% 9.5 8.1 8.3 8.0 7.8 8.3 9.0 9.0 8.7 8.5 1% 0.9 0.5 1.0 1.4 1.4 1.4 1.0 1.0 1.0 1.4

15 15 15 5% 4.3 3.6 4.8 4.8 4.8 4.9 4.9 4.9 4.9 4.7 10% 10.3 8.2 8.9 9.9 10.0 10.1 10.1 10.1 10.1 9.4 1% 0.6 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8

20 20 20 5% 3.5 4.0 3.0 3.5 3.5 3.6 3.9 3.9 3.8 3.3 10% 7.7 7.6 7.6 7.2 7.2 7.6 9.6 9.6 9.5 7.5 1% 0.7 0.7 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.9

25 25 25 5% 4.1 4.9 4.3 4.5 4.5 4.5 3.8 3.8 3.8 4.9 10% 9.3 9.1 8.7 9.0 9.0 9.0 9.1 9.1 9.3 9.1 1% 0.7 0.8 1.0 0.9 0.9 1.0 0.5 0.5 0.5 1.0

50 50 50 5% 4.5 3.5 3.6 4.2 4.2 4.2 3.6 3.6 3.6 3.9 10% 8.2 8.0 8.3 7.8 7.8 7.9 9.2 9.2 9.2 8.3 1% 0.5 0.5 0.8 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7

100 100 100 5% 3.8 3.2 4.2 4.0 4.0 4.0 3.7 3.7 3.7 4.5 10% 7.9 7.0 7.8 8.8 8.8 9.0 7.8 7.8 7.8 8.6

Figura D.21 Resultados de las simulaciones del escenario I

Apéndices ______________________________________________________________________

196

Tabla D.22 Resultados de las simulaciones del escenario J


1% 3.0 2.1 3.5 3.3 3.3 3.7 4.2 4.2 4.2 3.0 5 5 5 5% 9.6 7.6 10.6 10.3 10.4 11.6 12.6 12.6 12.1 10.4 10% 16.4 14.8 18.6 17.8 17.7 18.9 20.8 20.8 20.9 17.5 1% 6.1 4.0 7.6 6.7 6.5 7.2 8.1 8.1 7.9 6.3

10 10 10 5% 16.9 13.7 21.3 19.7 19.7 20.2 20.5 20.5 20.5 19.2 10% 26.3 23.6 31.5 29.5 29.3 30.5 28.7 28.7 28.8 28.3 1% 8.5 5.9 10.6 9.2 9.1 9.5 12.4 12.4 12.2 8.9

15 15 15 5% 24.5 17.4 27.8 25.9 25.8 26.9 29.7 29.7 29.4 23.9 10% 35.0 27.8 41.5 38.5 38.4 39.3 41.7 41.7 41.9 36.4 1% 11.8 7.9 17.2 15.0 15.0 15.8 17.6 17.6 17.6 14.4

20 20 20 5% 33.7 23.6 38.4 34.8 34.5 35.3 39.6 39.6 39.7 32.6 10% 46.7 35.5 52.3 47.7 47.6 48.4 51.6 51.6 51.5 44.6 1% 17.3 10.9 21.6 19.2 19.2 19.4 21.0 21.0 20.9 17.6

25 25 25 5% 37.3 28.2 43.5 41.3 41.1 42.0 43.6 43.6 43.6 37.4 10% 50.3 39.2 56.8 53.4 53.4 53.6 56.5 56.5 56.4 50.6 1% 45.8 30.4 49.1 44.1 44.2 44.4 50.2 50.2 49.9 39.5

50 50 50 5% 70.6 54.9 75.1 70.1 70.0 70.5 73.5 73.5 73.5 65.2 10% 80.9 67.5 82.9 80.1 80.1 80.2 83.9 83.9 84.0 76.8 1% 83.4 67.4 86.1 82.9 82.9 83.2 84.1 84.1 84.1 77.6

100 100 100 5% 94.4 85.2 96.1 93.3 93.3 93.4 95.0 95.0 95.0 90.1 10% 97.5 89.9 98.2 97.3 97.2 97.3 97.5 97.5 97.4 95.5

Figura D.22 Resultados de las simulaciones del escenario J

Apéndices ______________________________________________________________________

197

Tabla D.23 Resultados de las simulaciones del escenario K Prueba n1 n2 n3 α LRrec Grec TWrec PPrec PMrec PPrrec FHOrec FHrec Mrec CMrec

1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 5 5 5% 0.0 0.0 4.5 8.3 8.4 12.8 0.0 0.0 0.0 12.9 10% 0.0 3.1 51.3 53.7 53.5 65.8 0.0 0.0 0.0 64.4 1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.7

10 10 10 5% 0.0 3.5 37.8 63.9 64.4 70.6 0.0 0.0 0.0 77.5 10% 0.3 44.2 95.9 98.6 98.6 98.9 0.0 0.0 0.0 98.9 1% 0.0 0.2 0.5 12.9 13.3 16.2 0.0 0.0 0.0 29.8

15 15 15 5% 0.0 55.6 92.1 98.7 98.8 99.0 0.0 0.0 0.0 99.7 10% 2.7 95.4 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 1% 0.0 8.9 15.0 66.6 67.1 69.9 0.0 0.0 0.0 82.8

20 20 20 5% 0.0 95.9 99.9 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 10% 23.9 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 1% 0.0 59.8 70.0 97.0 97.0 97.7 0.0 0.0 0.0 98.6

25 25 25 5% 2.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 10% 73.6 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 1% 3.4 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0

50 50 50 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 1% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0

100 100 100 5% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 100.0

Figura D.23 Resultados de las simulaciones del escenario K

Apéndices ______________________________________________________________________

198

Tabla D.24 Resultados de las simulaciones del escenario L


1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 5 5 5% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 10% 0.5 0.0 1.8 0.0 0.0 0.0 0.0 2.0 1.4 0.0 1% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.1 0.1 0.0

10 10 10 5% 2.0 0.0 0.8 0.0 0.0 0.0 0.0 29.7 26.7 0.0 10% 45.1 0.0 61.4 4.4 3.7 10.0 4.4 86.9 84.5 0.3 1% 0.0 0.0 0.0 1.0 0.0 0.0 0.0 7.9 7.9 0.0

15 15 15 5% 70.6 0.0 56.1 1.1 1.0 1.8 1.1 96.6 96.4 0.0 10% 98.6 0.0 99.9 76.4 73.2 85.0 76.4 99.9 99.9 22.9 1% 19.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 70.3 67.2 0.0

20 20 20 5% 99.8 0.0 99.5 42.7 42.7 51.4 42.7 100.0 100.0 1.5 10% 100.0 0.0 100.0 99.9 99.8 100.0 99.9 100.0 100.0 94.1 1% 86.6 0.0 19.7 0.0 0.0 0.0 0.0 99.0 98.8 0.0

25 25 25 5% 100.0 0.0 100.0 98.4 97.4 98.9 98.4 100.0 100.0 45.4 10% 100.0 1.2 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 0.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 91.6

50 50 50 5% 100.0 99.5 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1% 100.0 100 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100

100 100 100 5% 100.0 100 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10% 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Figura D.24 Resultados de las simulaciones del escenario L

Apéndices ______________________________________________________________________

199

APÉNDICE E

Programa para generar dos muestras aleatorias, estimar potencias y error tipo I require(tcltk) || stop("tcltk support is absent") require(stats) #_____________________________________________________________________ selecciontl.y1<-function() seleccion6<<- variable6[as.numeric(tkcurselection(tl.y1))+1] tkconfigure(frase06,text=seleccion6,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ selecciontl.yB<-function() seleccionB<<- variableB[as.numeric(tkcurselection(tl.yB))+1] tkconfigure(fraseB,text=seleccionB,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ selecciontl.pruebas<-function() seleccionpruebas<<- variablepruebas[as.numeric(tkcurselection(tl.pruebas))+1] tkconfigure(frasepruebas,text=seleccionpruebas,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ tomavalores<-function() kDis <<- as.character(tclObj(kernelDis)) kCen <<- as.character(tclObj(kernelCen)) kcompara<<-as.character(tclObj(kernelCompara)) To<<-seleccionpruebas print(kDis) print(kcompara) print(kCen) print(seleccion6) print(seleccionB) print(seleccionpruebas) print("") #_____________________________________________________________________ KiA<<-1 KiB<<-1 seleccion6<<-1 seleccionB<<-1 seleccionpruebas<-1 kDis<-"Iguales" #_____________________________________________________________________ size1 <- 1 kernelDis<- tclVar("Chicuadrado") kernelCen<- tclVar("Chicuadrado") kernelCompara<- tclVar("Iguales") sz1 <- as.numeric((size1)) #_____________________________________________________________________ sizeB <- 1 szB <- as.numeric((sizeB)) sizepruebas <- 1 #_____________________________________________________________________ base <- tktoplevel(width=700,height=25) tkwm.title(base, "POTENCIA DE LAS PRUEBAS DE COMPARACIÓN") spec.frm <- tkframe(base,borderwidth=20) left.frm <- tkframe(spec.frm) right.frm <- tkframe(spec.frm)

Apéndices ______________________________________________________________________

200

#_____________________________________________________________________ frame.y1 <- tkwidget(spec.frm, "labelframe", text = "Total de individuos muestra A") tl.y1<- tklistbox(frame.y1, height = 7, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.y11,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.y11 <- tkscrollbar(frame.y1, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.y1, ...)) variable6 <- c(1:500) for (p in (1:500)) tkinsert(tl.y1,"end",variable6[p]) tkselection.set(tl.y1, 0) tkgrid(tl.y1, scr.y11, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(frase06<-tklabel(frame.y1, text= size1,background = "red")) tkgrid(botomtl.y1<- tkbutton(frame.y1,text="Selecciona",command=selecciontl.y1)) #_____________________________________________________________________ frame.yB <- tkwidget(spec.frm, "labelframe", text = "Total de individuos muestra B") tl.yB<- tklistbox(frame.yB, height = 7, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.y1B,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.y1B <- tkscrollbar(frame.yB, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.yB, ...)) variableB <- c(1:500) for (p in (1:500)) tkinsert(tl.yB,"end",variableB[p]) tkselection.set(tl.yB, 0) tkgrid(tl.yB, scr.y1B, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(fraseB<-tklabel(frame.yB, text= sizeB,background = "red")) tkgrid(botomtl.yB<- tkbutton(frame.yB,text="Selecciona", command=selecciontl.yB)) #_____________________________________________________________________ frame.pruebas <- tkwidget(right.frm, "labelframe", text = "Total de pruebas") tl.pruebas<- tklistbox(frame.pruebas, height = 1, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.pruebas,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.pruebas <- tkscrollbar(frame.pruebas, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.pruebas, ...)) variablepruebas <- c(1:1000) for (p in (1:1000)) tkinsert(tl.pruebas,"end",variablepruebas[p]) tkselection.set(tl.pruebas, 0) tkgrid(tl.pruebas, scr.pruebas, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(frasepruebas<-tklabel(frame.pruebas, text= sizepruebas, background = "red")) tkgrid(botomtl.pruebas<- tkbutton(frame.pruebas,text="Selecciona", command=selecciontl.pruebas)) #_____________________________________________________________________ frameDis <- tkframe(left.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameDis, text="Distribución de los Tij")) for ( i in c("Chicuadrado", "Uniforme", "Gamma",

Apéndices ______________________________________________________________________

201

"Exponencial", "Weibull","Decreciente","Creciente") ) tmpDis <- tkradiobutton(frameDis, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelDis) tkpack(tmpDis, anchor="w") #_____________________________________________________________________ frameCen <- tkframe(right.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameCen, text="Distribución Censuras")) for ( i in c("Chicuadrado", "Uniforme", "Gamma", "Exponencial", "Weibull","Desconocida") ) tmpCen <- tkradiobutton(frameCen, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelCen) tkpack(tmpCen, anchor="w") #_____________________________________________________________________ frameCompara <- tkframe(left.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameCompara, text="Parámetros de Tij")) for ( i in c("Iguales", "Diferentes") ) tmpCompara <- tkradiobutton(frameCompara, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelCompara) tkpack(tmpCompara, anchor="w") #_____________________________________________________________________ tkpack(left.frm, right.frm,frame.y1,frame.yB,side="left", anchor="n") tkpack(left.frm,frameDis,fill="x",side="left") tkpack(right.frm,frame.pruebas,frameCen, fill="x",side="right") tkpack(frameCompara) #_____________________________________________________________________ Cancelar<-tkbutton(base,text="Cancelar",command=function()tkdestroy(base)) q.but <- tkbutton(base,text="OK",command=function()#tkdestroy(base); source("geParaSimularselecmod.R")) tkpack(spec.frm) tkpack(q.but) tkpack(Cancelar)

