METABOLISMEMETABOLISMELIPIDLIPID

22

33

4

Integrasi Metabolisme KOH,Lipid,& ProteinIntegrasi Metabolisme KOH,Lipid,& Protein

5

Integrasi Metabolisme LipidIntegrasi Metabolisme Lipid

6

TRANSPORT LIPID

• TG dari Usus (Asal Makanan)Usus Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi)

Usus Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi)

• TG dari Hati (Hasil Sintesis)Hati Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi)

Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi)

• Kolesterol dari Usus (Asal Makanan)Usus Hati (Oksidasi)

Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi)• Asam Lemak Hasil Lipolisis TG Dalam Jar.lemakJar. Lemak Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi)

Jar. Lemak Hati (Ketogenesis)

7

ALAT TRANSPORT LIPID

Dasar :•Lipid (Hidrofobik) Tdk larut dalam air•Darah terutama terdiri dari air

Alat Transport Lipid Dlm Darah : Lipoprotein, strukturnya terdiri dari-Lemak polar : Fosfolipid-Lemak agak polar : Kholesterol Bebas-Lemak NonPolar :TG, Kholesterol Ester-Protein : Apoporotein

PEMBAGIAN LIPOPROTEIN a. Berdasarkan Densitasnya (Kepadatan)

Khilomikron VLDL LDL HDL

Kholesterol Trigliserida Fosfolipid Apoprotein

9

LIPOPROTEINFungsi :

• Pengangkut lipid eksogen (Khilomikron)

• Pengangkut lipid endogen (VLDL, IDL, LDL)

• Pengangkut balik kholesterol jaringan ke hati

(HDL, VLDL, LDL)VLDL = Very Low Density Lipoprotein

IDL = Intermediate Density Lipoprotein

LDL = Low Density Lipoprotein

HDL = High Density Lipoprotein

10

Lipoprotein KilomikronLipoprotein Kilomikron

• Sel usus menggabungkan triasilgliserol, protein, fosfolipid, kolesterol, & vitamin larut lemak ke dalam bentuk kilomikron.

• Kilomikron ialah lipoprotein yang terutama mengandung triasilgliserol disekresikan ke dalam sistem limpatik duktus torasikus,

kemudian masuk ke dalam darah 1-2 jam setelah makan.

11

Lipoprotein Lipase (LPL)Lipoprotein Lipase (LPL)

• Adalah enzim yang melekat pada sel endotel kapiler; jaringan adiposa, otot (terutama jantung), & kelenjar mamae laktasi.

• LPL memecah triasilgliserol menjadi asam lemak & gliserol.

• Asam lemak tsb dpt mengalami;

- terutama disintesis kembali menjadi triasil-

gliserol pada jaringan adiposa.

- membentuk komplek dgn albumin darah.

- sumber energi bagi otot & jaringan lain.

12

Transpor Asam Lemak Antar MembranTranspor Asam Lemak Antar Membran

13

Lipoprotein Lipase (LPL)Lipoprotein Lipase (LPL)

• Sel otot juga dpt memperoleh asam lemak dari lipoprotein darah bila butuh energi walaupun kadar lipoprotein rendah.

• Gliserol yang dibebaskan oleh LPL dapat digunakan membentuk triasilgliserol di hepar dalam keadaan kenyang.

• LPL juga mengubah VLDL (Very Low Density Lipoprotein) menjadi IDL (Intermediete Density Lipoprotein).

14

VLDLVLDL(Very Low Density Lipoprotein)(Very Low Density Lipoprotein)

• Komponen asam lemaknya berasal terutama dari lipogenesis karbohidrat makanan di hepar.

• Mengangkut triasilgliserol dalam darah.

• Triasilgliserol pd VLDL dapat dicerna oleh LPL menjadi asam lemak agar dpt digunakan sebagai sumber energi bagi otot & jaringan lain.

