Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
Universidad de Al.icante
Facul.tad de lledicina
Ilepartamento de iledicina y Psiquiatría
ESTUDIO DE LA FIBRINOTISIS COMO FACIEOR
PRONOSTICO EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA
ALTA
Tesis que presenta A¡IA cItTfERREZ CASBAS para optar al grado de
doctor.
DirEcüores dE la tesis: Dr. MIGI,EL PEREZ-!{ATEO REGADERA
Dr. PASCUAI MARCO VERA
Alicanüe L997
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
,o"ffi"uimm!t"wJ
UNIVERSITAT D'ALACANTUNIVERSIDAD DE ALICANTEDEPARTAMENT DE MEDICINA I PSIQUIATRIADEpARTAMENTo DE MEDtctNA v pstoulRtníR
C a m o u s d e S a n t J o a n - A p . C o r r e u s 3 7 4 - E - 0 3 0 8 O A L A C A N T - T e l f . 9 6 / 5 6 5 1 2 6 3 - T é l e x 6 6 6 1 6 - F a x 9 6 / 5 6 5 8 5 1 3
,,,,,550
MIGUEL PEREZ-MATEO REGADERA, Profesor Titular del Departamentode Medicinay Psiquiatría de la Universidad de Alicante y PASCUAL MARCOWRA, Profesor Asociado del mismo Departarnento, como Directores de TesisDoctoral
CERTIFICAN:
Que el Trabaio denominado "Estudio de la Jibrinolisis como
factor pronósüco en la hemonagia dígestiva alta" realizado por ANAGUTIERREZ CASBAS ha sido realizado bajo nuestra dirección conjuntay seencuentra en condiciones de ser leido y defendido como Tesis Doctoral en Ia
Universidad de Alicante.
Lo qte sefirma para los oportunos efectos en San Juan a Veintede Marzo de Mil Novecientos Noventa y Siete.
Fdo. Dr. P. Mo,Prof. Asociado
y Psiquiatría
- _ * . . . .
DE ALICANTEDpto. Medicina y P siquiatríaUNIVERSIDAD DE ALICANTE
Fdo. Prof. M Pérez-MateoProf. Titular
lffqa¿ K4
u 4 , 3 2 2 0 0 - 0 0 6
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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
A Mrg PADRES, irOSE l,taNUEr. y !{a TERESA
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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
AGRADECIMIENTOS
Mis ince roag radec j l l t i en toa ID r .M igue lPé rez -Ma teoy
a lD r .Pascua lMarco rpo r l ad i r ecc ióndees ta tes i s
doctoral, sin cuyo impulso, orie¡rtación y consejos no
hubíera sido posíble su realización'
A ID r . . f oséSánchez ,ep ide r r i ó I ogode lHosp i t a lGene ra l
Un i ve rs í t a r i odeA l i can te rPo rpone ran id i spos i c íónsus
conocimientos en Ia materia, Io que posibilitó eI estudJio
estadístico del trabajo'
AI personal de los servicj-os
y End"oscopia del tlospital General
por Ia colaboración Prestada a Io
este trabajo-
de Hematología, Digestivo
Universitario de Alícante
Iargo de la elaboración de
A José Ramón Aparicio, Por su colaboración en eI soporte
gráfi.co de este estudío'
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ABREVIATURAS
Aa: Aminoácidos
A2-AP: ALfa-2 antiplasmina
Ac: Acido
AINE,: Anti-inflamatorios no esteroideos
APTT: Tiempo de tromboplastina parcial activada
DDAVP: Desmopresina
EACA: Acido 6-amino-hexanóico
FCE: Factor de crecimiento epJ-dérmico
FCT-B: Factor de crecimiento o transformador beta
HDA: Hemorragia digestiva alta
HTA: Hipertensión arterial
HTP: Itipertensión portal
KD: Kilodaltons
LAMGD: Lesiones agudas de mucosa gastroduodenal
LBS: Sit ios de unión a la l isina
LDL: Lipoproteína de baja densidad
PAI: Inhibidor de1 activador del plasminógeno
PDF.: Productos de degradación de1 fibrinógeno
Pro-uPA: Prourocinasa
sc-tPA: Activador tisular del plasminógeno de cadena
senci l la
tc-tPA: Activador tisular del plasminógeno de cadena