Programa auxiliar que permite generar dos muestras aleatorias require(survrec) tomavalores() contadorW1p<-0;contadorW5p<-0;contadorW10p<-0 contadorG1p<-0;contadorG5p<-0;contadorG10p<-0 contadorTW1p<-0;contadorTW5p<-0;contadorTW10p<-0 contadorPP1p<-0;contadorPP5p<-0;contadorPP10p<-0 contadorPM1p<-0;contadorPM5p<-0;contadorPM10p<-0 contadorPPr1p<-0;contadorPPr5p<-0;contadorPPr10p<-0 contadorHF10p<-0;contadorHF5p<-0;contadorHF1p<-0 contadorFH10p<-0;contadorFH5p<-0;contadorFH1p<-0 contadorCM10p<-0;contadorCM5p<-0;contadorCM1p<-0 contadorCarlos10p<-0;contadorCarlos5p<-0;contadorCarlos1p<-0 conta<<-0 #To<-1000 To<-seleccionpruebas KiA<<-matrix(3,seleccion6,1) KiB<<-matrix(3,seleccionB,1) TijA<<-matrix(NA,seleccion6,max(KiA)) TijB<<-matrix(NA,seleccionB,max(KiB)) CiA<<-matrix(NA,seleccion6,1) CiB<<-matrix(NA,seleccionB,1)

Apéndices ______________________________________________________________________

202

selc<-"normal" distribution<-function(type) if (kcompara=="Iguales") switch (type, "Chicuadrado" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) , "Uniforme" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,0,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,0,15),3) , "Gamma" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) , "Exponencial" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) , "Decreciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi/(2*i),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijB[i,j]<<-round(limi/(2*i),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,50,60)/(2*i),3) , "Creciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijB[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) , "Weibull" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3)

Apéndices ______________________________________________________________________

203

for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) ) if (kcompara=="Diferentes") switch (type, "Chicuadrado" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rchisq(1,15,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rchisq(1,15/2,ncp=0),3) , "Uniforme" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,0,20),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,27,37),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,0,25),3) , "Gamma" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rgamma(1,60,2,2),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rgamma(1,30,2,2),3) , "Exponencial" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rexp(1,1/100),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rexp(1,1/50),3) , "Decreciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,80,120)/(2*i),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,40,60)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,110,150)/(2*i),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,55,75)/(2*i),3) , "Creciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,120,140); TijB[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,60,70)*i,3) , "Weibull" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,40),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,20),3)

Apéndices ______________________________________________________________________

204

) #===================================================================== while (conta<=To-1) conta<-conta+1 distribution(kDis) IndividuoA<-matrix(1:seleccion6) IndividuoB<-matrix(1:seleccionB) tiemposiniciales<<-matrix(0,seleccion6+seleccionB,1) I<-matrix(1:(totalindividuos<-max(IndividuoA)+max(IndividuoB))) Ki<-matrix(c(KiA,KiB)) Tij<-cbind(Ti1=c(TijA[,1],TijB[,1]),Ti2=c(TijA[,2],TijB[,2]), Ti3=c(TijA[,3],TijB[,3])) Ci<-c(CiA,CiB) tabla<-data.frame(I,Ki,Tij,Ci) J<-matrix(1:(totalindividuos*4)) Tijs<-matrix(NA,max(I),3+1) Tijs[,1]<-Tij[,1] Tijs[,2]<-Tij[,2] Tijs[,3]<-Tij[,3] Tijs[,4]<-Ci Tiempo<-cbind(c(t(Tijs))) Censura<-matrix(NA,max(I),3+1) Censura[,1]<-1 Censura[,2]<-1 Censura[,3]<-1 Censura[,4]<-0 Evento<-cbind(c(t(Censura))) Unidades<-matrix(c(I,I,I,I),max(I),4) Unidad<-cbind(c(t(Unidades))) Muestra01<-matrix(1,4*max(IndividuoA),1) Muestra02<-matrix(2,4*max(IndividuoB),1) Muestra<-cbind(muestra=c(Muestra01,Muestra02)) Sij<-matrix(NA,max(I),3+1) Sij[,1]<-0 Sij[,1]<-Tij[,1] Sij[,2]<-Tij[,1]+Tij[,2] Sij[,3]<-Tij[,1]+Tij[,2]+Tij[,3] Sij[,4]<-Sij[,3]+Ci Tiempocalendario<-cbind(c(t(Sij))) Tiempoinicial<-Tiempocalendario-Tiempo XL<-data.frame(J=J,id=Unidad,Time1=Tiempoinicial,time=Tiempo, Sij=Tiempocalendario,event=Evento,muestra=Muestra) #===================================================================== fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(muestra),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1$"1",q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1$"2",q=0.50) failed<-matrix(fit2$failed) censored<-matrix(fit2$censored)

Apéndices ______________________________________________________________________

205

time<-matrix(fit2$time) n.event<-matrix(fit2$n.event) AtRisk<-matrix(fit2$AtRisk) m<-fit2$m k<-matrix(m) #================================================================= n<-ncol(matrix(fit2$time)) m<-nrow(matrix(fit2$time)) n1<-ncol(matrix(fit1$"1"$time)) m1<-nrow(matrix(fit1$"1"$time)) I<-matrix(1,m,1) X<-matrix(fit2$time) Y<-matrix(fit1$"1"$time) Z<-matrix(fit1$"1"$censored) Tiempo1<-matrix(0,m,1) n.eventG1<-matrix(0,m,1) NEG1<-matrix(fit1$"1"$n.event) Ariesgo<-matrix(0,m,1) cuenta<-matrix(0,m,1) Ncensura<-matrix(0,m,1) AriesgoG1<-matrix(0,m,1) mm<-nrow(X) tiempocensura<-matrix(fit1$"1"$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1)if (X[z,1]== Y[zz,1])Tiempo1[z,1]<-Y[zz,1]; n.eventG1[z,1]<-NEG1[zz,1];zz<-m1 else Tiempo1[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,n.eventosG1=n.eventG1) AriesgoG1tiempo1<-t(fit1$"1"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$AtRisk),1) N<-fit1$"1"$n+t(fit1$"1"$m)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$m),1) data.frame(Tiempo=Y,AriesgoG1tiempo1=AriesgoG1tiempo1) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura) )if (tiempocensura[zz,1]<=Tiempo1[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo1,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N Ariesgo[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG1tiempoG1<-t(fit1$"1"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1) if (X[z,1]== Y[zz,1]) Ariesgo[z,1]<-AriesgoG1tiempoG1[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo) for (z in 2:m) if (Ariesgo[z,1]==0) Ariesgo[z,1]<-Ariesgo[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG1[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo,n.eventG1=n.eventG1,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG1[z,1]<-Ariesgo[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G1<-AriesgoG1*(AriesgoTotal-AriesgoG1)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG1<-G1/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG1)) if (Varianzan.eventG1[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG1[jj,1]<-0 ValoresesperadoG1<-AriesgoG1*n.event*(1/AriesgoTotal) #____________________________________________________________________

Apéndices ______________________________________________________________________

206

Pesos<-matrix(1,nrow(n.event),1) Diferencias<-n.eventG1-ValoresesperadoG1 Numerador<-t(Pesos*Diferencias)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Denominador<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado<-Numerador*Numerador/Denominador GruporeferenciaGT <-cbind(Tiempo1,AriesgoTotal,n.event) GruporeferenciaG1 <-cbind(Tiempo1,AriesgoG1,n.eventG1) Gruporeferencia <-cbind(Tiempo1,ValoresesperadoG1,Varianzan.eventG1) GruporeferenciaGG<-cbind(GruporeferenciaGT,AriesgoG1,n.eventG1) GruporeferenciaGG data.frame(Tiempo=Tiempo1,Valor.esp=ValoresesperadoG1,Varianza=Varianzan.eventG1) EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado p.valorW<-1-pchisq(EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado,df=1) p.valorW #____________________________________________________________________ PesosGehan<-GruporeferenciaGG[,2] NumeradorGehan<-t(PesosGehan)%*%Diferencias DenominadorGehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoGehan<-NumeradorGehan*NumeradorGehan/DenominadorGehan EstadisticoGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadisticoGehan,df=1) p.valorGehan #____________________________________________________________________ PesosTaroneWare<-sqrt(GruporeferenciaGG[,2]) NumeradorTaroneWare<-t(PesosTaroneWare)%*%Diferencias DenominadorTaroneWare<-t((PesosTaroneWare*PesosTaroneWare)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoTaroneWare<-NumeradorTaroneWare*NumeradorTaroneWare/DenominadorTaroneWare EstadisticoTaroneWare p.valorTaroneWare<-1-pchisq(EstadisticoTaroneWare,df=1) p.valorTaroneWare #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoPeto<-Supervivencia NumeradorPetoPeto<-t(PesosPetoPeto)%*%Diferencias DenominadorPetoPeto<-t((PesosPetoPeto*PesosPetoPeto)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPeto<-NumeradorPetoPeto*NumeradorPetoPeto/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPeto p.valorPetoPeto<-1-pchisq(EstadisticoPetoPeto,df=1) p.valorPetoPeto #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 factor<-(GruporeferenciaGG[,2]/(GruporeferenciaGG[,2]+matrix(1,nnn,1))) Supervivencia<-factor*supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoMod<-Supervivencia NumeradorPetoMod<-t(PesosPetoMod)%*%Diferencias

Apéndices ______________________________________________________________________

207

DenominadorPetoMod<-t((PesosPetoMod*PesosPetoMod)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoMod<-NumeradorPetoMod*NumeradorPetoMod/DenominadorPetoMod EstadisticoPetoMod p.valorPetoMod<-1-pchisq(EstadisticoPetoMod,df=1) p.valorPetoMod #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] supe<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn-1),1] PesosPetoPrentice<-matrix(c(1,supe),nnn,1) NumeradorPetoPrentice<-t(PesosPetoPrentice)%*%Diferencias DenominadorPetoPrentice<-t((PesosPetoPrentice*PesosPetoPrentice)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPrentice<-NumeradorPetoPrentice*NumeradorPetoPrentice/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPrentice p.valorPetoPrentice<-1-pchisq(EstadisticoPetoPrentice,df=1) p.valorPetoPrentice #____________________________________________________________________ PesosHF<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0) NumeradorHF<-t(PesosHF)%*%Diferencias DenominadorHF<-t((PesosHF*PesosHF)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoHF<-NumeradorHF*NumeradorHF/DenominadorHF EstadisticoHF p.valorHF<-1-pchisq(EstadisticoHF,df=1) p.valorHF #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1100<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1100 p.valorCM1100<-1-pchisq(EstadisticoCM1100,df=1) p.valorCM1100 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0010<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0010 p.valorCM0010<-1-pchisq(EstadisticoCM0010,df=1) p.valorCM0010 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1/2)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0)

Apéndices ______________________________________________________________________

208

NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM00.50<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM00.50 p.valorCM00.50<-1-pchisq(EstadisticoCM00.50,df=1) p.valorCM00.50 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1000 p.valorCM1000<-1-pchisq(EstadisticoCM1000,df=1) p.valorCM1000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(-1) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM111N1<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM111N1 p.valorCM111N1<-1-pchisq(EstadisticoCM111N1,df=1) p.valorCM111N1 #____________________________________________________________________ Wc<-matrix(NA,nrow(time),1) Wctime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<-matrix(NA,nrow(time),1) Wtime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<- -log(fit2$surv) Wc[1,1]<-Wj[1] for (i in 2:nrow(time)) Wc[i,1]<- Wj[i]-Wj[i-1] for (i in 1:nrow(time)) if (time[i,1]==0) Wtime[i,1]<-0.0001 else Wtime[i,1]<-time[i,1] Wctime[1,1]<-Wtime[1,1] for (i in 2:nrow(time)) Wctime[i,1]<-Wtime[i,1]-Wtime[i-1,1] peso<-Wc/Wctime PesosCarlos<-round((PesosGehan)/n.event,3) #PesosCarlos<-round((PesosGehan/Wc),3) #Sp<- PesosPetoPrentice #Sp1<-matrix(NA,nrow(time),1) #Sp1[1,1]<-1-Sp[1,1] #for (i in 2:nrow(time)) Sp1[i,1]<-Sp[i-1,1]-Sp[i,1] #Wj[1,1]<-Sp1[1,1]/(Wc[1,1]) #for (i in 2:nrow(time)) Wj[i,1]<- Sp1[i,1]/((Wc[i,1])) #PesosCarlos<-round(PesosGehan/(n.event),3) #PesosCarlos<-round(matrix(1/n.event),3) NumeradorCarlos<-t(PesosCarlos)%*%Diferencias DenominadorCarlos<-t((PesosCarlos*PesosCarlos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCarlos<-NumeradorCarlos*NumeradorCarlos/DenominadorCarlos EstadisticoCarlos p.valorCarlos<-1-pchisq(EstadisticoCarlos,df=1)