15

IDLIDL(Intermediate Density Lipoprotein)(Intermediate Density Lipoprotein)

• Berasal dari sisa VLDL setelah pencernaan triasilgliserol.

• IDL mengandung triasilgliserol relatif rendah.

• Lipoprotein ini akan diserap oleh hepar melalui proses endositosis dan diuraikan oleh lisosom.

• IDL juga dpt diubah menjadi LDL (Low Density Lipoprotein).

16

LDLLDL(Low Density Lipoprotein)(Low Density Lipoprotein)

• Lipoprotein ini berasal dari sisa IDL setelah pencernaan triasilgliserol.

• LDL mengandung kolesterol dan kolesterol ester dalam konsentrasi tinggi.

• LDL berfungsi membawa kolesterol dan fosfolipid ke berbagai jaringan untuk sintesis membran sel.

17

HDLHDL(High Density Lipoprotein)(High Density Lipoprotein)

• Lipoprotein ini dihasilkan di hepar & usus.

• HDL berfungsi mempertukarkan apoprotein & lemak dengan kilomikron & VLDL.

• Mengandung tinggi protein & fosfolipid.

• HDL mengembalikan kolesterol dari jaringan perifer ke hepar.

18

Hasil Pemeriksaan Lipid Darah yang Ideal(Setelah puasa minimal 12 jam)

• Kolesterol total = 120-200 mg/dl

• Kilomikron = negatif

• VLDL = 1-30 mg/dl

• LDL = 60-160 mg/dl

• HDL = 35-65 mg/dl

• Perb. LDL / HDL = < 3,5

• Triasilgliserol = 10-160 mg/dl

19

Pemecahan Triasilgliserol (Lipolisis)Pemecahan Triasilgliserol (Lipolisis)

• Peristiwa pembebasan asam lemak ini dipengaruhi oleh hormon epinefrin, norepinefrin, ACTH, dan glukagon.

• Hormon diatas akan meningkatkan kadar cAMP (cyclic Adenosin Mono Phosphat).

• cAMP mengaktifkan suatu protein kinase yang berfungsi untuk memfosforilasi Hormon Sensitive Lipase (HSL).

20

Pengaruh Hormon Insulin pada LipolisisPengaruh Hormon Insulin pada Lipolisis

• Menghambat lipolisis.

• Meningkatkan lipogenesis.

• Menurunkan kadar cAMP, sehingga menghambat aktifitas HSL.

21

Hormon Sensitive LipaseHormon Sensitive Lipase

22

Pemecahan TriasilgliserolPemecahan Triasilgliserol

• HSL terfosforilasi selanjutnya mengeluarkan asam lemak pertama dari suatu trigliasilgliserol.

• Asam lemak yang masih terikat dibebaskan oleh lipase bukan HSL.

• Asam lemak bebas tsb akan memasuki sirkulasi darah untuk terikat pada albumin.

• Gliserol hasil pemecahan triasilgliserol ini juga masuk ke dalam darah agar dapat dioksidasi oleh jaringan lain.

23

Transportasi Asam Lemak ke Dalam Transportasi Asam Lemak ke Dalam MitokondriaMitokondria

• Setelah berada dalam sel, asam lemak menjadi asil KoA oleh enzim pada membran luar mitokondria.

• Asil KoA ini dpt menembus membran luar mitokondria.

• Pada ruang antar membran tsb, gugus asil akan berikatan dengan karnitin membentuk asilkarnitin.

• Asilkarnitin selanjutnya menembus membran dalam menuju matrik mitokondria.

24

Transportasi dengan KarnitinTransportasi dengan Karnitin

25

Oksidasi-Oksidasi-

• Adalah proses oksidasi asam lemak dalam mitokondria.

• Rangkaian reaksi berulang oksidasi- ialah;

- dehidrogenasi (asil KoA dehidrogenase)

- hidrasi (enoil KoA hidratase)

- oksidasi (-hidroksi asil KoA dehidrogenase)

- tiolisis (-keto tiolase)

• Proses berlangsung sampai tinggal asetil KoA.