doble
tPA: Activador tisular del plasminógeno
uPA: Urocinasa
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INDICE
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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I. INTRODUCCION
II. FISIOLOGIA DE I.A COAGI'I,ACION T FIBRINOLISIS
I r . rn t roducc ión a I s is tema f ib r ino l í t i co - - - - .5
f f .2 . Proteínas del s is tema f ibr ino l í t ico - . - -8
fT . z .L . P lasm inógeno Y p l asm ina . - - - 8
f f . 2 .2 . Ac t i vado res de l p lasminógeno . . -L2
f I . 2 . 2 .a . S i s tema de l tPA . . . . . L2
IT .2 .2 .b . S i s temade I a u roc inasa . . . . . . 16
I I .2 .2 .c . S is tema de1 contacto . . .L ]
T f .2 .3 . I nh ib ido res de Ia f i b r i nó I i s i s . . 18
I I . 2 .3 .a . I nh ib ido res de l p lasminógeno . . 18
T I . 2 .3 .b . I nh ib i do res de I a p l asm ina . . . . 23
I I . 3 . Regu lac ión de l s i s tema f i b r i no l í t i co . . . 26
III. HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA .
I I I . 1 . Genera l i dades .
ITf .2 . Pronóst ico de
I I I .3 . Tratamiento de
30
Ia HDA
Ia HDA
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rV. I,A FIBRINOLTSIS EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA.
DArOS EXTSTENTES . . - . . - . . . 84
IV . l . HDA no va r i cosa . . . . 84
TV.2 . HDA en Ia h ipe r tens ión po r ta l . . . . . 85
v. HrPorEsrsYoBi tETrvos. . . . . . . . . . . . . . . . . .87
v.1 . H ipótes is . . . . . .88
V.2 . ob je t i vos - - - . . . 89
V I . P A C I E N T E S Y M E T O D O S . . . . . . . . 9 0
o 1V I . l . a n b i t o . . . . r L
VT. .2 .Su je tos . . . . . . . . . . . . . 91
- C r i t e r i os de i nc l us i ón . . . . . . . . . . - o . - - . - 91
- Cr i ter ios de ex lus ión - . -91
- Número . . 91
V I .4 . Va r i ab les . . - . - - 92
V I .4 .A .De iden t i f i cac i ón . . . . . . . . . . - - - - - . 92
VI .4.B. Antecedentes . - - - - -92
Vr .4 .C . Ep i sod io ac tua l . . - . 92
VI.4.c.1. procedimientos diagnósticos - - - - -92
V I .4 .C .2 . Sco re pos tendoscóp ico . . . - - - 96
V I .4 .D . Evo lu t i vas - - - - 97
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Vf .4 .E . Es tud io de coagu lac ión y f i b r i nó I i s i s . . . . . . . 98
V I . 4 .8 .1 . Es tud io de coagu lac ión . o o . ¡ . . . . . . . . . o . . 98
v I .4 .8 .2 . Es tud io de f ib r inó l i s i s . . . . . . . . . . . . . . . .98
Vr .4 .8 .2 .1 . F ib r inógeno coagu lan te . . . e . . . . . , . . . . . . . .99
VI .4 .8 .2 .2 . D fmero-D .o . . . . . . . . . . . . . . . . . .99
v r .4 .8 .2 .3 . tPA . . . . .99
v r .4 .E .2 .4 .pAr - l 0 . . . . . . . . . . . .100
Vf .4 .8 .2 .5 . Comple jos tPA-PAf -L . . . . . o . . . . . o o . . . . . .101
Vf .4 .8 .2 .6 . Comple jos P lasmina-Ant ip lasmina . . . . . . . .L01
VI .5 . Aná l i s i s . . . . . . 1 02
V I I . R E S U L T A D O S . . . 1 0 5
VI f . l . Desc r i p t i vo gene ra l . . . . . . . . 106
V f f .2 . D íagnós t i co .L09
V f I . 3 . Pa to l og ía asoc iada . . . . . . . . . 115
VI I .4 . Estudio de coagulac ión y f ibr inó l is is en
pac ien tes con HDA . . . . . . . . , . . . . . . . . 1L6
Vrf .4 .A. Estudio de coagulac ión
VIf . 4 .8. Estudio de f ibrinól isis
]_t 6
VI I .S . Es tud io de l a
f ibrinól isis y
asociación entre las
Ia evolución clfnica
pruebas de
de los pacientes
HDA . . 118
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VfI .5.A. Asociación entre f ibr inól is is y