Apéndices ______________________________________________________________________

209

p.valorCarlos #____________________________________________________________________ Nomb.Est<-matrix(c("Wilcoxon", "Gehan", "Tarone Ware", "Peto Peto", "Peto Mod.", "Peto Prentice", "H-F p1=0, p2=0", "CM p1=1, p2=1, p3=0, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=1, p4=-1", "Martinez")) Estadisticos<-matrix(c(EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado, EstadisticoGehan, EstadisticoTaroneWare, EstadisticoPetoPeto, EstadisticoPetoMod, EstadisticoPetoPrentice, EstadisticoHF, EstadisticoCM1100, EstadisticoCM0010, EstadisticoCM00.50, EstadisticoCM1000, EstadisticoCM111N1, EstadisticoCarlos)) p.valores <-round(matrix(c(p.valorW, p.valorGehan, p.valorTaroneWare, p.valorPetoPeto, p.valorPetoMod, p.valorPetoPrentice, p.valorHF, p.valorCM1100, p.valorCM0010, p.valorCM00.50, p.valorCM1000, p.valorCM111N1,p.valorCarlos)),7) tabla<-data.frame(Nomb.Est,Chi.cuadrado=Estadisticos,p.valor=p.valores) if (p.valorW<0.10) contadorW10p<-contadorW10p+1 if (p.valorW<0.05) contadorW5p<-contadorW5p+1 if (p.valorW<0.01) contadorW1p<-contadorW1p+1 if (p.valorGehan<0.10) contadorG10p<-contadorG10p+1 if (p.valorGehan<0.05) contadorG5p<-contadorG5p+1 if (p.valorGehan<0.01) contadorG1p<-contadorG1p+1 if (p.valorTaroneWare<0.10) contadorTW10p<-contadorTW10p+1 if (p.valorTaroneWare<0.05) contadorTW5p<-contadorTW5p+1 if (p.valorTaroneWare<0.01) contadorTW1p<-contadorTW1p+1 if (p.valorPetoPeto<0.10) contadorPP10p<-contadorPP10p+1 if (p.valorPetoPeto<0.05) contadorPP5p<-contadorPP5p+1 if (p.valorPetoPeto<0.01) contadorPP1p<-contadorPP1p+1 if (p.valorPetoMod<0.10) contadorPM10p<-contadorPM10p+1 if (p.valorPetoMod<0.05) contadorPM5p<-contadorPM5p+1 if (p.valorPetoMod<0.01) contadorPM1p<-contadorPM1p+1 if (p.valorPetoPrentice<0.10) contadorPPr10p<-contadorPPr10p+1

Apéndices ______________________________________________________________________

210

if (p.valorPetoPrentice<0.05) contadorPPr5p<-contadorPPr5p+1 if (p.valorPetoPrentice<0.01) contadorPPr1p<-contadorPPr1p+1 if (p.valorHF<0.10) contadorHF10p<-contadorHF10p+1 if (p.valorHF<0.05) contadorHF5p<-contadorHF5p+1 if (p.valorHF<0.01) contadorHF1p<-contadorHF1p+1 if (p.valorCM1100<0.10) contadorFH10p<-contadorFH10p+1 if (p.valorCM1100<0.05) contadorFH5p<-contadorFH5p+1 if (p.valorCM1100<0.01) contadorFH1p<-contadorFH1p+1 if (p.valorCM111N1<0.10) contadorCM10p<-contadorCM10p+1 if (p.valorCM111N1<0.05) contadorCM5p<-contadorCM5p+1 if (p.valorCM111N1<0.01) contadorCM1p<-contadorCM1p+1 if (p.valorCarlos<0.10) contadorCarlos10p<-contadorCarlos10p+1 if (p.valorCarlos<0.05) contadorCarlos5p<-contadorCarlos5p+1 if (p.valorCarlos<0.01) contadorCarlos1p<-contadorCarlos1p+1 print(conta) #===================================================================== fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(muestra),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") print(summary(fit1)) print(summary(fit2)) MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1$"1",q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1$"2",q=0.50) MedianaGPLECombinada MedianaGPLGrupo01 MedianaGPLGrupo02 X11() plot(fit2$time,fit2$survfunc,xlab="tiempo", ylab="Probabilidad de supervivencia", ylim=c(0,1.05),type="l",col = "blue", lwd=1) title(main=list("COMPARACIÓN DE FUNCIONES DE SUPERVIVENCIA", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) mtext(kDis,cex = 0.7, font = 2,col = "black",line=3) lines(fit1$"1"$time,fit1$"1"$survfunc, type = "l",lty=2, col = "red") lines(fit1$"2"$time,fit1$"2"$survfunc, type = "l",lty=3, col = "black") legend("right",c("Muestra combinada","Grupo 01","Grupo 02"), col =c("blue","red","black"),lty=c(1,2,3),cex=0.8) X11() plot(fit2$time,-log(fit2$surv),xlab="tiempo", ylab="Riesgos acumulados", type="s",col = "blue", lwd=1) title(main=list("ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE RIESGO", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) legend("right",c("Modelo GPLE"), col =c("blue"),lty=c(1),cex=0.8) X11() plot(1:nrow(time),PesosCarlos) print("--------") print("Mantel-Haenszel") print(contadorW10p*100/To) print(contadorW5p*100/To) print(contadorW1p*100/To) print("--------")

Apéndices ______________________________________________________________________

211

print("Gehan") print(contadorG10p*100/To) print(contadorG5p*100/To) print(contadorG1p*100/To) print("--------") print("Tarone-Ware") print(contadorTW10p*100/To) print(contadorTW5p*100/To) print(contadorTW1p*100/To) print("--------") print("Peto-Peto") print(contadorPP10p*100/To) print(contadorPP5p*100/To) print(contadorPP1p*100/To) print("Peto-Modificado") print(contadorPM10p*100/To) print(contadorPM5p*100/To) print(contadorPM1p*100/To) print("--------") print("Peto-Prentice") print(contadorPPr10p*100/To) print(contadorPPr5p*100/To) print(contadorPPr1p*100/To) print("--------") print("Fleming-Harrington-O'sullivan") print(contadorHF10p*100/To) print(contadorHF5p*100/To) print(contadorHF1p*100/To) print("--------") print("Fleming-Harrington") print(contadorFH10p*100/To) print(contadorFH5p*100/To) print(contadorFH1p*100/To) print("--------") print("Mrec") print(contadorCM10p*100/To) print(contadorCM5p*100/To) print(contadorCM1p*100/To) print("--------") print("CMrec") print(contadorCarlos10p*100/To) print(contadorCarlos5p*100/To) print(contadorCarlos1p*100/To) tomavalores()

Programa para generar tres muestras aleatorias

require(tcltk) || stop("tcltk support is absent") require(stats) #_____________________________________________________________________ selecciontl.y1<-function() seleccion6<<- variable6[as.numeric(tkcurselection(tl.y1))+1] tkconfigure(frase06,text=seleccion6,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ selecciontl.yB<-function() seleccionB<<- variableB[as.numeric(tkcurselection(tl.yB))+1] tkconfigure(fraseB,text=seleccionB,background = "lightgreen")

Apéndices ______________________________________________________________________

212

#_____________________________________________________________________ selecciontl.yC<-function() seleccionC<<- variableC[as.numeric(tkcurselection(tl.yC))+1] tkconfigure(fraseC,text=seleccionC,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ selecciontl.pruebas<-function() seleccionpruebas<<- variablepruebas[as.numeric(tkcurselection(tl.pruebas))+1] tkconfigure(frasepruebas,text=seleccionpruebas,background = "lightgreen") #_____________________________________________________________________ tomavalores<-function() kDis <<- as.character(tclObj(kernelDis)) kCen <<- as.character(tclObj(kernelCen)) kcompara<<-as.character(tclObj(kernelCompara)) To<<-seleccionpruebas print(kDis) print(kcompara) print(kCen) print(seleccion6) print(seleccionB) print(seleccionC) print(seleccionpruebas) print("") #_____________________________________________________________________ KiA<<-1 KiB<<-1 KiC<<-1 seleccion6<<-1 seleccionB<<-1 seleccionC<<-1 seleccionpruebas<-1 kDis<-"Iguales" #_____________________________________________________________________ size1 <- 1 kernelDis<- tclVar("Chicuadrado") kernelCen<- tclVar("Chicuadrado") kernelCompara<- tclVar("Iguales") sz1 <- as.numeric((size1)) #_____________________________________________________________________ sizeB <- 1 szB <- as.numeric((sizeB)) sizeC <- 1 szC <- as.numeric((sizeC)) sizepruebas <- 1 #_____________________________________________________________________ base <- tktoplevel(width=700,height=25) tkwm.title(base, "POTENCIA DE LAS PRUEBAS DE COMPARACIÓN PARA TRES MUESTRAS") spec.frm <- tkframe(base,borderwidth=20) left.frm <- tkframe(spec.frm) right.frm <- tkframe(spec.frm) #_____________________________________________________________________ frame.y1 <- tkwidget(spec.frm, "labelframe", text = "Total de individuos muestra A") tl.y1<- tklistbox(frame.y1, height = 7, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.y11,...),

Apéndices ______________________________________________________________________

213

width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.y11 <- tkscrollbar(frame.y1, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.y1, ...)) variable6 <- c(1:500) for (p in (1:500)) tkinsert(tl.y1,"end",variable6[p]) tkselection.set(tl.y1, 0) tkgrid(tl.y1, scr.y11, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(frase06<-tklabel(frame.y1, text= size1,background = "red")) tkgrid(botomtl.y1<- tkbutton(frame.y1,text="Selecciona",command=selecciontl.y1)) #_____________________________________________________________________ frame.yB <- tkwidget(spec.frm, "labelframe", text = "Total de individuos muestra B") tl.yB<- tklistbox(frame.yB, height = 7, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.y1B,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.y1B <- tkscrollbar(frame.yB, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.yB, ...)) variableB <- c(1:500) for (p in (1:500)) tkinsert(tl.yB,"end",variableB[p]) tkselection.set(tl.yB, 0) tkgrid(tl.yB, scr.y1B, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(fraseB<-tklabel(frame.yB, text= sizeB,background = "red")) tkgrid(botomtl.yB<- tkbutton(frame.yB,text="Selecciona", command=selecciontl.yB)) #_____________________________________________________________________ frame.yC <- tkwidget(spec.frm, "labelframe", text = "Total de individuos muestra C") tl.yC<- tklistbox(frame.yC, height = 7, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.y1C,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.y1C <- tkscrollbar(frame.yC, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.yC, ...)) variableC <- c(1:500) for (p in (1:500)) tkinsert(tl.yC,"end",variableC[p]) tkselection.set(tl.yC, 0) tkgrid(tl.yC, scr.y1C, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(fraseC<-tklabel(frame.yC, text= sizeC,background = "red")) tkgrid(botomtl.yC<- tkbutton(frame.yC,text="Selecciona", command=selecciontl.yC)) #_____________________________________________________________________ frame.pruebas <- tkwidget(right.frm, "labelframe", text = "Total de pruebas") tl.pruebas<- tklistbox(frame.pruebas, height = 1, yscrollcommand=function(...)tkset(scr.pruebas,...), width = 10, selectmode = "single", background = "white") scr.pruebas <- tkscrollbar(frame.pruebas, repeatinterval = 1, command = function(...) tkyview(tl.pruebas, ...)) variablepruebas <- c(1:1000)

Apéndices ______________________________________________________________________

214

for (p in (1:1000)) tkinsert(tl.pruebas,"end",variablepruebas[p]) tkselection.set(tl.pruebas, 0) tkgrid(tl.pruebas, scr.pruebas, sticky="news") #_____________________________________________________________________ tkgrid(frasepruebas<-tklabel(frame.pruebas, text= sizepruebas, background = "red")) tkgrid(botomtl.pruebas<- tkbutton(frame.pruebas,text="Selecciona", command=selecciontl.pruebas)) #_____________________________________________________________________ frameDis <- tkframe(left.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameDis, text="Distribución de los Tij")) for ( i in c("Chicuadrado", "Uniforme", "Gamma", "Exponencial", "Weibull","Decreciente","Creciente") ) tmpDis <- tkradiobutton(frameDis, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelDis) tkpack(tmpDis, anchor="w") #_____________________________________________________________________ frameCen <- tkframe(right.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameCen, text="Distribución Censuras")) for ( i in c("Chicuadrado", "Uniforme", "Gamma", "Exponencial", "Weibull","Desconocida") ) tmpCen <- tkradiobutton(frameCen, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelCen) tkpack(tmpCen, anchor="w") #_____________________________________________________________________ frameCompara <- tkframe(left.frm, relief="groove", borderwidth=2) tkpack(tklabel(frameCompara, text="Parámetros de Tij")) for ( i in c("Iguales", "Diferentes") ) tmpCompara <- tkradiobutton(frameCompara, command=tomavalores, text=i, value=i, variable=kernelCompara) tkpack(tmpCompara, anchor="w") #_____________________________________________________________________ tkpack(left.frm, right.frm,frame.y1,frame.yB,frame.yC,side="left", anchor="n") tkpack(left.frm,frameDis,fill="x",side="left") tkpack(right.frm,frame.pruebas,frameCen, fill="x",side="right") tkpack(frameCompara) #_____________________________________________________________________ Cancelar<-tkbutton(base,text="Cancelar",command=function()tkdestroy(base)) q.but <- tkbutton(base,text="OK",command=function()#tkdestroy(base); source("geParaSimularseleTRESMUESTRAS.R") ) tkpack(spec.frm) tkpack(q.but) tkpack(Cancelar)