• Bertujuan untuk menghasilkan; Asetil KoA, NADH,& FADH2

26

Oksidasi-Oksidasi-

27

Oksidasi-Oksidasi-

28

Oksidasi Asam Lemak Rantai GanjilOksidasi Asam Lemak Rantai Ganjil

• Oksidasi berlangsung dengan cara yg sama sampai terbentuk penggal tiga karbon, propionil KoA.

• Karboksilasi propionil KoA menghasilkan metilmalonil KoA, selanjutnya menjadi suksinil KoA (zat antara pada siklus asam sitrat).

• Suksinil KoA dioksidasi lebih lanjut dalam siklus asam sitrat.

29

Oksidasi Asam Lemak Tidak JenuhOksidasi Asam Lemak Tidak Jenuh

• Oksidasi berlangsung dengan cara yg sama dgn oksidasi-, sampai bertemu dengan atom C yg mengandung ikatan tak jenuh.

• Proses ini memerlukan suatu enzim reduktase & isomerase .

• Reduktase bekerja pada ikatan rangkap lebih dari satu, sampai tinggal hanya satu ikatan rangkap.

• Isomerase merubah konfigurasi sis ke trans.

• Kemudian oksidasi- berlangsung kembali.

30

Oksidasi-Oksidasi-

• Oksidasi ini berlangsung pada asam lemak dengan rantai; - cabang (asam fitanat)

- sangat panjang (otak &saraf)

• Proses oksidasi berlangsung pada C-, dimana satu karbon dikeluarkan dari ujung karboksil rantai asam lemak dan dibebaskan sebagai CO2.

• Karbon asam lemak sisanya dapat menerus- kan oksidasi-.

31

Oksidasi-Oksidasi-

• Oksidasi ini berlangsung pada asam lemak rantai cabang yang mengandung banyak atom C.

• Gugus metil di ujung- diubah menjadi gugus karboksil, sehingga terbentuk suatu asam dikarboksilat.

• Sesudah terikat dengan KoA, oksidasi- dapat berlangsung dari kedua ujung karboksil.

32

Oksidasi-Oksidasi- pada Asam Stearat (18:0) pada Asam Stearat (18:0)

• Aktifasi = (-) 2

• Oksidasi asam stearat -->asetil-KoA

- 8 FADH2 (8 x 2) = 16

- 8 NADH (8 x 3) = 24

• Oksidasi 9 asetil-KoA

- 1 FADH2 (9 x 1 x 2) = 18

- 3 NADH (9 x 3 x 3) = 81

- 1 GTP (9 x 1) = 9

Menghasilkan ATP sebanyak = 146

33

Oksidasi-Oksidasi- pada Asam Oleat (18:1;9) pada Asam Oleat (18:1;9)

• Aktifasi = (-) 2

• Oksidasi asam stearat -->asetil-KoA

- 7 FADH2 (7 x 2) = 14

- 8 NADH (8 x 3) = 24

• Oksidasi 9 asetil-KoA

- 1 FADH2 (9 x 1 x 2) = 18

- 3 NADH (9 x 3 x 3) = 81

- 1 GTP (9 x 1) = 9

Menghasilkan ATP sebanyak = 144

34

Pengaturan Oksidasi Asam LemakPengaturan Oksidasi Asam Lemak

• Oksidasi asam lemak diatur melalui rantai transpor elektron dalam mitokondria, yaitu; kebutuhan akan ATP.

• Otot cenderung menggunakan asam lemak sebagai bahan bakar. Disaat asam lemak melimpah, oksidasi glukosa otot dihambat.

• Setelah diet tinggi karbohidrat, akan terjadi sintesis asam lemak dalam hepar. Oksidasi asam lemak di dalam hepar dihambat oleh malonil KoA (suatu zat antara yang terdapat pada sintesis asam lemak).

