Skeletal muscle

Adipose Tissue

Liver

Bone

Diurnal Rhythm of GH

0

+100%

-100%

VARIATION

12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn

GH - Secreción Pulsatil

l  ________ Regular Fed Day ______Fasting Day l  Pulsos son regulados por GHRH, Ghrelina y Somatostatina l  Feedback por IGF-l, Leptina y la GH misma l  Hartman ML, Veldhuis JD, Thorner MO. Hormone Research 40: 37-47 1993.

EJERCICIO SUEÑO

HIPOGLICEMIA

HIPOTALAMO

PITUITARIA

HIGADO

BLOQUEA LA ENTRADA DE GLUCOSA EN

EL TEJIDO ADIPOSO

ESTIMULA LA SINTESIS DE PROTEINAS

AUMENTA LA GLUCONEOGENESIS

GHRH SOMATOSTATINA

GH

IGF´s

(-) (+)

(-) (-)

(+)

GHRELINA (+)

LOS AZUCARES PASAN MAS

RAPIDAMENTE A LA CIRCULACION

QUE LAS PROTEINAS

Blood concentrations of ghrelin are lowest shortly after consumption of a meal, then rise during the fast just prior to the next meal. The figure shows this pattern based on assays of plasma ghrelin in 10 humans during the course of a day.

Hipotálamo  VentroMedial  

Núcleo  Para  Ventricular   Área  Hipotalámica  Lateral  

Núcleo  Tracto  Solitario  

Núcleo  Motor  Dorsal    del  Nervio  Vago  

Locus  Coeruleus  

GHRELINA PRODUCIDA EN

ESTOMAGO, CEREBRO (HIPOTALAMO), INTESTINO Y PANCREAS VIA OREXIGENICA (ESTIMULADORA DEL APETITO) DEL NUCLEO ARCUATO

Neuropeptide Y (NPY) and Agouti-Related Protein (AGRP) LEPTINA

PRODUCIDA EN TEJIDO ADIPOSO VIA ANOREXIGENICA Pro-opiomelanocortina (POMC) y Cocaine- and Amphetamine Regulated Transcript (CART)

NUCLEO VENTROMEDIAL = CENTRO DE LA SACIEDAD

Insulin

5HT

Receptors for ghrelin have been found on NPY neurones in the hypothalamic arcuate nucleus, a major brain area involved in the control of appetite. The NPY neurones are potent stimulators of appetite and upon activation by ghrelin they inhibit the POMC neurones by releasing the inhibitory neurotransmitter GABA which inhibits the release of alpha MSH, an inhibitor of appetite. Ghrelin also activates the release of AgRP which is an antagonist of the alpha MSH receptors MC3 and MC4, blocking alpha MSH from activating its receptor and inhibiting appetite

α2-­‐AR,  α2-­‐adrenergic  receptor;  β3-­‐AR,  β3-­‐adrenergic  receptor;  AC,  adenyl  cyclase;  ACh,  acetylcholine;  cAMP,  cyclic  AMP;  Ca++,  calcium  ions;  DAG,  diacylglycerol;  DMV,  dorsal  motor  nucleus  of  the  vagus  nerve;  FFA,  free  faBy  acids;  Gi,  inhibitory  G  protein;  GK,  glucokinase;  GLP-­‐1,  glucagon-­‐like  pepFde  1;  GLP-­‐1R,  GLP-­‐1  receptor;  Glu-­‐6-­‐PO4,  glucose-­‐6-­‐phosphate;  Glut4,  glucose  transporter  4;  +  HSL,  hormone-­‐sensiFve  lipase;  IML,  intermediolateral  cell  column;  IP3,  inositol  triphosphate;  K  ,  potassium  ions;  KATP,  ATP-­‐dependent  potassium  channel;  LC,  locus  coeruleus;  LHA,  lateral  hypothalamic  area;  LPL,  lipoprotein  lipase;  M1  and  M3,  muscarinic  receptors;  MARCKS,  myristoylated  alanine-­‐rich  protein  kinase  C  substrate;  Na+,  sodium  ions;  NE,  norepinephrine;  PIP2,  phosphaFdylinositol  pyrophosphate;  PKA,  protein  kinase  A;  PKC,  protein  kinase  C;  PLC,  phospholipase  C;  PVN,  paraventricular  nucleus;  SNS,  sympatheFc  nervous  system;  SS5R,  somatostaFn  receptor  type  5;  SUR,  sufonylurea  receptor;  TG,  triglyceride;  VCa,  voltage-­‐gated  calcium  channel;  VMH,  ventromedial  hypothalamus.  