Apéndices ______________________________________________________________________

215

Programa auxiliar que permite generar tres muestras aleatorias require(survrec) tomavalores() contadorW1p<-0;contadorW5p<-0;contadorW10p<-0 contadorG1p<-0;contadorG5p<-0;contadorG10p<-0 contadorTW1p<-0;contadorTW5p<-0;contadorTW10p<-0 contadorPP1p<-0;contadorPP5p<-0;contadorPP10p<-0 contadorPM1p<-0;contadorPM5p<-0;contadorPM10p<-0 contadorPPr1p<-0;contadorPPr5p<-0;contadorPPr10p<-0 contadorHF10p<-0;contadorHF5p<-0;contadorHF1p<-0 contadorFH10p<-0;contadorFH5p<-0;contadorFH1p<-0 contadorCM10p<-0;contadorCM5p<-0;contadorCM1p<-0 contadorCarlos10p<-0;contadorCarlos5p<-0;contadorCarlos1p<-0 conta<<-0 #To<-1000 To<-seleccionpruebas KiA<<-matrix(3,seleccion6,1) KiB<<-matrix(3,seleccionB,1) KiC<<-matrix(3,seleccionC,1) TijA<<-matrix(NA,seleccion6,max(KiA)) TijB<<-matrix(NA,seleccionB,max(KiB)) TijC<<-matrix(NA,seleccionC,max(KiC)) CiA<<-matrix(NA,seleccion6,1) CiB<<-matrix(NA,seleccionB,1) CiC<<-matrix(NA,seleccionC,1) selc<-"normal" distribution<-function(type) if (kcompara=="Iguales") switch (type, "Chicuadrado" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3) , "Uniforme" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,0,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,0,15),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,0,15),3) , "Gamma" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3)

Apéndices ______________________________________________________________________

216

for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) , "Exponencial" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) , "Decreciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi/(2*i),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijB[i,j]<<-round(limi/(2*i),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,50,60)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijC[i,j]<<-round(limi/(2*i),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,50,60)/(2*i),3) , "Creciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijB[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijC[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) , "Weibull" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) ) if (kcompara=="Diferentes") switch (type, "Chicuadrado" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rchisq(1,10,ncp=0),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rchisq(1,10/2,ncp=0),3)

Apéndices ______________________________________________________________________

217

for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rchisq(1,15,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rchisq(1,15/2,ncp=0),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rchisq(1,15,ncp=0),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rchisq(1,15/2,ncp=0),3) , "Uniforme" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,25,35),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,0,20),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,27,37),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,0,25),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(runif(1,27,37),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,0,25),3) , "Gamma" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rgamma(1,50,2,2),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rgamma(1,25,2,2),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rgamma(1,60,2,2),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rgamma(1,30,2,2),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rgamma(1,60,2,2),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rgamma(1,30,2,2),3) , "Exponencial" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rexp(1,1/50),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rexp(1,1/25),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rexp(1,1/100),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rexp(1,1/50),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rexp(1,1/100),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rexp(1,1/50),3) , "Decreciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(runif(1,80,120)/(2*i),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,40,60)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(runif(1,110,150)/(2*i),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,55,75)/(2*i),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(runif(1,110,150)/(2*i),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,55,75)/(2*i),3) , "Creciente" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) limi<-runif(1,100,120); TijA[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(runif(1,50,60)*i,3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) limi<-runif(1,120,140); TijB[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(runif(1,60,70)*i,3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) limi<-runif(1,120,140); TijC[i,j]<<-round(limi*i,3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(runif(1,60,70)*i,3)

Apéndices ______________________________________________________________________

218

, "Weibull" = for(i in 1:seleccion6)for (j in 1:3) TijA[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,30),3) for (i in 1:seleccion6) CiA[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,15),3) for(i in 1:seleccionB)for (j in 1:3) TijB[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,40),3) for (i in 1:seleccionB) CiB[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,20),3) for(i in 1:seleccionC)for (j in 1:3) TijC[i,j]<<-round(rweibull(1,0.9,40),3) for (i in 1:seleccionC) CiC[i,1]<<-round(rweibull(1,0.9,20),3) ) #=========================================================================== while (conta<=To-1) conta<-conta+1 distribution(kDis) IndividuoA<-matrix(1:seleccion6) IndividuoB<-matrix(1:seleccionB) IndividuoC<-matrix(1:seleccionC) tiemposiniciales<<-matrix(0,seleccion6+seleccionB+seleccionC,1) I<-matrix(1:(totalindividuos<-max(IndividuoA)+max(IndividuoB)+max(IndividuoC))) Ki<-matrix(c(KiA,KiB,KiC)) Tij<-cbind(Ti1=c(TijA[,1],TijB[,1],TijC[,1]),Ti2=c(TijA[,2],TijB[,2],TijC[,2]), Ti3=c(TijA[,3],TijB[,3],TijC[,3])) Ci<-c(CiA,CiB,CiC) tabla<-data.frame(I,Ki,Tij,Ci) J<-matrix(1:(totalindividuos*4)) Tijs<-matrix(NA,max(I),3+1) Tijs[,1]<-Tij[,1] Tijs[,2]<-Tij[,2] Tijs[,3]<-Tij[,3] Tijs[,4]<-Ci Tiempo<-cbind(c(t(Tijs))) Censura<-matrix(NA,max(I),3+1) Censura[,1]<-1 Censura[,2]<-1 Censura[,3]<-1 Censura[,4]<-0 Evento<-cbind(c(t(Censura))) Unidades<-matrix(c(I,I,I,I),max(I),4) Unidad<-cbind(c(t(Unidades))) Muestra01<-matrix(1,4*max(IndividuoA),1) Muestra02<-matrix(2,4*max(IndividuoB),1) Muestra03<-matrix(3,4*max(IndividuoC),1) Muestra<-cbind(muestra=c(Muestra01,Muestra02,Muestra03)) Sij<-matrix(NA,max(I),3+1) Sij[,1]<-0 Sij[,1]<-Tij[,1] Sij[,2]<-Tij[,1]+Tij[,2] Sij[,3]<-Tij[,1]+Tij[,2]+Tij[,3] Sij[,4]<-Sij[,3]+Ci

Apéndices ______________________________________________________________________

219

Tiempocalendario<-cbind(c(t(Sij))) Tiempoinicial<-Tiempocalendario-Tiempo XL<-data.frame(J=J,id=Unidad,Time1=Tiempoinicial,time=Tiempo, Sij=Tiempocalendario,event=Evento,muestra=Muestra) #===================================================================== fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(muestra),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1$"1",q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1$"2",q=0.50) MedianaGPLGrupo03<-q.search(fit1$"3",q=0.50) failed<-matrix(fit2$failed) censored<-matrix(fit2$censored) time<-matrix(fit2$time) n.event<-matrix(fit2$n.event) AtRisk<-matrix(fit2$AtRisk) m<-fit2$m k<-matrix(m) #================================================================= n<-ncol(matrix(fit2$time)) m<-nrow(matrix(fit2$time)) n1<-ncol(matrix(fit1$"1"$time)) m1<-nrow(matrix(fit1$"1"$time)) n2<-ncol(matrix(fit1$"2"$time)) m2<-nrow(matrix(fit1$"2"$time)) n3<-ncol(matrix(fit1$"3"$time)) m3<-nrow(matrix(fit1$"3"$time)) I<-matrix(1,m,1) X<-matrix(fit2$time) Y1<-matrix(fit1$"1"$time) Z1<-matrix(fit1$"1"$censored) Y2<-matrix(fit1$"2"$time) Z2<-matrix(fit1$"2"$censored) Y3<-matrix(fit1$"3"$time) Z3<-matrix(fit1$"3"$censored) Tiempo1<-matrix(0,m,1) Tiempo2<-matrix(0,m,1) Tiempo3<-matrix(0,m,1) n.eventG1<-matrix(0,m,1) n.eventG2<-matrix(0,m,1) n.eventG3<-matrix(0,m,1) NEG1<-matrix(fit1$"1"$n.event) NEG2<-matrix(fit1$"2"$n.event) NEG3<-matrix(fit1$"3"$n.event) Ariesgo<-matrix(0,m,1) cuenta<-matrix(0,m,1) Ncensura<-matrix(0,m,1) AriesgoG1<-matrix(0,m,1) AriesgoG2<-matrix(0,m,1) AriesgoG3<-matrix(0,m,1) mm<-nrow(X) #================================================================= tiempocensura<-matrix(fit1$"1"$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1)if (X[z,1]== Y1[zz,1])Tiempo1[z,1]<-Y1[zz,1]; n.eventG1[z,1]<-NEG1[zz,1];zz<-m1

Apéndices ______________________________________________________________________

220

else Tiempo1[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,n.eventosG1=n.eventG1) AriesgoG1tiempo1<-t(fit1$"1"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$AtRisk),1) N<-fit1$"1"$n+t(fit1$"1"$m)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$m),1) data.frame(Tiempo=Y1,AriesgoG1tiempo1=AriesgoG1tiempo1) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura) )if (tiempocensura[zz,1]<=Tiempo1[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo1,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N Ariesgo[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG1tiempoG1<-t(fit1$"1"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"1"$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1) if (X[z,1]== Y1[zz,1]) Ariesgo[z,1]<-AriesgoG1tiempoG1[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo) for (z in 2:m) if (Ariesgo[z,1]==0) Ariesgo[z,1]<-Ariesgo[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG1[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo,n.eventG1=n.eventG1,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG1[z,1]<-Ariesgo[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G1<-AriesgoG1*(AriesgoTotal-AriesgoG1)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG1<-G1/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG1)) if (Varianzan.eventG1[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG1[jj,1]<-0 ValoresesperadoG1<-AriesgoG1*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= tiempocensura2<-matrix(fit1$"2"$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m2)if (X[z,1]== Y2[zz,1])Tiempo2[z,1]<-Y2[zz,1]; n.eventG2[z,1]<-NEG2[zz,1];zz<-m2 else Tiempo2[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,n.eventosG2=n.eventG2) AriesgoG2tiempo2<-t(fit1$"2"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"2"$AtRisk),1) N<-fit1$"2"$n+t(fit1$"2"$m)%*% matrix(1,nrow(fit1$"2"$m),1) data.frame(Tiempo=Y2,AriesgoG2tiempo2=AriesgoG2tiempo2) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura2) )if (tiempocensura2[zz,1]<=Tiempo2[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo2,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N AriesgoG2[1,1]<-N-cuenta[1,1]

Apéndices ______________________________________________________________________

221

AriesgoG2tiempoG2<-t(fit1$"2"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"2"$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m2) if (X[z,1]== Y2[zz,1]) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2tiempoG2[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ariesgo=AriesgoG2) for (z in 2:m) if (AriesgoG2[z,1]==0) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG2[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ariesgo=AriesgoG2,n.eventG2=n.eventG2,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G2<-AriesgoG2*(AriesgoTotal-AriesgoG2)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG2<-G2/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG2)) if (Varianzan.eventG2[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG2[jj,1]<-0 ValoresesperadoG2<-AriesgoG2*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= tiempocensura3<-matrix(fit1$"3"$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m3)if (X[z,1]== Y3[zz,1])Tiempo3[z,1]<-Y3[zz,1]; n.eventG3[z,1]<-NEG3[zz,1];zz<-m3 else Tiempo3[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,n.eventosG3=n.eventG3) AriesgoG3tiempo3<-t(fit1$"3"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"3"$AtRisk),1) N<-fit1$"3"$n+t(fit1$"3"$m)%*% matrix(1,nrow(fit1$"3"$m),1) data.frame(Tiempo=Y3,AriesgoG3tiempo3=AriesgoG3tiempo3) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura3) )if (tiempocensura3[zz,1]<=Tiempo3[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo3,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N AriesgoG3[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG3tiempoG3<-t(fit1$"3"$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1$"3"$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m3) if (X[z,1]== Y3[zz,1]) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3tiempoG3[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ariesgo=AriesgoG3) for (z in 2:m) if (AriesgoG3[z,1]==0) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG3[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ariesgo=AriesgoG3,n.eventG3=n.eventG3,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G3<-AriesgoG3*(AriesgoTotal-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event)