neces idad t rans fus iona l . . . . . . . . . . . . . . - . . - - - . . .118
VIf .5.B. Asociación entre f ibr inól is is y no de
un idades t rans fund idas . . . . . . . . . . . . . . - . - . - - . .L23
VfI .5.C. Asociación entre f ibr inóI is is y estancia
hOSpitalafia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . o . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 I
VII .5.D. Asociación entre f ibr inóI is is y
gravedad (cirugfa y/o éxitus) en la evolución
c l í n i c a . . . o . o . . . . . . . . . ' ' . . . . o . . r . . . . . . . 1 3 0
vlf.6. Estudio de Ia asociación entre edad, sexo' etiologla
de Ia HDAy f ib r inó I is is . .135
v I I .6 .A . Asoc iac ión en t re edad y f i b r inó l i s i s . . . . . . o . . . .135
VI r .6 .B . Asoc iac ión en t re sexo y f ib r inó l i s is . . . .140
vr l .6.C. Asociación entre et io logÍa de HDA y
f ibr inól is is . .141-
vlr.7. Estudio de Ia asociación entre fibrinólisis y
en fe rmedades concomi tan tes . . . . . . . . . . . . . . .145
vII.8. Re1ación entre sf de los parámetros de
f ibr inó l is is ' "L46
VfI.9. Estudio de Ia inf luencia de Ia presencia de
hepa topa t f a en I a f i b r i nó I i s i s . . . . . . . . r . . . . . o . . . . . . . . . . L47
VII.10. Estudio comparativo entre las pruebas de fibrinólisis
y los es t ig i rnas de r iesgo endoscóp icos .o . . . . . . . . . .153
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vII .11. Asociación entre f ibr inól is is y score
p O S t e n d O S C ó p i C O . . . . . . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . " " " " " ' 1 6 3
VrI.12. AnáI is is mult ivar iante " ¡ " " " ¡ " " " " " " " "165
VII .13. Asociación entre f ibr inól is is y evolución cl ln ica'
según g rupos . - . . .
VI I I . D ISCTTSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' L7L
IX. CONCI,USIONES
X. BIBLIOGRAFIA
x r . A I IEXOS . . . . . . . . . . .2L2
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I. -INTRODUCCION
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La hemorragia digestiva alta(HDA) es una patologfa frecuente
dentro de las urgencias hospitalarias' representando entre 30 y
40 admisiones hospitalarias anuales por 100.000 habitantes en
EEUU(L). Si bien su tratamiento ha mejorado de un modo ostensible
desde el advenimiento y realización sistemática de la endoscopia
diagnóstica y teraperltica, persiste gravada por una significativa
morbilidad y mortalidad, siendo aproximadamente esta última de
un Lot(2r31, cifra que no se ha modificado notoriamente en los
últimos 40 años.
Dada Ia trascendencia de esta entidad' uno de los esfuerzos
en cuanto a su manejo se ha centrado en la identificación de
factores pronósticos de evolución adversa , tanto desde el punto
de vista c l ín ico como endoscópico14t5t6l . Entre los factores de
riesgo de evolución ominosa de Ia HDA se encuentran 1a presencia
de shock hipovolémico, la hematemesis como forma de presentación'
la edad avanzada, €1 origen de Ia hemorragia y la existencia de
enfermedades concomitantesr gu€ incluso puede condicionar aumento
de la mortalidad a largo plazo(7). Endoscópicamenter s€ han
descrito una serie de estigmas de riesgo de resangrado, cuando
las úIceras pépticas constituyen el origen de1 sangrado, tales
como presencia de coágulo adherido a la base del ulcus' mancha
plana pigmentada, vaso visible o sangrado activo(8).
