E L B O U A Z Z A O U I A Ï M A N EO L I V E I R A I S A D O R A

M A R D I 2 D E C E M B R E 2 0 1 3

LES ANTIVITAMINES KIMPORTANCE DE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE DANS L’ADAPTATION

DES DOSES

EPIDEMIOLOGIE • France : 1% de la population sous AVK (HAS)

Previscan 3 850 000 prescriptionsWarfarine 406 000 prescriptions

• Monde : Warfarine 22 000 000 prescriptions

• Indications Thérapeutiques:• Complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligenes;• Fibrillation auriculaire• protheses valvulaires• Thromboses veineuses profondes (TVP)• Embolies pulmonaires - prévention de leurs récidives.

• Principal risque: le risque hémorragique • Premiere cause d’hospitalisation pour accident iatrogene • Entre 5000 et 6000 accidents mortels liés à des hémorragies sous AVK chaque

année.

EPIDEMIOLOGIE

ANSM - Les anticoagulants en France en 2012

PRINCIPES ACTIFS

• Dérivés coumariniques:• Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou

5 mg• Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg

• Dérivé de l’indane-dione:• Fluindione (Previscan®): 20 mg

MÉCANISME D’ACTION

MÉCANISME D’ACTION

ADME

• Voie orale• Cmax = 90 min• Biodisponibilité > 90%

Absorption

• Vd = 0,14 L/kg (faible)• 97% liée aux protéines plasmatiques

(albumine ++) • Distribution dans foie, poumons, rate, reins,

traverse placenta (éviter pendant 1er et 3eme trimestre)

Distribution

• CYP 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, 3A4• S-Warfarine = énantiomere plus actifMétabolisme

• T1/2 = 40h pour la warfarine• 92% éliminé dans l’urine Elimination

Bristol-Myers

ADME

Warfarine Acénocoumarol

Fluindione

Biodisponibilité > 90% > 60%Liaison aux PP >97% > 97%Volume de distribution

0,14L/kg 0,16-0,18 L/kg

T ½ 40h 9h 31hexcrétion Urinaire +

biliaireUrinaire + biliaire

Urinaire (métabolite ou inchangé)

METABOLISATION

Stéréosélectivité

Régiosélectivité

Human P450 metabolism of warfarin Laurence S. Kaminsky, ∗, †, Zhi-Yi Zhang† a New York State Department of Health, Wadsworth Center Albany, NY 12201-0509, USA b Department Of Environmental Health and Toxicology, School of Public Health, State University of New York, P.O. Box 509, Albany, NY 12201-0509, USA

METABOLISATION

PHARMACOGÉNÉTIQUE

• CYP 2C9*2: 430 C>TC144R

Altération de l’interaction entre CYP450 et NADPH CYP450 réductaseactivité restante = 12%

• CYP 2C9*3: 1075 A>CI1359L

Changement conformationnel du site de fixation du substrat, perte quasi-totale de l’activité de l’enzymeactivité restante = 5%

Génotype Réduction de la dose

*1/*2 19,6%*1/*3 33,7%*2/*2 36%*2/*3 56,7%*3/*3 78,1%

PHARMACOGÉNÉTIQUE

CYP 2C9• Variabilité • CYP 2C9*1• CYP 2C9*2• CYP 2C9*3

The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1

PHARMACOGÉNÉTIQUE

• VKORC1 1173 C>T

Dose moyenne chez les chinois: 3,3 mg/JDose moyenne chez les caucasiens: 4-6 mg/j

Génotype doseGG 100%GA 75%AA 49,5%

Génotype doseCC 100%CT 73%TT 50%

• VKORC1 1639 G>A

PHARMACOGÉNÉTIQUE

VKORC1

The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1

AUTRES FACTEURS

• Alimentation (choux, tomates, brocolis, asperges…)• Taille, poids, surface

corporelle, âge• Insuffisance hépatique• Comédication (AI,

aspirine, millepertuis…)

EN RESUMÉ

VKORC1/CYP2C9

40%

facteurs cliniques

20%CYP4F

25%

GGCX2%

ApoE6%

EPHX12%

Autre?25%

Variabilité in-terindividuelle

The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1

Substances Risque Niveau de l’interaction Recommandations

+ Miconazole Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves CONTRE- INDICATION

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent etre éventuellement graves (évenement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais controler l'INR avant puis apres l'arret du millepertuis.

+ Phenylbutazone Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS).

+ Anti-infectieux : sulfaméthoxazole + Cytotoxique : fluorouracile + Antitussif morphinique : noscapine

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.

Association deconseillee

Si l’association ne peut etre évitée, controle plus fréquent de l’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par cotrimoxazole et apres son arret.

+ Certains antifongiques :itraconazole, fluconazole, voriconazole , éconazole. + Antibiotiques :certaines céphalosporines, cyclines, les fluoroquinolones, macrolides (sauf spiramycine), sulfafurazol, sulfaméthizol + Antiparasitaire : proguanil + Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, propafénone + Hypolipemiants :fibrates, inhibiteurs de l’HMGCoa-réductase + Cytotoxiques + Autres : alpha-tocophérol, androgenes,cisapride, colchicine, danazol, disulfirame, hormones thyroidiennes, méthyprednisolone, orlistat, paracétamol fortes doses ( 4g/jour), pentoxyphilline, tamoxifene, tibolone tramadol.

Augmentation de l’effet de l’anti- vitamine K et du risque hémorragique Précaution d’emploi

Controle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et à son arret

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques :carbamazépine, phénytoine, fosphénytoine, phénobarbital, primidone + Anti-infectieux :rifampicine, éfavirenz, névirapine, griséofulvine, inhibiteurs de protéases du VIH boostés par ritonavir

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

Précaution d’emploi

Controle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours apres son arret.

Interactions propres aux AVK

(acenocoumarol,

fluindione, warfarine)

EN ROUTINE

• Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mgCommencer à 5mg puis ajustement par palier de 1mg

• Fluindione (Previscan®): 20 mgCommencer avec 1 comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé

• Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mgCommencer avec un comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé

ALGORITHME BASÉ SUR LA CLINIQUE

• Utilisation d’un algorithme de dose-initiation (J1-J3)…

• exp[0.613 • − (0.0075 × age in years) • + (0.156 × black race) • + (0.108 × smokes) • + (0.425 × body surface area in

m2) • − (0.257 × amiodarone use) • + (0.216 × target INR) • + (0.0784 × DVT/PE as indication

for warfarin therapy)]

• … et d’un algorithme de dose-révision:

• 1/7 × exp[(2.81602 • – (0.00590 × age in years) • + (0.07123 × black race) • + (0.17675 × body surface area in m2• ) • – (0.16759 × diabetes) • – (0.22844 × stroke) • – (0.11137 × amiodarone use) • – (0.25487 × fluvastatin use) • + (0.27815 × target INR) • – (0.76679 × ln INR) • + (0.03471 × dose-2) • + (0.03047 × dose-3) • + (0.01929 × dose-4)],

ALGORITHMES PHARMACOGÉNÉTIQUES

• Basé sur des données cliniques ainsi que des données génétiques

A PHARMACOGENETIC VERSUS A CLINICALALGORITHM FOR WARFARIN DOSING

A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing, Stephen E. Kimmel, in New England Journal of Medicine, Novembre 2013