Apéndices ______________________________________________________________________

222

Varianzan.eventG3<-G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG3)) if (Varianzan.eventG3[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG3[jj,1]<-0 ValoresesperadoG3<-AriesgoG3*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= CovaG1G2<-AriesgoG1*(-AriesgoG2)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG1G2<-CovaG1G2/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG1G2)) if (CoVarianzan.eventG1G2[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG1G2[jj,1]<-0 CovaG1G3<-AriesgoG1*(-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG1G3<-CovaG1G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG1G3)) if (CoVarianzan.eventG1G3[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG1G3[jj,1]<-0 CovaG2G3<-AriesgoG2*(-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG2G3<-CovaG2G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG2G3)) if (CoVarianzan.eventG2G3[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG2G3[jj,1]<-0 #____________________________________________________________________ Pesos<-matrix(1,nrow(n.event),1) DiferenciasG1<-n.eventG1-ValoresesperadoG1 DiferenciasG2<-n.eventG2-ValoresesperadoG2 DiferenciasG3<-n.eventG3-ValoresesperadoG3 NumeradorG1<-t(Pesos*DiferenciasG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) NumeradorG2<-t(Pesos*DiferenciasG2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) NumeradorG3<-t(Pesos*DiferenciasG3)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Numerador<-NumeradorG1+NumeradorG2+NumeradorG3 DenominadorG1<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) DenominadorG2<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) DenominadorG3<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG3)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Denominador<-DenominadorG1+DenominadorG2+DenominadorG3 EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra<-Numerador*Numerador/Denominador EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra p.valorLRestra<-1-pchisq(EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra,df=1) p.valorLRestra DenominadorG1G2<-t((Pesos*Pesos)*CoVarianzan.eventG1G2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) MatrizVarianza<-matrix(c(DenominadorG1,DenominadorG1G2, DenominadorG1G2,DenominadorG2),nrow=2,ncol=2) MatrizVarianzainversa<-solve(matrix(c(DenominadorG1,DenominadorG1G2, DenominadorG1G2,DenominadorG2),nrow=2,ncol=2)) Vectordediferencias<-matrix(c(NumeradorG1,NumeradorG2),nrow=2,ncol=1) EstadísticoLogRankChi.cuadrado<-t(Vectordediferencias)%*%MatrizVarianzainversa%*%Vectordediferencias p.valorLR<-1-pchisq(EstadísticoLogRankChi.cuadrado,df=2) p.valorLR GruporeferenciaGT <-cbind(Tiempo1,AriesgoTotal,n.event) GruporeferenciaG1 <-cbind(Tiempo1,AriesgoG1,n.eventG1)

Apéndices ______________________________________________________________________

223

Gruporeferencia <-cbind(Tiempo1,ValoresesperadoG1,Varianzan.eventG1) GruporeferenciaGG<-cbind(GruporeferenciaGT,AriesgoG1,n.eventG1) GruporeferenciaGG data.frame(Tiempo=Tiempo1,Valor.esp=ValoresesperadoG1,Varianza=Varianzan.eventG1) #____________________________________________________________________ PesosGehan<-GruporeferenciaGG[,2] NumeradorGehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG1 NumeradorG1Gehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG1 NumeradorG2Gehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG2 DenominadorGehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoGehan<-NumeradorGehan*NumeradorGehan/DenominadorGehan EstadisticoGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadisticoGehan,df=1) p.valorGehan DenominadorG1Gehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) DenominadorG1G2Gehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*CoVarianzan.eventG1G2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) MatrizVarianza<-matrix(c(DenominadorG1Gehan,DenominadorG1G2Gehan, DenominadorG1G2Gehan,DenominadorG1Gehan), nrow=2,ncol=2) MatrizVarianzainversa<-solve(MatrizVarianza) VectordediferenciasGehan<-matrix(c(NumeradorG1Gehan,NumeradorG2Gehan),nrow=2,ncol=1) EstadísticoGehanChi.cuadrado<-t(VectordediferenciasGehan)%*%MatrizVarianzainversa%*%VectordediferenciasGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadísticoGehanChi.cuadrado,df=2) p.valorGehan #____________________________________________________________________ PesosTaroneWare<-sqrt(GruporeferenciaGG[,2]) NumeradorTaroneWare<-t(PesosTaroneWare)%*%DiferenciasG1 DenominadorTaroneWare<-t((PesosTaroneWare*PesosTaroneWare)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoTaroneWare<-NumeradorTaroneWare*NumeradorTaroneWare/DenominadorTaroneWare EstadisticoTaroneWare p.valorTaroneWare<-1-pchisq(EstadisticoTaroneWare,df=1) p.valorTaroneWare #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoPeto<-Supervivencia NumeradorPetoPeto<-t(PesosPetoPeto)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoPeto<-t((PesosPetoPeto*PesosPetoPeto)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPeto<-NumeradorPetoPeto*NumeradorPetoPeto/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPeto p.valorPetoPeto<-1-pchisq(EstadisticoPetoPeto,df=1) p.valorPetoPeto

Apéndices ______________________________________________________________________

224

#____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 factor<-(GruporeferenciaGG[,2]/(GruporeferenciaGG[,2]+matrix(1,nnn,1))) Supervivencia<-factor*supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoMod<-Supervivencia NumeradorPetoMod<-t(PesosPetoMod)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoMod<-t((PesosPetoMod*PesosPetoMod)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoMod<-NumeradorPetoMod*NumeradorPetoMod/DenominadorPetoMod EstadisticoPetoMod p.valorPetoMod<-1-pchisq(EstadisticoPetoMod,df=1) p.valorPetoMod #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] supe<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn-1),1] PesosPetoPrentice<-matrix(c(1,supe),nnn,1) NumeradorPetoPrentice<-t(PesosPetoPrentice)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoPrentice<-t((PesosPetoPrentice*PesosPetoPrentice)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPrentice<-NumeradorPetoPrentice*NumeradorPetoPrentice/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPrentice p.valorPetoPrentice<-1-pchisq(EstadisticoPetoPrentice,df=1) p.valorPetoPrentice #____________________________________________________________________ PesosHF<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1) NumeradorHF<-t(PesosHF)%*%DiferenciasG1 DenominadorHF<-t((PesosHF*PesosHF)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoHF<-NumeradorHF*NumeradorHF/DenominadorHF EstadisticoHF p.valorHF<-1-pchisq(EstadisticoHF,df=1) p.valorHF #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1100<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1100 p.valorCM1100<-1-pchisq(EstadisticoCM1100,df=1) p.valorCM1100 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1

Apéndices ______________________________________________________________________

225

DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0000 p.valorCM0000<-1-pchisq(EstadisticoCM0000,df=1) p.valorCM0000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0010<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0010 p.valorCM0010<-1-pchisq(EstadisticoCM0010,df=1) p.valorCM0010 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1/2)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM00.50<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM00.50 p.valorCM00.50<-1-pchisq(EstadisticoCM00.50,df=1) p.valorCM00.50 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1000 p.valorCM1000<-1-pchisq(EstadisticoCM1000,df=1) p.valorCM1000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(-1) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM111N1<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM111N1 p.valorCM111N1<-1-pchisq(EstadisticoCM111N1,df=1) p.valorCM111N1 #____________________________________________________________________ Wc<-matrix(NA,nrow(time),1) Wctime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<-matrix(NA,nrow(time),1)

Apéndices ______________________________________________________________________

226

Wtime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<- -log(fit2$surv) Wc[1,1]<-Wj[1] for (i in 2:nrow(time)) Wc[i,1]<- Wj[i]-Wj[i-1] for (i in 1:nrow(time)) if (time[i,1]==0) Wtime[i,1]<-0.0001 else Wtime[i,1]<-time[i,1] Wctime[1,1]<-Wtime[1,1] for (i in 2:nrow(time)) Wctime[i,1]<-Wtime[i,1]-Wtime[i-1,1] peso<-Wc/Wctime PesosCarlos<-round((PesosGehan)/n.event,3) #PesosCarlos<-round((PesosGehan-n.event)/(PesosGehan),3) #if (PesosGehan[m] == n.event[m,1]) #PesosCarlos[1:m-1]<-(PesosGehan[1:m-1]/(PesosGehan[1:m-1]-n.event[1:m-1,1])) #PesosCarlos[m]<-1 #PesosCarlos<-round((PesosGehan/Wc),3) #Sp<- PesosPetoPrentice #Sp1<-matrix(NA,nrow(time),1) #Sp1[1,1]<-1-Sp[1,1] #for (i in 2:nrow(time)) Sp1[i,1]<-Sp[i-1,1]-Sp[i,1] #Wj[1,1]<-Sp1[1,1]/(Wc[1,1]) #for (i in 2:nrow(time)) Wj[i,1]<- Sp1[i,1]/((Wc[i,1])) #PesosCarlos<-round(PesosGehan/(n.event),3) #PesosCarlos<-round(matrix(1/n.event),3) NumeradorCarlos<-t(PesosCarlos)%*%DiferenciasG1 DenominadorCarlos<-t((PesosCarlos*PesosCarlos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCarlos<-NumeradorCarlos*NumeradorCarlos/DenominadorCarlos EstadisticoCarlos p.valorCarlos<-1-pchisq(EstadisticoCarlos,df=1) p.valorCarlos #____________________________________________________________________ Nomb.Est<-matrix(c("Logrank", "Gehan", "Tarone Ware", "Peto Peto", "Peto Mod.", "Peto Prentice", "H-F p1=0, p2=0", "CM p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=1, p4=-1", "Martinez")) Estadisticos<-matrix(c(EstadísticoLogRankChi.cuadrado, EstadisticoGehan, EstadisticoTaroneWare, EstadisticoPetoPeto, EstadisticoPetoMod, EstadisticoPetoPrentice, EstadisticoHF, EstadisticoCM1100, EstadisticoCM0010, EstadisticoCM00.50, EstadisticoCM1000, EstadisticoCM111N1,EstadisticoCarlos))

Apéndices ______________________________________________________________________

227

p.valores <-round(matrix(c(p.valorLR, p.valorGehan, p.valorTaroneWare, p.valorPetoPeto, p.valorPetoMod, p.valorPetoPrentice, p.valorHF, p.valorCM1100, p.valorCM0010, p.valorCM00.50, p.valorCM1000, p.valorCM111N1,p.valorCarlos)),7) tabla<-data.frame(Nomb.Est,Chi.cuadrado=Estadisticos,p.valor=p.valores) if (p.valorLR<0.10) contadorW10p<-contadorW10p+1 if (p.valorLR<0.05) contadorW5p<-contadorW5p+1 if (p.valorLR<0.01) contadorW1p<-contadorW1p+1 if (p.valorGehan<0.10) contadorG10p<-contadorG10p+1 if (p.valorGehan<0.05) contadorG5p<-contadorG5p+1 if (p.valorGehan<0.01) contadorG1p<-contadorG1p+1 if (p.valorTaroneWare<0.10) contadorTW10p<-contadorTW10p+1 if (p.valorTaroneWare<0.05) contadorTW5p<-contadorTW5p+1 if (p.valorTaroneWare<0.01) contadorTW1p<-contadorTW1p+1 if (p.valorPetoPeto<0.10) contadorPP10p<-contadorPP10p+1 if (p.valorPetoPeto<0.05) contadorPP5p<-contadorPP5p+1 if (p.valorPetoPeto<0.01) contadorPP1p<-contadorPP1p+1 if (p.valorPetoMod<0.10) contadorPM10p<-contadorPM10p+1 if (p.valorPetoMod<0.05) contadorPM5p<-contadorPM5p+1 if (p.valorPetoMod<0.01) contadorPM1p<-contadorPM1p+1 if (p.valorPetoPrentice<0.10) contadorPPr10p<-contadorPPr10p+1 if (p.valorPetoPrentice<0.05) contadorPPr5p<-contadorPPr5p+1 if (p.valorPetoPrentice<0.01) contadorPPr1p<-contadorPPr1p+1 if (p.valorHF<0.10) contadorHF10p<-contadorHF10p+1 if (p.valorHF<0.05) contadorHF5p<-contadorHF5p+1 if (p.valorHF<0.01) contadorHF1p<-contadorHF1p+1 if (p.valorCM1100<0.10) contadorFH10p<-contadorFH10p+1 if (p.valorCM1100<0.05) contadorFH5p<-contadorFH5p+1 if (p.valorCM1100<0.01) contadorFH1p<-contadorFH1p+1 if (p.valorCM111N1<0.10) contadorCM10p<-contadorCM10p+1 if (p.valorCM111N1<0.05) contadorCM5p<-contadorCM5p+1 if (p.valorCM111N1<0.01) contadorCM1p<-contadorCM1p+1 if (p.valorCarlos<0.10) contadorCarlos10p<-contadorCarlos10p+1 if (p.valorCarlos<0.05) contadorCarlos5p<-contadorCarlos5p+1 if (p.valorCarlos<0.01) contadorCarlos1p<-contadorCarlos1p+1 print(conta) #=====================================================================fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(muestra),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") print(summary(fit1)) print(summary(fit2)) MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1$"1",q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1$"2",q=0.50) MedianaGPLGrupo03<-q.search(fit1$"3",q=0.50) MedianaGPLECombinada MedianaGPLGrupo01 MedianaGPLGrupo02