Por otra parte, el mayor tamaño de la úlcera(superiot a L'2
cms) y su Iocalización en pared posterior del bulbo auodenal
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tanücién se han relacionado con un peor pronóstico'
En eI caso de que Ia causa de la HDA sea Ia exiStencia de
varices esofágogástricas, son los l lamados signos rojos los que
se han identificado eomo predictores de mayor riesgo de
resangrado Precoz.
un factor que puede contribuir a Ia persistencia de Ia
hemorragia, y por tanto a un peor pronóstico es Ia actividad
fibrinollt ica del tracto digestivo superior(9), puesto que la
fibrinÓIisis producirla Ia digestión de1 coágulo' Sobre eI
coágulo intervienen, fundamentalmente 2 factores:
La acción proteolft ica de la pepsina, activa a bajo pH'
como el del jugo gástrico-
- La acción loca1 fibrinolftica plasmino-dependiente' pues
las céIulas mucosas gástricas y duodenales contienen activadores
de la fibrinÓtisis, siendo superior el nivel de actividad
fibrinolftica en eI sistema venoso gástrico que en el sistéutico
(10) -
EI tratamiento de la HDA en su fase aguda va encaminado a
conseguir Ia hemostasia y a prevenir la recidiva de la misma'
Existen diversos tipos de medidas terapeúticas: endoscópicas'
quirúrgicas y farmacológicas. Dentro de este último grupo algunos
fármacos actúan disminuyendo los factores agresivos contra la
mucosa con eI fin de neutralizar eL daño potencial del ácido y
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}a pepsina sobre Ia misma: Bloqueadores del receptor H2 de
histamina y bloquedores de Ia bomba de protones(reducen
secreción ácida gástr ica).
Otros fármacos potencian los mecanismos defensivos de Ia
mueosa gastroduodenalr como los análogos de las prostaglandinas
y el sucral fato.
1a
1a
La vasopresinat
f lujo sangulneo aI
somatostatina y sus derivados disminuyen eI
lecho sangrante durante eI episodio agudo'
Finalmente los fármacos antifibrinollticos como eI ácido
tranexámico, inhibidor especlfico de la activación del
plasminógeno, también se han utilizado en el tratamiento de Ia
HDA, si bien su uso continúa siendo controvertido actualmente.
Dado que el pronóstico del paciente que presenta HDA Parece
asociado a Ia evolución del coágulo y ésta a su vez depende'
sobre todo, de la actividad fibrinolltica sobre el mismo' creemos
interesante establecer si existe una correlación entre
determinados parámetros de Ia fibrinólisis y la evolución cllnica
de Ia IIDA. Esta hipÓtesis constituye el nucleo central del
trabajo efectuado que se expone en esta memoria y que pretende'
por otra parte extraer conclusiones de cara a una potencial
terapia antifibrinolltica adyuvante en esta frecuente patologla.
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Laf ib r inó l i s i sesunproceso f i s io lóg icoqueproduce la
degradación proteolftica de }a fibrina inducida por la plasmina
para destruir los tro¡rücos intravasculares y reestablecer eI flujo
sangulneo en los vasos lesionados(11). Este proceso es real izado
gracias a Ia existencia de una serie de protelnas integradas en
eI l lamado sistena fibrinollt ico(12). Dicho sistema comprende un
grupo de protelnas activadoras' en equilibrio con otras que
inhiben eI proceso. Este equil ibrio es el que facil i ta Ia
permeabilidad vascular y la ausencia, Pof contra de fenómenos
hemorrág icos(13) .
La proteína fundamental del sistema fibrinolltico es Ia
plasminar Qü€ Se genera a partir de un precursor inactivo
plasmático, eI plasminógeno, el cual se activa a través de 3
vfas diferentes:
- La vla del tPA
- La vla del UPA
- EI sistema de contacto
Ademásr €s fundamental la existencia de un sistema de
inhibición especff ico de la función catalít ica de 1os
activadores, puesto que una activación en exceso del plasminógeno
causarla un sfndrome hemorrágico(14). Ira plasmina recien generada
debe ser regulada para prevenir una proteóIisis incontroladar Ya
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que su actividad no es especlf ica frente a Ia plasmina.