β3-Adrenergic Receptor

White Adipose Tissue

Response to Leptin therapy in Congenital leptin deficiency

NPY CRH

POMC

GC

ACTH

HIPOTALAMO

HIPOFISIS

ADRENALES

PROTEOLISIS EN TEJIDOS PERIFERICOS (SUMINISTRO

DE SUSTRATOS GLUCONEOGENICOS)

AUMENTO DE LIPOLISIS ADIPOCITARIA, PERO EN

FORMA CRONICA

INHIBICION DE CAPTACION DE GLUCOSA

POR TEJIDOS PERIFERICOS

AUMENTO DE GLUCONEOGENESIS

GLUCAGON

OB INSULINA

ADIPOCITO

LEPTINA

Ob-R

STAT3 ENDOCANABINOIDES

Signal transducer & activator of transcription

ANANDAMIDE 2-ARACHIDONYL GLYCEROL

TRH SRIF GHRH

GH PRL

IGF

HIPOTALAMO

HIPOFISIS

HIGADO

TEJIDOS PERIFERICOS

?

TESTOSTRONA CORTISOL

AG. GRASOS

GHS

­ GH ↑ metabolismo de lípidos ↑ energía

R GH

Adipocito

Trigliceridos

Ac. grasos

Acetatos CoA

Acetil CoA

Ciclo de

Krebs

­ GH ↓ metabolismo de CHO

Glut

Glucosa Glucosa

Glicogeno

Ac. Grasos

Acetatos CoA

Acetil CoA

CO2 + ácido láctico + Energía

Ac. Piruvico

Glucosa 6-PO4

Glucosa 6-PO4

Ciclo de

Krebs

MAS IMPORTANTE

ESTE SUMINISTRO

Focal Adhesion Kinase cytoskeletal reorganization, cell migration, chemotaxis,

mitogenesis, and/or prevention of apoptosis and gene

transcription.

Suppressor of cytokine signalling

Gamma-interferon- activated sequence

(GAS)-like element (GLE)

GH [A]

[C]

JAK2 fosforilación

[B] Unión de GH ⇒ dimeriza-ción; JAK2/ TYK2 activación

[D]

TYK2 y fosforilación por JAK2

= receptor monomero = TYK2 = JAK

GH GH

P

GH

GH GH GH GH

P

P P

JAK = Janus-associated kinase TYK2 = Tyrosine kinase 2

[E] EFECTOS IGF-1 release (liver) lipolysis (adipose) a.a. uptake (muscle)

P P

[D] translocación

= receptor monomero = TYK2 = JAK

= STAT

[A]

P

P

P

STAT

GH

[B]

P

P

P

STAT

GH

P

P

P

STAT

GH

P

P

P

GH

[C] dimer formation

P P

Stat dimero

STAT STAT

STAT STAT

STAT STAT

STAT STAT

STAT

P P P

P P

P

P

P

STAT P STAT P STAT P STAT P

STAT P STAT P

Signal transducer & activator of transcription

NUCLEO

Interferon Gamma Activated Sequence

importin a/b and RanGDP

calcium release-activated Ca2+

INYECCION DE ARG

Mide la capacidad de la pituitaria para secretar GH

Inyecciones de GH tres veces por semana Tratmiento con GH

No hay aumento de GH en respuesta a la hipoglicemia

Panhipopituitarismo: deficiencia de las hormonas de la hipofisis anterior

Miércoles 6 de Febrero, 2007

PROTEINAS CORPORALES

AMINOACIDOS

Degradación Proteica (20-35 g/día de N)

CRECIMIENTO Reutilización para nueva síntesis proteica (15-25 g/día de N)

Alimentación AA con equilibrio ENERG/PROT CATABOLISMO

(5-7 g/día N)