Apéndices ______________________________________________________________________

228

MedianaGPLGrupo03 X11() plot(fit2$time,fit2$survfunc,xlab="tiempo", ylab="Probabilidad de supervivencia", ylim=c(0,1.05),type="l",col = "blue", lwd=1) title(main=list("COMPARACIÓN DE FUNCIONES DE SUPERVIVENCIA", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) mtext(kDis,cex = 0.7, font = 2,col = "black",line=3) lines(fit1$"1"$time,fit1$"1"$survfunc, type = "l",lty=2, col = "red") lines(fit1$"2"$time,fit1$"2"$survfunc, type = "l",lty=3, col = "black") lines(fit1$"3"$time,fit1$"3"$survfunc, type = "l",lty=4, col = "green") legend("right",c("Muestra combinada","Grupo 01","Grupo 02","Grupo 03"), col =c("blue","red","black","green"),lty=c(1,2,3,4),cex=0.8) X11() plot(fit2$time,-log(fit2$surv),xlab="tiempo", ylab="Riesgos acumulados", type="s",col = "blue", lwd=1) title(main=list("ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE RIESGO", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) legend("right",c("Modelo GPLE"), col =c("blue"),lty=c(1),cex=0.8) X11() plot(1:nrow(time),PesosCarlos) print("Logrank") print(contadorW10p*100/To) print(contadorW5p*100/To) print(contadorW1p*100/To) print("--------") print("Gehan") print(contadorG10p*100/To) print(contadorG5p*100/To) print(contadorG1p*100/To) print("--------") print("Tarone-Ware") print(contadorTW10p*100/To) print(contadorTW5p*100/To) print(contadorTW1p*100/To) print("--------") print("Peto-Peto") print(contadorPP10p*100/To) print(contadorPP5p*100/To) print(contadorPP1p*100/To) print("--------") print("Peto Modificado") print(contadorPM10p*100/To) print(contadorPM5p*100/To) print(contadorPM1p*100/To) print("--------") print("Peto-Prentice") print(contadorPPr10p*100/To) print(contadorPPr5p*100/To) print(contadorPPr1p*100/To) print("--------")

Apéndices ______________________________________________________________________

229

print("Fleming-Harrington-Osullivan") print(contadorHF10p*100/To) print(contadorHF5p*100/To) print(contadorHF1p*100/To) print("--------") print("Fleming-Harrington") print(contadorFH10p*100/To) print(contadorFH5p*100/To) print(contadorFH1p*100/To) print("--------") print("Martinez") print(contadorCM10p*100/To) print(contadorCM5p*100/To) print(contadorCM1p*100/To) print("--------") print("Carlos") print(contadorCarlos10p*100/To) print(contadorCarlos5p*100/To) print(contadorCarlos1p*100/To) tomavalores()

Apéndices ______________________________________________________________________

230

APÉNDICE F

Programa para comparar las curvas de supervivencia GPLE de dos subgrupos

require(survrec) fn<-choose.files(filters=Filters[c('txt'),],index=4) nombre<-as.character(fn) XL<-read.table(nombre, header = TRUE,fill = TRUE) XL<-fix(XL) XL x<-factor(XL$group) Factores<-x x<-c(levels(x)) Nivelesdefactores<-matrix(x) #====================================================================== fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(group),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") print(summary(fit1)) print(summary(fit2)) fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]] fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]] MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]],q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]],q=0.50) MedianaGPLECombinada MedianaGPLGrupo01 MedianaGPLGrupo02 #====================================================================== plot(fit2$time,fit2$survfunc,xlab="tiempo", ylab="Probabilidad de supervivencia estimada",xlim=c(0,0.95*max(fit2$time)), ylim=c(0,1.05),type="s",col = "blue", lwd=1) title(main=list("ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) lines(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time, fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$survfunc, type = "s",lty=2, col = "red") lines(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$time, fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$survfunc, type = "s",lty=3, col = "black") legend("topright",c("Muestra combinada","Grupo tratado","Grupo control"), col =c("blue","red","black"),lty=c(1,2,3),cex=0.8) #====================================================================== failed<-matrix(fit2$failed) censored<-matrix(fit2$censored) time<-matrix(fit2$time) n.event<-matrix(fit2$n.event) AtRisk<-matrix(fit2$AtRisk) m<-fit2$m k<-matrix(m)

Apéndices ______________________________________________________________________

231

#================================================================= mm<-0 m<-0 nn<-0 for (z in 1:10) nom<-as.character(paste("Unidad = ",z,"\n")) m<-k[z,1] nn<-mm+1 timebase<-0 tiempocalendario1=matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) x1<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) x2<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) y1<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) y2<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) tiempocalendario1[1,1]<-0 x1[1,1]<-0 x2[1,1]<-0 y1[1,1]<-0 y2[1,1]<-0 for (i in 2:(m+2)) if (i<m+2) timebase<-timebase+failed[i-1+mm,1]; tiempocalendario1[i,1]<-timebase if (i==(m+2)) timebase<-timebase+censored[z,1]; tiempocalendario1[i,1]<-timebase rx <<- max(tiempocalendario1[1:(m+2),1]) ry <<-max(failed[nn:(nn+m-1),1],censored[z,1]) X11() plot(0:1.01*rx,0:1.01*ry, xlab = "Tiempo calendario", ylab = "Tiempo interocurrencia") title(main=nom) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) mtext("Doctorado en estadística: UCV 2006", cex = 0.6, font = 2,col = "blue",line=1.5) abline(h = 0, col = gray(.90)) abline(v = tiempocalendario1[(m+2),1], col = gray(.90)) r<-1 for (r in (1:(m+2))) if (r<(m+2-1)) x1[r,1]<-tiempocalendario1[r,1] y1[r,1]<-tiempocalendario1[1,1] x2[r,1]<-tiempocalendario1[(r+1),1] y2[r,1]<-failed[(r+mm),1] if (r<(m+2-1)) segments(x1[r,1],y1[r,1],x2[r,1],y2[r,1],lty=1,col = "red") abline(h = y2[r,1], col = gray(.90)) abline(v = x2[r,1], col = gray(.90)) text(x2[r,1],y2[r,1],labels=y2[r,1],adj=c(0,1),cex=0.7,pos="2")

Apéndices ______________________________________________________________________

232

if (r==(m+2)) x1[r,1]<-tiempocalendario1[(r-1),1] y1[r,1]<-tiempocalendario1[1,1] x2[r,1]<-tiempocalendario1[(m+2),1] y2[r,1]<-censored[z,1] segments(x1[r,1],y1[r,1],x2[r,1],y2[r,1],lty=1,col = "red") abline(h = y2[r,1], col = gray(.90)) abline(v = x2[r,1], col = gray(.90)) text(x2[r,1],y2[r,1],labels=y2[r,1],adj=c(0,1),cex=0.7,pos="2") mm<-mm+m #================================================================= x.anterior<-0 y.anterior<-0 mousedown <- function(buttons, x, y) if (x > 0.2019003 && y > 0.2452379 && x < 0.909739 && y < 0.8261904) abline(h = ry*(y.anterior-0.2428570)/(0.8023809-0.2428570)+0.2428570, col = gray(.90)); abline(v = rx*(x.anterior-0.2019003)/(0.87886-0.2019003)+0.2019003, col = gray(.90)); abline(h = ry*(y-0.2428570)/(0.8023809-0.2428570)+0.2428570, col = "blue"); abline(v = rx*(x-0.2019003)/(0.87886-0.2019003)+0.2019003, col = "blue") x.anterior<<-x y.anterior<<-y box() #NULL #================================================================= n<-ncol(matrix(fit2$time)) m<-nrow(matrix(fit2$time)) n1<-ncol(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time)) m1<-nrow(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time)) I<-matrix(1,m,1) X<-matrix(fit2$time) Y<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time) Z<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$censored) Tiempo1<-matrix(0,m,1) n.eventG1<-matrix(0,m,1) NEG1<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$n.event) Ariesgo<-matrix(0,m,1) cuenta<-matrix(0,m,1) Ncensura<-matrix(0,m,1) AriesgoG1<-matrix(0,m,1) mm<-nrow(X) #================================================================= tiempocensura<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1)if (X[z,1]== Y[zz,1])Tiempo1[z,1]<-Y[zz,1]; n.eventG1[z,1]<-NEG1[zz,1];zz<-m1 else Tiempo1[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,n.eventosG1=n.eventG1) AriesgoG1tiempo1<-t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk),1)

Apéndices ______________________________________________________________________

233

N<-fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$n+t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$m)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$m),1) data.frame(Tiempo=Y,AriesgoG1tiempo1=AriesgoG1tiempo1) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura) )if (tiempocensura[zz,1]<=Tiempo1[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo1,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N Ariesgo[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG1tiempoG1<-t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1) if (X[z,1]== Y[zz,1]) Ariesgo[z,1]<-AriesgoG1tiempoG1[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo) for (z in 2:m) if (Ariesgo[z,1]==0) Ariesgo[z,1]<-Ariesgo[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG1[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo,n.eventG1=n.eventG1,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG1[z,1]<-Ariesgo[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G1<-AriesgoG1*(AriesgoTotal-AriesgoG1)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG1<-G1/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG1)) if (Varianzan.eventG1[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG1[jj,1]<-0 ValoresesperadoG1<-AriesgoG1*n.event*(1/AriesgoTotal) #____________________________________________________________________ Pesos<-matrix(1,nrow(n.event),1) Diferencias<-n.eventG1-ValoresesperadoG1 Numerador<-t(Pesos*Diferencias)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Denominador<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado<-Numerador*Numerador/Denominador GruporeferenciaGT <-cbind(Tiempo1,AriesgoTotal,n.event) GruporeferenciaG1 <-cbind(Tiempo1,AriesgoG1,n.eventG1) Gruporeferencia <-cbind(Tiempo1,ValoresesperadoG1,Varianzan.eventG1) GruporeferenciaGG<-cbind(GruporeferenciaGT,AriesgoG1,n.eventG1) GruporeferenciaGG data.frame(Tiempo=Tiempo1,Valor.esp=ValoresesperadoG1,Varianza=Varianzan.eventG1) EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado p.valorW<-1-pchisq(EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado,df=1) p.valorW #____________________________________________________________________ PesosGehan<-GruporeferenciaGG[,2] NumeradorGehan<-t(PesosGehan)%*%Diferencias DenominadorGehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoGehan<-NumeradorGehan*NumeradorGehan/DenominadorGehan EstadisticoGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadisticoGehan,df=1) p.valorGehan #____________________________________________________________________

Apéndices ______________________________________________________________________

234

#____________________________________________________________________ PesosTaroneWare<-sqrt(GruporeferenciaGG[,2]) NumeradorTaroneWare<-t(PesosTaroneWare)%*%Diferencias DenominadorTaroneWare<-t((PesosTaroneWare*PesosTaroneWare)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoTaroneWare<-NumeradorTaroneWare*NumeradorTaroneWare/DenominadorTaroneWare EstadisticoTaroneWare p.valorTaroneWare<-1-pchisq(EstadisticoTaroneWare,df=1) p.valorTaroneWare #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoPeto<-Supervivencia NumeradorPetoPeto<-t(PesosPetoPeto)%*%Diferencias DenominadorPetoPeto<-t((PesosPetoPeto*PesosPetoPeto)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPeto<-NumeradorPetoPeto*NumeradorPetoPeto/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPeto p.valorPetoPeto<-1-pchisq(EstadisticoPetoPeto,df=1) p.valorPetoPeto #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 factor<-(GruporeferenciaGG[,2]/(GruporeferenciaGG[,2]+matrix(1,nnn,1))) Supervivencia<-factor*supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoMod<-Supervivencia NumeradorPetoMod<-t(PesosPetoMod)%*%Diferencias DenominadorPetoMod<-t((PesosPetoMod*PesosPetoMod)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoMod<-NumeradorPetoMod*NumeradorPetoMod/DenominadorPetoMod EstadisticoPetoMod p.valorPetoMod<-1-pchisq(EstadisticoPetoMod,df=1) p.valorPetoMod #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] supe<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn-1),1] PesosPetoPrentice<-matrix(c(1,supe),nnn,1) NumeradorPetoPrentice<-t(PesosPetoPrentice)%*%Diferencias DenominadorPetoPrentice<-t((PesosPetoPrentice*PesosPetoPrentice)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPrentice<-NumeradorPetoPrentice*NumeradorPetoPrentice/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPrentice p.valorPetoPrentice<-1-pchisq(EstadisticoPetoPrentice,df=1) p.valorPetoPrentice #____________________________________________________________________

Apéndices ______________________________________________________________________

235

PesosHF<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0) NumeradorHF<-t(PesosHF)%*%Diferencias DenominadorHF<-t((PesosHF*PesosHF)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoHF<-NumeradorHF*NumeradorHF/DenominadorHF EstadisticoHF p.valorHF<-1-pchisq(EstadisticoHF,df=1) p.valorHF #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0000 p.valorCM0000<-1-pchisq(EstadisticoCM0000,df=1) p.valorCM0000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0010<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0010 p.valorCM0010<-1-pchisq(EstadisticoCM0010,df=1) p.valorCM0010 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1/2)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM00.50<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM00.50 p.valorCM00.50<-1-pchisq(EstadisticoCM00.50,df=1) p.valorCM00.50 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1000 p.valorCM1000<-1-pchisq(EstadisticoCM1000,df=1) p.valorCM1000 #____________________________________________________________________