Existen 2 tipos de inhibidores de la fibrinóIisis según eI
nivel de actuación:
. fnhibidores de los activadores del plasminógeno¡ PAf-1'
PAI-2 y PAI-3.
. Antiplasminas. EI inhibidor natural activo más abundante
es Ia ar-AP, presentando el resto de inhibidores una escasa
relevancia en Ia inact ivación de Ia plasmina(14).
Por tanto, Ia fibrinólisis es un proceso en equil ibrio'
resultante de Ias interacciones moleculares específicas entre
activadores del plasminógeno y de sus inhibidores' controlando
asl Ia potente actividad fibrinolÍtica en tiempo, localización
y extensión, evitando simultáneamente Ia trombosis y eI sangrado-
otros mecanismos implicados en Ia regulac5-ón de la
f ibrinólisis son:
. Factores de crecimiento y citoquinas(15), 9ue modulan los
niveles de slntesis o la actividad de los componentes del sistema
fibrinollt ico.
. Unión a receptores de superficie celularr limitando Ia
acción a lugares especlficos y modificando las mutuas
interacciones entre esos componentes y la respuesta a otros
moduladores.
Todas las enzimas activadoras del sistema fibrinolftico son
serfnproteasas(en su centro activo existe un aa serina). Constan
6
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de 2 cadenas , Id A(pesada) y la B( I igera) , un idas por uno o más
puentes disulfuro.
La cadena A, sita en la porción N-terminal, es Ia
responsable de Ia especif icidad de unión aI sustrato' Está
compuesta por Ia combinación de una serie de dominios:
Los kringles, estructuras plegadas de 80 ddr unidos por
3 puentes disulfuro
- Los finger, regiones homóIogas aI FCE
- Los tandem.
La cadena Bt contenida en la porción C-terminalt es la
fracción proteollticamente activa. Se encuentra formada por 250
residuos aa y contiene en su centro activo histidinat ácido
aspártico y serina.
Los inhibidores naturales del sistema fibrinolftico
pertenecen casi en su totalidad a la familia de las serpinas
(inhibidores de las serínproteasas).
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II.2 PROTEINAS DEL SISTEMA FIBRINOLITTCO
I I .2 .1. P lasminógeno y p lasmina
EI plasminógeno es una beta-globulina de 790 residuos aa y
92 kD de peso molecuLar. E1 gen que Io codifica se encuentra en
el cromosoma 6(16), siendo sintetizado fundamentalmente a nivel
hepático. Sus concentraciones plasmáticas son de unos 2A0 mg/dL,
encontrándose et 208 en forma libre y eI resto unido a protefnas.
Su vida media es de 2r2 dlas. Es eI precursor inactivo de Ia
plasmina. Sus niveles plasmáticos son relativamente estables
(L7), a pesar de la inf luencia del e jerc ic io, hormonas, edad'
sexo y estado nutricional en Ia fibrinóIisis.
Está constitufdo por 2 cadenas. La A (pesada) de 560 ddt
contiene un péptido de activación y 5 kringles, confiriéndole
éstos úItimos su afinidad por Ia fibrina' a2-AP y
tromboespondina(18). Los LBS de los kringles interaccionan
especlficamente con ciertos aa o derivados como la lisina' ac.
épsilon aminocapróico y ac. tranexámico. EI kringle I presenta
LBs con gran afinidad para la fibrina. otros 5 LBs con menor
afinidad por 1a fibrina se encuentran en los kringles rI a v.
La cadena ligera B de 230 aa contiene un centro activo
responsable de Ia acción catalítica de Ia forma enzimáticamente
activa del plasminógeno, Iá plasnina.
B
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rA\Kringle lv
\X )4\\Kr¡ngl€ ¡l l,.w l - \
IIPtasninógeno5p
*
T ''-h,Kringl€ tl I
Y -/,$ffi /
I
*LBs l (F ib r ina)
PT4ASI.IINOGENO, PLASMINA
gh I rsnrso'c@S
\r Serz4olas¡nina '7
\caratyl¡c AA
I.4. ^. t
I HisOOZ -AsP5a5r/
Lugac de h id ró t i s is
Fig.1. Estructura molecular del plasninógeuo, plasmina' LBS: Sit ios de
unión a la l is ina.