Sintesis Asam Lemak

• Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari degradasi asam lemak

• Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak

Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemakLokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks

mitokondriaBentuk senyawa antara Terikat secara kovalen

pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)

Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)

Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase

Tidak berasosiasi

Kebutuhan oksidator / reduktor

Memerlukan senyawa reduktor NADPH

Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD

Sintesis Asam LemakSintesis Asam lemak

pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah3 langkah :

Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria &

ER)Desaturasi (di ER)

Biosintesis as lemak membutuhkan malonil Co Amalonil Co A sebagai substratDiperlukan ATP

Reaksi biosintesis asam palmitat:Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH

Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid fatty acid synthasesynthase

Tahapan Sintesis Asam Lemak

1. Reaksi awal

- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA

- Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase

• Biotin-enzim + ATP + HCO3- CO2-biotin-

enzim + ADP + Pi

• CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-

enzim

2. Pemanjangan rantai putaran 1:– pembentukan asetil ACP dan malonil ACP– reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan

malonil transasilase

Asetil KoA + ACP asetil ACP + KoA

Malonil KoA + ACP malonil ACP + KoA

• Reaksi kondensasi– Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP

+ ACP + CO2

• Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen

• (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.

• (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).

• (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.

Reaksi reduksi I

Reaksi dehidrasi

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2

Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACP

Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat

• Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+ → palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O

• Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari :

7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+

• Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah:

8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

48

Sintesis Asam Lemak (Lipogenesis) Sintesis Asam Lemak (Lipogenesis)

• Sebagian besar sintesis asam lemak berlangsung dalam sitoplasma sel-sel hepar & jaringan adiposa.

• Reaksi dimulai dgn membawa asetil KoA keluar dari mitokondria melalui torak sitrat (citrate shuttle).

• Proses diatas menghabiskan 2 molekul ATP.

• Pembentukan asetil KoA sitosol tsb dirangsang oleh rasio insulin/glukagon setelah makan karbohidrat.

49

LipogenesisLipogenesis

• Asetil KoA sitosol menjadi malonil KoA oleh Asetil KoA karboksilase.

• Enzim ini diaktifkan oleh; kenyang, sitrat, & insulin.

• Insulin yang tinggi juga mengaktifkan enzim berikutnya pada jalur ini, yaitu Komplek Asam Lemak Sintase.

• Produk dari jalur ini ialah palmitat (C16).

• Palmitat dpt diperpanjang & didesaturasi menjadi berbagai asam lemak.

50

Sintesis TriasilgliserolSintesis Triasilgliserol

• Triasilgliserol pada hepar & jaringan adiposa dibentuk melalui senyawa antara asam fosfatidat (pada sel usus, triasilgliserol berasal dari 2-monoasilgliserol).

• Jaringan adiposa tidak memiliki gliserol kinase, sehingga tidak bisa menggunakan gliserol yang dihasilkan oleh LPL.

• Insulin merangsang pembentukan LPL dan metabolisme glukosa menjadi asam lemak dalam jaringan adiposa.

51

Sintesis triasilgliserolSintesis triasilgliserolHepar Hepar &

Jar. Adiposa

Gliserol Glukosa

Gliserol 3-P

Asam fosfatidatAsam fosfatidat

Diasilgliserol

Triasilgliserol

VLDL Simpanan adiposa

52

Sintesis KolesterolSintesis Kolesterol

• Kolesterol berfungsi sebagai komponen stabilisasi membran sel, prekursor garam empedu, & prekursor hormon steroid.

• Disintesis hampir pada semua sel, terutama hepar & usus.

• Prekursor sintesis kolesterol ialah Asetil KoA.

• Kecepatan sintesis kolesterol ditentukan oleh enzim HMG-KoA reduktase.

• Enzim ini dpt dihambat oleh obat anti hiperkolesterolemia.

53