Apéndices ______________________________________________________________________

236

PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(-1) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%Diferencias DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM101N1<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM101N1 p.valorCM101N1<-1-pchisq(EstadisticoCM101N1,df=1) p.valorCM101N1 #____________________________________________________________________ PesosCarlos<-((PesosGehan-n.event)/(PesosGehan)) #if (PesosGehan[m] == n.event[m,1]) #PesosCarlos[1:m-1]<-(PesosGehan[1:m-1]/(PesosGehan[1:m-1]-n.event[1:m-1,1])) #PesosCarlos[m]<-1 NumeradorCarlos<-t(PesosCarlos)%*%Diferencias DenominadorCarlos<-t((PesosCarlos*PesosCarlos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCarlos<-NumeradorCarlos*NumeradorCarlos/DenominadorCarlos EstadisticoCarlos p.valorCarlos<-1-pchisq(EstadisticoCarlos,df=1) p.valorCarlos #____________________________________________________________________ Nomb.Est<-matrix(c("LRrec", "Grec", "TWrec", "PPrec", "PMrec", "PPrrec", "FHrec p1=0, p2=0", "CMrec p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0", "CMrec p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0", "CMrec p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0", "CMrec p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0", "CMrec p1=1, p2=0, p3=1, p4=-1", "Mrec")) Estadisticos<-matrix(c(EstadísticoWilcoxonChi.cuadrado, EstadisticoGehan, EstadisticoTaroneWare, EstadisticoPetoPeto, EstadisticoPetoMod, EstadisticoPetoPrentice, EstadisticoHF, EstadisticoCM0000, EstadisticoCM0010, EstadisticoCM00.50, EstadisticoCM1000, EstadisticoCM101N1, EstadisticoCarlos)) p.valores <-round(matrix(c(p.valorW, p.valorGehan, p.valorTaroneWare, p.valorPetoPeto, p.valorPetoMod, p.valorPetoPrentice, p.valorHF,

Apéndices ______________________________________________________________________

237

p.valorCM0000, p.valorCM0010, p.valorCM00.50, p.valorCM1000, p.valorCM101N1,p.valorCarlos)),7) tabla<-data.frame(Nomb.Est,Chi.cuadrado=Estadisticos,p.valor=p.valores) print(tabla) MM<-max(Estadisticos) Estadisticos/MM

Programa para compara las curvas de supervivencia GPLE de tres subgrupos require(survrec) fn<-choose.files(filters=Filters[c('txt'),],index=4) nombre<-as.character(fn) XL<-read.table(nombre, header = TRUE,fill = TRUE) XL<-fix(XL) XL x<-factor(XL$group) Factores<-x x<-c(levels(x)) Nivelesdefactores<-matrix(x) #======================================================================== fit1<-survfitr(Survr(id,time,event)~as.factor(group),data=XL,type="pe") fit2<-survfitr(Survr(id,time,event)~1,data=XL,type="pe") print(summary(fit1)) print(summary(fit2)) fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]] fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]] fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]] MedianaGPLECombinada<-q.search(fit2,q=0.50) MedianaGPLGrupo00<-q.search(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]],q=0.50) MedianaGPLGrupo01<-q.search(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]],q=0.50) MedianaGPLGrupo02<-q.search(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]],q=0.50) MedianaGPLECombinada MedianaGPLGrupo00 MedianaGPLGrupo01 MedianaGPLGrupo02 #======================================================================== plot(fit2$time,fit2$survfunc,xlab="tiempo", ylab="Probabilidad de supervivencia estimada", type="s",col = "blue", lwd=1, xlim =c(0,0.95*max(fit2$time)),ylim=c(0,1)) title(main=list("ESTIMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA", cex = 0.8, font = 2.3,col = "blue")) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) lines(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time, fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$survfunc, type = "s",lty=2, col = "red") lines(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$time, fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$survfunc, type = "s",lty=2, col = "black")

Apéndices ______________________________________________________________________

238

lines(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$time, fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$survfunc, type = "s",lty=2, col = "green") legend("topright",c("Muestra combinada","Dukes A-B","Dukes C", "Dukes D"),col =c("blue","red","black","green"),lty=c(1,2,3,4),cex=0.8) #======================================================================== failed<-matrix(fit2$failed) censored<-matrix(fit2$censored) time<-matrix(fit2$time) n.event<-matrix(fit2$n.event) AtRisk<-matrix(fit2$AtRisk) m<-fit2$m k<-matrix(m) #================================================================= mm<-0 m<-0 nn<-0 for (z in 1:5) nom<-as.character(paste("Unidad = ",z,"\n")) m<-k[z,1] nn<-mm+1 timebase<-0 tiempocalendario1=matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) x1<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) x2<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) y1<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) y2<-matrix(0,nrow=m+2,ncol=1) tiempocalendario1[1,1]<-0 x1[1,1]<-0 x2[1,1]<-0 y1[1,1]<-0 y2[1,1]<-0 for (i in 2:(m+2)) if (i<m+2) timebase<-timebase+failed[i-1+mm,1]; tiempocalendario1[i,1]<-timebase if (i==(m+2)) timebase<-timebase+censored[z,1]; tiempocalendario1[i,1]<-timebase rx <<- max(tiempocalendario1[1:(m+2),1]) ry <<-max(failed[nn:(nn+m-1),1],censored[z,1]) X11() plot(0:1.01*rx,0:1.01*ry, xlab = "Tiempo calendario", ylab = "Tiempo interocurrencia") title(main=nom) mtext("Software realizado por: Carlos Martínez", cex = 0.7, font = 2,col = "purple",line=1) mtext("Doctorado en estadística: UCV 2006", cex = 0.6, font = 2,col = "blue",line=1.5)

Apéndices ______________________________________________________________________

239

abline(h = 0, col = gray(.90)) abline(v = tiempocalendario1[(m+2),1], col = gray(.90)) r<-1 for (r in (1:(m+2))) if (r<(m+2-1)) x1[r,1]<-tiempocalendario1[r,1] y1[r,1]<-tiempocalendario1[1,1] x2[r,1]<-tiempocalendario1[(r+1),1] y2[r,1]<-failed[(r+mm),1] if (r<(m+2-1)) segments(x1[r,1],y1[r,1],x2[r,1],y2[r,1],lty=1,col = "red") abline(h = y2[r,1], col = gray(.90)) abline(v = x2[r,1], col = gray(.90)) text(x2[r,1],y2[r,1],labels=y2[r,1],adj=c(0,1),cex=0.7,pos="2") if (r==(m+2)) x1[r,1]<-tiempocalendario1[(r-1),1] y1[r,1]<-tiempocalendario1[1,1] x2[r,1]<-tiempocalendario1[(m+2),1] y2[r,1]<-censored[z,1] segments(x1[r,1],y1[r,1],x2[r,1],y2[r,1],lty=1,col = "red") abline(h = y2[r,1], col = gray(.90)) abline(v = x2[r,1], col = gray(.90)) text(x2[r,1],y2[r,1],labels=y2[r,1],adj=c(0,1),cex=0.7,pos="2") mm<-mm+m x.anterior<-0 y.anterior<-0 mousedown <- function(buttons, x, y) if (x > 0.2019003 && y > 0.2452379 && x < 0.909739 && y < 0.8261904) abline(h = ry*(y.anterior-0.2428570)/(0.8023809-0.2428570)+0.2428570, col = gray(.90)); abline(v = rx*(x.anterior-0.2019003)/(0.87886-0.2019003)+0.2019003, col = gray(.90)); abline(h = ry*(y-0.2428570)/(0.8023809-0.2428570)+0.2428570, col = "blue"); abline(v = rx*(x-0.2019003)/(0.87886-0.2019003)+0.2019003, col = "blue") x.anterior<<-x y.anterior<<-y box() NULL #================================================================= n<-ncol(matrix(fit2$time)) m<-nrow(matrix(fit2$time)) n1<-ncol(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time)) m1<-nrow(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time)) n2<-ncol(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$time)) m2<-nrow(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$time)) n3<-ncol(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$time)) m3<-nrow(matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$time))

Apéndices ______________________________________________________________________

240

I<-matrix(1,m,1) X<-matrix(fit2$time) Y1<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$time) Z1<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$censored) Y2<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$time) Z2<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$censored) Y3<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$time) Z3<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$censored) Tiempo1<-matrix(0,m,1) Tiempo2<-matrix(0,m,1) Tiempo3<-matrix(0,m,1) n.eventG1<-matrix(0,m,1) n.eventG2<-matrix(0,m,1) n.eventG3<-matrix(0,m,1) NEG1<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$n.event) NEG2<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$n.event) NEG3<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$n.event) Ariesgo<-matrix(0,m,1) cuenta<-matrix(0,m,1) Ncensura<-matrix(0,m,1) AriesgoG1<-matrix(0,m,1) AriesgoG2<-matrix(0,m,1) AriesgoG3<-matrix(0,m,1) mm<-nrow(X) #================================================================= tiempocensura<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1)if (X[z,1]== Y1[zz,1])Tiempo1[z,1]<-Y1[zz,1]; n.eventG1[z,1]<-NEG1[zz,1];zz<-m1 else Tiempo1[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,n.eventosG1=n.eventG1) AriesgoG1tiempo1<-t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk),1) N<-fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$n+t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$m)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$m),1) data.frame(Tiempo=Y1,AriesgoG1tiempo1=AriesgoG1tiempo1) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura) )if (tiempocensura[zz,1]<=Tiempo1[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo1,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N Ariesgo[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG1tiempoG1<-t(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[1,1]]]$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m1) if (X[z,1]== Y1[zz,1]) Ariesgo[z,1]<-AriesgoG1tiempoG1[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo) for (z in 2:m) if (Ariesgo[z,1]==0) Ariesgo[z,1]<-Ariesgo[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG1[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo1,Ariesgo=Ariesgo,n.eventG1=n.eventG1,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG1[z,1]<-Ariesgo[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G1<-AriesgoG1*(AriesgoTotal-AriesgoG1)*n.event*(AriesgoTotal-n.event)

Apéndices ______________________________________________________________________

241

Varianzan.eventG1<-G1/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG1)) if (Varianzan.eventG1[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG1[jj,1]<-0 ValoresesperadoG1<-AriesgoG1*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= tiempocensura2<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m2)if (X[z,1]== Y2[zz,1])Tiempo2[z,1]<-Y2[zz,1]; n.eventG2[z,1]<-NEG2[zz,1];zz<-m2 else Tiempo2[z,1]<-X[z,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,n.eventosG2=n.eventG2) AriesgoG2tiempo2<-t(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$AtRisk),1) N<-fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$n+t(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$m)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$m),1) data.frame(Tiempo=Y2,AriesgoG2tiempo2=AriesgoG2tiempo2) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura2) )if (tiempocensura2[zz,1]<=Tiempo2[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo2,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N AriesgoG2[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG2tiempoG2<-t(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[2,1]]]$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m2) if (X[z,1]== Y2[zz,1]) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2tiempoG2[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ariesgo=AriesgoG2) for (z in 2:m) if (AriesgoG2[z,1]==0) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG2[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo2,Ariesgo=AriesgoG2,n.eventG2=n.eventG2,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG2[z,1]<-AriesgoG2[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G2<-AriesgoG2*(AriesgoTotal-AriesgoG2)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG2<-G2/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG2)) if (Varianzan.eventG2[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG2[jj,1]<-0 ValoresesperadoG2<-AriesgoG2*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= tiempocensura3<-matrix(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$censored) for (z in 1:m) for (zz in 1:m3)if (X[z,1]== Y3[zz,1])Tiempo3[z,1]<-Y3[zz,1]; n.eventG3[z,1]<-NEG3[zz,1];zz<-m3 else Tiempo3[z,1]<-X[z,1]