Hay 2 formas de plasminógeno: el G}u-plasminógeno(forma
nativa) y eI Lis-ptasminógeno' con ac glutámico y l isina
respectivamente en su porción N-terminal. El Lis-plasminógeno no
se produce en condiciones fisiológicas ya que Ia ar-AP plasmática
neutraliza rápidamente Ia plasmina libre.
1,a plasmina es una molécula bicatenaria unida por 2 puentes
disulfuro, que se forma a partir del plasminól¡eno' por Ia
hidróIisis del enlace peptldico Argruo-Valrurr debido a la acción
de 1os activadores de1 plasminógeno(18), los cuales actúan con
mayor facilidad sobre Ia forma Lis, que presenta gran afinidad
por la fibrina.
La mayorla de las céIulas tienen receptores especfficos para
eI plasminógeno ylo plasmina( lg) . En Ia interacción entre eI
plasminógeno y sus receptores destaca la potenciación del efecto
activador del plasminógeno Por eI complejo uPA./receptor de uPA
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situado en Ia misma céIula, potenciación que es recfproca, así
como la incapacidad de la ar-AP para inhibir Ia plasmina generada
en Ia superf ic ie celular(2o). Todo el lo permite local izar y
prolongar la acción de Ia plasmina sobre un sustrato determinado'
La concentración del plasminógeno es relativamente constante en
el espacio extravascular y en Ia circulación, siendo sin embatgo'
muy modulable su activación a nivel celular. Esta activación
depende de la mayor o menor presencia de uPA en Ia superficie
celular y de los receptores de} plasminógeno que al ser
estimulados por determinados agonistas son capaces de aumentar
o reducir su número-
E lp lasminógeno tamb iénpuedeun i rseaunamat r i z
extracelular, donde sigue siendo un buen sustrato para sus
activadores ( 2L) .
La plasmina es una serÍn protefna. Su cadena A contiene los
kringles y los LBS, y su cadena B, el centro activo (22). La unión
de ligandos a LBs puede, a Pesar de encontrarse a distancia del
centro catalltico activo, producir respuestas modulatorias que
afecten a Ia actividad catallt ica de Ia plasmina (23 t24). La unión
de ac. épsilon-aminocapróico y fibrina a los LBS puede proteger
a Ia plasmina frente a Ia inactivación de Ia ar-AP, 1o que le
confiere una relativa resistencia en la superficie del
coágulo(25). Sin embargo Ia plasmina generada en Ia circulación
es rápidamente neutralizada por dicho inhibidor.
L0
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Entre las acciones de Ia plasmina destaca su capacidad para
transformar el sc-tPA en tc-tPA, ta liberación de un péptido en
de la porción aminoterminaL del Glu-plasminógeno dando lugar al
Lis-plasminógeno. Asfmismo, puede generar nuevos lugares de unión
al plasminógeno(26) mediante Ia hidrólisis de las porciones del
extremo carboxiterminal de Ia cadena alfa de la fibrina'
exponiendo regiones ricas en l isina y es capaz de digerir
diversas protefnas plasmáticas como la fibrina' f ibrinógeno'
caseína, factores V y VIII y algunos péptidos y aa.
En su acción sobre Ia f ibrina y eI f ibrinógeno, Ia plasmina
da lugar a 4 fragmentos, productos de degradación del fibrinógeno
denominados: Xt Y, D y E. EI fragmento X es el primerot
proviniendo de la hidrólisis de la cadena A en su región
carboxiterminal. Posteriormente éste se degrada produciendo los
fragmentos Y y D. La digestión deI fragmento Y da origen a un
nuevo fragmento Dt idéntico al anterior y al fragmento E. tos
productos de degradación de la fibrina son similares a los del
fibrinógeno. Sin embargo, cuando Ia plasmina actúa sobre fibrina
estabilizada por eI factor XIII se produce un neoantígeno llamado
dlmero D, constituído por 2 fragmentos D unidos entre sl
covalentemente( I ) .