" ASOCIADO A PROTEINA G

" ESTIMULA LA FORMACION DE AMPc

" EXPRESADO EN LA PITUITARIA

AMPc

AMP

ATP

Ca++/CaM

PK P GH

GHRH

SRIF

R

R

MEMBRANA

Higado

IGF-1 huesos y músculo

SRIF

↓cAMP

JAK

Células Somatotrofas secretan GH

HIPOTALAMO

GHRH

↑cAMP

Area Periventricular Arriba del quiasma optico

GH unida a GHBP

Nucleo Arcuato

Feedback negativo

Feedback negativo

Feedback positivo

⊕

Receptor β1 or β2

ATP AMPc

Gs β γ

αs β γ

Adenilato cyclasa

inactiva

γ β

GTP

Adenilato ciclasa Activa

Adenilato cyclasa inactiva

α2 receptor

Gi

γ αi

GTP αs

GTP

αi

GHRH SRIF

CELULAS SIMATOTROFAS

GTP

β β

CREB = Cyclic AMP Responsive Element Binding protein

Proteina Kinasa A Activa

É

GH secretion

ATP AMP ciclico

Adenilato ciclasa

ACTIVA

Aumento de la transcripción del gen de la GH

Sintesis de GH

NUCLEO

HO CREB ATP

PO CREB

PO OP OP PO

OP PO

L-­‐692,429    

FIG.  3.  Fluorescent  raFo  imaging  showing  the  effect  of  L-­‐692,429  on  cytoplasmic  free  Ca21  in  a  rat  somatotroph.  Images  of  a  somatotroph  at  340  nm  and  380  nm  are  shown  as  a  funcFon  of  Fme  aUer  addiFon  of  L-­‐692,429.  The  concentraFon  of  L-­‐692,429  selected  was  33-­‐fold  theEC50  for  GH  release,  and  the  free  intracellular  Ca21  increased  from  approximately  100  to  780  nM  (29).  [Reprinted  with  permission  from  R.  G.  Smith  et  al.:  Science  260:1640–1643  (29).  ©  1993  American  AssociaFon  for  the  Advancement  of  Science.]  

Spiroindanos  

MK-­‐0677  

•  Su  receptor  actúa  vía  proteina-­‐G,  acFvando  a  la  PLC  

Pituitary specific transcription factor 1

Potential mechanisms mediating the antitumorigenic actions of GHRH antagonists (GHRH-Ant).

Kineman R D PNAS 2000;97:532-534

©2000 by The National Academy of Sciences

(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)

eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein

eukaryotic translation initiation factor 4E

Phosphatase and tensin homologue

Target Of Rapamycin

PI3K

•  EL DOMINIO KINASA DEL RECEPTOR (IGF1-R) COMPARTE 84% DE HOMOLOGIA CON EL DE LA INSULINA

•  EL IGF-1 SE PUEDE UNIR AL RECEPTOR DE LA INSULINA Y VICEVERSA (PERO CON MUCHO MENOS AFINIDAD)

Figure 3 Potential insulin/IGF-1 signaling pathways in the pancreatic [beta]-cell

Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 317-322

sarco-endoplasmic reticulum calcium ATPase

hepatocyte nuclear factor

EXPRESION DE LOS RECEPTORES LA DENSIDAD DE LOS RECEPTORES AL IGF-I REVELA UN

PATRON ESPECIFICO DE LOS TEJIDOS A LO LARGO DEL DESARROLLO

BIOENSAYOS (IGF) "  MEDIDA DE LA INCORPORACION DE SO4

35 EN EL CARTILAGO PELVICO DE POLLO CON SUERO

"  DOSIFICACIONES DE LA BINDING PROTEIN DEL IGF-I

IGFBP-related proteins Acid Labile Subunit

IGFBP-1

EXTIENDE LA VIDA MEDIA DE LOS IGF´s

Platelet-derived Growth Factor

phosphoinositide-dependent protein kinase

Phosphoinositide-3-kinase

Serum and glucocorticoid-inducible kinase (SGK)

Fig.1. IGF signaling is sufficient and required for anterior development in Xenopus embryos. (A) Secondary head-like structure induced after microinjection of 400 pg IGF2 mRNA into one ventral blastomere at the 4-cell stage. cg, secondary cement gland; ey, ectopic eye. (B) Uninjected 3-day tadpole. (C) Embryo injected with 500 pg dominant negative IGF type 1 receptor (DNIGF) mRNA per animal blastomere at the 4-8 cell stage showing reduction of cement gland and eye structures. (From Pera et al. (2001) Dev. Cell)

Figura 6. IGF-I y "miogénesis" durante la hipertrofia compensatoria. Grandes cargas conllevan a la proliferación, diferenciación, y fusión de las células "satélite". La IGF-I se ha demostrado que estimula estos procesos miogénicos en los músculos esqueléticos. Se ha postulado que la IGF-I y/o la isoforma IGF-I factor de crecimiento mecánico sensible a la sobrecarga (mechano growth factor, MGF), es producida y liberada por las miofibras en respuesta a una carga mayor o estiramiento. La mayor concentración local de IGF-I (MGF) estimularía entonces los procesos miogénicos necesarios para dirigir la respuesta de la hipertrofia.