Apéndices ______________________________________________________________________

242

data.frame(Tiempo=Tiempo3,n.eventosG3=n.eventG3) AriesgoG3tiempo3<-t(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$AtRisk),1) N<-fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$n+t(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$m)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$m),1) data.frame(Tiempo=Y3,AriesgoG3tiempo3=AriesgoG3tiempo3) for (z in 1:m) cuenta[z,1]<-0 for (zz in 1:nrow(tiempocensura3) )if (tiempocensura3[zz,1]<=Tiempo3[z,1]) cuenta[z,1]<-cuenta[z,1]+1 data.frame(Tiempo=Tiempo3,cuenta=cuenta) for (z in 1:m-1) Ncensura[z,1]<--cuenta[z,1]+cuenta[z+1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ncensuras=Ncensura) Ariesgot0<-N AriesgoG3[1,1]<-N-cuenta[1,1] AriesgoG3tiempoG3<-t(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit1[[Nivelesdefactores[3,1]]]$AtRisk),1) for (z in 1:m) for (zz in 1:m3) if (X[z,1]== Y3[zz,1]) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3tiempoG3[zz,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ariesgo=AriesgoG3) for (z in 2:m) if (AriesgoG3[z,1]==0) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3[z-1,1]-Ncensura[z-1,1]-n.eventG3[z-1,1] data.frame(Tiempo=Tiempo3,Ariesgo=AriesgoG3,n.eventG3=n.eventG3,Ncensura=Ncensura) for (z in 1:m) AriesgoG3[z,1]<-AriesgoG3[z,1] AriesgoTotal<-t(fit2$AtRisk)%*% matrix(1,nrow(fit2$AtRisk),1) NTotal<-fit2$n+t(fit2$m)%*% matrix(1,nrow(fit2$m),1) G3<-AriesgoG3*(AriesgoTotal-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) Varianzan.eventG3<-G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(Varianzan.eventG3)) if (Varianzan.eventG3[jj,1]=="NaN") Varianzan.eventG3[jj,1]<-0 ValoresesperadoG3<-AriesgoG3*n.event*(1/AriesgoTotal) #================================================================= CovaG1G2<-AriesgoG1*(-AriesgoG2)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG1G2<-CovaG1G2/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG1G2)) if (CoVarianzan.eventG1G2[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG1G2[jj,1]<-0 CovaG1G3<-AriesgoG1*(-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG1G3<-CovaG1G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1))) for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG1G3)) if (CoVarianzan.eventG1G3[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG1G3[jj,1]<-0.0000001 CovaG2G3<-AriesgoG2*(-AriesgoG3)*n.event*(AriesgoTotal-n.event) CoVarianzan.eventG2G3<-CovaG2G3/((AriesgoTotal*AriesgoTotal)*(AriesgoTotal-matrix(1,nrow(n.event),1)))

Apéndices ______________________________________________________________________

243

for (jj in 1:nrow(CoVarianzan.eventG2G3)) if (CoVarianzan.eventG2G3[jj,1]=="NaN") CoVarianzan.eventG2G3[jj,1]<-0.0000001 #____________________________________________________________________ Pesos<-matrix(1,nrow(n.event),1) DiferenciasG1<-n.eventG1-ValoresesperadoG1 DiferenciasG2<-n.eventG2-ValoresesperadoG2 DiferenciasG3<-n.eventG3-ValoresesperadoG3 NumeradorG1<-t(Pesos*DiferenciasG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) NumeradorG2<-t(Pesos*DiferenciasG2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) NumeradorG3<-t(Pesos*DiferenciasG3)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Numerador<-NumeradorG1+NumeradorG2+NumeradorG3 DenominadorG1<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) DenominadorG2<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) DenominadorG3<-t((Pesos*Pesos)*Varianzan.eventG3)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) Denominador<-DenominadorG1+DenominadorG2+DenominadorG3 EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra<-Numerador*Numerador/Denominador EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra p.valorLRestra<-1-pchisq(EstadísticoLogRankChi.cuadradoestra,df=1) p.valorLRestra DenominadorG1G2<-t((Pesos*Pesos)*CoVarianzan.eventG1G2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) MatrizVarianza<-matrix(c(DenominadorG1,DenominadorG1G2, DenominadorG1G2,DenominadorG2),nrow=2,ncol=2) MatrizVarianzainversa<-solve(matrix(c(DenominadorG1,DenominadorG1G2, DenominadorG1G2,DenominadorG2),nrow=2,ncol=2)) Vectordediferencias<-matrix(c(NumeradorG1,NumeradorG2),nrow=2,ncol=1) EstadísticoLogRankChi.cuadrado<-t(Vectordediferencias)%*%MatrizVarianzainversa%*%Vectordediferencias p.valorLR<-1-pchisq(EstadísticoLogRankChi.cuadrado,df=2) p.valorLR GruporeferenciaGT <-cbind(Tiempo1,AriesgoTotal,n.event) GruporeferenciaG1 <-cbind(Tiempo1,AriesgoG1,n.eventG1) Gruporeferencia <-cbind(Tiempo1,ValoresesperadoG1,Varianzan.eventG1) GruporeferenciaGG<-cbind(GruporeferenciaGT,AriesgoG1,n.eventG1) GruporeferenciaGG data.frame(Tiempo=Tiempo1,Valor.esp=ValoresesperadoG1,Varianza=Varianzan.eventG1) #____________________________________________________________________ PesosGehan<-GruporeferenciaGG[,2] NumeradorGehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG1 NumeradorG1Gehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG1 NumeradorG2Gehan<-t(PesosGehan)%*%DiferenciasG2 DenominadorGehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoGehan<-NumeradorGehan*NumeradorGehan/DenominadorGehan EstadisticoGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadisticoGehan,df=1) p.valorGehan DenominadorG1Gehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1)

Apéndices ______________________________________________________________________

244

DenominadorG1G2Gehan<-t((PesosGehan*PesosGehan)*CoVarianzan.eventG1G2)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) MatrizVarianza<-matrix(c(DenominadorG1Gehan,DenominadorG1G2Gehan, DenominadorG1G2Gehan,DenominadorG1Gehan), nrow=2,ncol=2) MatrizVarianzainversa<-solve(MatrizVarianza) VectordediferenciasGehan<-matrix(c(NumeradorG1Gehan,NumeradorG2Gehan),nrow=2,ncol=1) EstadísticoGehanChi.cuadrado<-t(VectordediferenciasGehan)%*%MatrizVarianzainversa%*%VectordediferenciasGehan p.valorGehan<-1-pchisq(EstadísticoGehanChi.cuadrado,df=2) p.valorGehan #____________________________________________________________________ #____________________________________________________________________ PesosTaroneWare<-sqrt(GruporeferenciaGG[,2]) NumeradorTaroneWare<-t(PesosTaroneWare)%*%DiferenciasG1 DenominadorTaroneWare<-t((PesosTaroneWare*PesosTaroneWare)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoTaroneWare<-NumeradorTaroneWare*NumeradorTaroneWare/DenominadorTaroneWare EstadisticoTaroneWare p.valorTaroneWare<-1-pchisq(EstadisticoTaroneWare,df=1) p.valorTaroneWare #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoPeto<-Supervivencia NumeradorPetoPeto<-t(PesosPetoPeto)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoPeto<-t((PesosPetoPeto*PesosPetoPeto)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPeto<-NumeradorPetoPeto*NumeradorPetoPeto/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPeto p.valorPetoPeto<-1-pchisq(EstadisticoPetoPeto,df=1) p.valorPetoPeto #____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 factor<-(GruporeferenciaGG[,2]/(GruporeferenciaGG[,2]+matrix(1,nnn,1))) Supervivencia<-factor*supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] PesosPetoMod<-Supervivencia NumeradorPetoMod<-t(PesosPetoMod)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoMod<-t((PesosPetoMod*PesosPetoMod)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoMod<-NumeradorPetoMod*NumeradorPetoMod/DenominadorPetoMod EstadisticoPetoMod p.valorPetoMod<-1-pchisq(EstadisticoPetoMod,df=1) p.valorPetoMod

Apéndices ______________________________________________________________________

245

#____________________________________________________________________ supervivencia<-matrix(summary(fit2)) nnn<-nrow(supervivencia)/4 Supervivencia<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn),1] supe<-supervivencia[(3*nnn+1):(4*nnn-1),1] PesosPetoPrentice<-matrix(c(1,supe),nnn,1) NumeradorPetoPrentice<-t(PesosPetoPrentice)%*%DiferenciasG1 DenominadorPetoPrentice<-t((PesosPetoPrentice*PesosPetoPrentice)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoPetoPrentice<-NumeradorPetoPrentice*NumeradorPetoPrentice/DenominadorPetoPeto EstadisticoPetoPrentice p.valorPetoPrentice<-1-pchisq(EstadisticoPetoPrentice,df=1) p.valorPetoPrentice #____________________________________________________________________ PesosHF<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0) NumeradorHF<-t(PesosHF)%*%DiferenciasG1 DenominadorHF<-t((PesosHF*PesosHF)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoHF<-NumeradorHF*NumeradorHF/DenominadorHF EstadisticoHF p.valorHF<-1-pchisq(EstadisticoHF,df=1) p.valorHF #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1100<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1100 p.valorCM1100<-1-pchisq(EstadisticoCM1100,df=1) p.valorCM1100 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0000 p.valorCM0000<-1-pchisq(EstadisticoCM0000,df=1) p.valorCM0000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM0010<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM0010 p.valorCM0010<-1-pchisq(EstadisticoCM0010,df=1) p.valorCM0010

Apéndices ______________________________________________________________________

246

#____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(0)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(1/2)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM00.50<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM00.50 p.valorCM00.50<-1-pchisq(EstadisticoCM00.50,df=1) p.valorCM00.50 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(0)* (PesosGehan)^(0)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(0) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM1000<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM1000 p.valorCM1000<-1-pchisq(EstadisticoCM1000,df=1) p.valorCM1000 #____________________________________________________________________ PesosCM<-(PesosPetoPeto)^(1)*(matrix(1,nrow(n.event))-PesosPetoPeto)^(1)* (PesosGehan)^(1)*(PesosGehan+matrix(1,nrow(n.event),1))^(-1) NumeradorCM<-t(PesosCM)%*%DiferenciasG1 DenominadorCM<-t((PesosCM*PesosCM)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCM111N1<-NumeradorCM*NumeradorCM/DenominadorCM EstadisticoCM111N1 p.valorCM111N1<-1-pchisq(EstadisticoCM111N1,df=1) p.valorCM111N1 #____________________________________________________________________ #____________________________________________________________________ Wc<-matrix(NA,nrow(time),1) Wctime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<-matrix(NA,nrow(time),1) Wtime<-matrix(NA,nrow(time),1) Wj<- -log(fit2$surv) Wc[1,1]<-Wj[1] for (i in 2:nrow(time)) Wc[i,1]<- Wj[i]-Wj[i-1] for (i in 1:nrow(time)) if (time[i,1]==0) Wtime[i,1]<-0.0001 else Wtime[i,1]<-time[i,1] Wctime[1,1]<-Wtime[1,1] for (i in 2:nrow(time)) Wctime[i,1]<-Wtime[i,1]-Wtime[i-1,1] peso<-Wc/Wctime PesosCarlos<-round((PesosGehan)/n.event,3) #PesosCarlos<-round((PesosGehan-n.event)/(PesosGehan),3) #if (PesosGehan[m] == n.event[m,1]) #PesosCarlos[1:m-1]<-(PesosGehan[1:m-1]/(PesosGehan[1:m-1]-n.event[1:m-1,1])) #PesosCarlos[m]<-1 #PesosCarlos<-round((PesosGehan/Wc),3)

Apéndices ______________________________________________________________________

247

#Sp<- PesosPetoPrentice #Sp1<-matrix(NA,nrow(time),1) #Sp1[1,1]<-1-Sp[1,1] #for (i in 2:nrow(time)) Sp1[i,1]<-Sp[i-1,1]-Sp[i,1] #Wj[1,1]<-Sp1[1,1]/(Wc[1,1]) #for (i in 2:nrow(time)) Wj[i,1]<- Sp1[i,1]/((Wc[i,1])) #PesosCarlos<-round(PesosGehan/(n.event),3) #PesosCarlos<-round(matrix(1/n.event),3) NumeradorCarlos<-t(PesosCarlos)%*%DiferenciasG1 DenominadorCarlos<-t((PesosCarlos*PesosCarlos)*Varianzan.eventG1)%*%matrix(1,nrow(n.event),1) EstadisticoCarlos<-NumeradorCarlos*NumeradorCarlos/DenominadorCarlos EstadisticoCarlos p.valorCarlos<-1-pchisq(EstadisticoCarlos,df=1) p.valorCarlos #____________________________________________________________________ Nomb.Est<-matrix(c("Logrank", "Gehan", "Tarone Ware", "Peto Peto", "Peto Mod.", "Peto Prentice", "H-F p1=0, p2=0", "CM p1=0, p2=0, p3=0, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1, p4= 0", "CM p1=0, p2=0, p3=1/2, p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=0 , p4= 0", "CM p1=1, p2=0, p3=1, p4=-1", "Martinez")) Estadisticos<-matrix(c(EstadísticoLogRankChi.cuadrado, EstadisticoGehan, EstadisticoTaroneWare, EstadisticoPetoPeto, EstadisticoPetoMod, EstadisticoPetoPrentice, EstadisticoHF, EstadisticoCM1100, EstadisticoCM0010, EstadisticoCM00.50, EstadisticoCM1000, EstadisticoCM111N1,EstadisticoCarlos)) p.valores <-round(matrix(c(p.valorLR, p.valorGehan, p.valorTaroneWare, p.valorPetoPeto, p.valorPetoMod, p.valorPetoPrentice, p.valorHF, p.valorCM1100, p.valorCM0010, p.valorCM00.50, p.valorCM1000, p.valorCM111N1,p.valorCarlos)),7) tabla<-data.frame(Nomb.Est,Chi.cuadrado=Estadisticos,p.valor=p.valores) print(tabla) MM<-max(Estadisticos) Estadisticos/MM

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