11
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I I .2 .2. Acüivadores del p lasminógeno
T f . 2 .2 .a S i s tema de l üPA
EI tpA es el principal activador de1 plasminógeno. Se trata
de una glicoprotelna de 530 residuos aa y 70 kD de peso
molecular. Su gen codif icador se halla en eI cromosoma 8(27)l
siendo sintetizado y secretado por las céIu1as endotel j-ales(28).
Sus niveles plasmáticos son de aproximadamente de unos 5 nglml
(0r 1 nyt/L) | presentando osci laciones según el r i tmo
ci rcadiano(zg) . Aumentan con eI e jerc ic io(3O) ' t ras la in fus ión
de DDAVP y en situación de oclusión venosa. Probablemente,
circula libre en un 58 aproximadamente, ya que su mayor parte se
encuentra unido a su inhibidor PAI-1(31). Es sintetizado como una
cadena polipéptidica única(sc-tPA), Ia cual es hidrol izada en eI
enlace peptldico entre los aa Argrrr-Ileztg , transformándose en
una molécula b icatenar ia( tc-üPA)(32) . En su est ructura ex is ten
una cadena A, potipéptido de 38 kDr eüe presenta afinidad por Ia
f ibrina, y Ia cadena B, con actividad catal l t ica. En Ia cadena
A se encuentran el dominio finger y el kringle II que contiene
LBS(33). Estos dominios permiten la unión de1 tPA al
plasminógeno, a activadores como Ia fibrina, a sus inhibidores
y a su receptor específ ico.
La afinidad del dominio finger por la fibrina no puede
reducirse en presencia de l isina o ac. omegacarboxfl icos(34).
L2
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ACTfVADOR TISff-LaR DEL pLaSI.IINOGBNO LIPA \Lugac de t¡nión aFibr lna / PAI-1 ^" . .d
* Lugac de
h i d c ó t i s i s
Arq27g-l¡e279- His325
Dorninio Factor decrecimiento ePidérmi co
Dotninio Finger
f ig.2 Estructura
plasninógeno.
molecular del activador tisular del
EI tPA es poco potente en Su forma libre asociándose
débilmente aI plasminógeno y fibrinógeno solublesr rro obstante'
se une fuertemente a la fibri-na. Su actividad catalftica aumenta
marcadamente cuando el enzima se une a compuestos como fibrinat
PDF., prolisina, heparina o productos denaturantes (35-38 ) .
EI tPA actúa localmente y tiene poco efecto sobre
fibrinógeno circulante, a diferencia de Ia urocinasa' que
presenta tanta afinidad por la fibrina-
La formación de fibrina promueve Ia adsorción de1
plasminógeno y del tPA. Concentraciones f isiológicas de f ibrina
producen que eI tPA y Glu-plasminógeno se unan entre sl formando
un compuesto ternario, eI cual disminuye la I(m permitiendo, de
este modo una conversión más eficiente del Glu-plasminógeno
adsorb ido a l coágulo de f ibr ina en G}u-p lasmina(39) . La
e I
no
13
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eficiencia catal l t ica(Kcat/If t) es unas 300 veces superior en
presencia de f ibrina. Por tanto, la plasmina se forma casi
exclusivamente dentro del coágulo de fibrina, degrada eI pollmero
de fibrina en fragmentos pequeños que son eliminados por eI
s istema monocito-macrof ágico .
A pesar de que }a tromboespondina aumenta Ia actividad del
tpA en ausencia de f ibrina, ésta es inferior a Ia que presenta
cuando se une a Ia fibrina, por lo que en realidad actúa como
inhibidor competitivo de Ia activación det plasminógeno por el
tPA en presencia de f ibr ina(40) .
EI tc-tpA es más activo frente a sustratos cromogénicos e
inhibido más rápidamente por los PDF, y las serpinas, 9u€ eI sc-
tPA( 4L-42). En presencia de fibrina ambas formas activan de modo
similar aI G}u-plasminógeno. L,a vida media in vivo del sc-tPA y
del tc- tPA es de unos 5 minutos(43) . Parece que la tasa de
desaparición deI tPA es independiente de Ia formación de
complejos inactivos con el PAI-I, puesto que en pacientes a los
que se les suministró tpA recombinante alcanzaron una tasa de tPA
100 veces superior a Ia de PAI-I ' presentando eI tPA una vida
media de 5 minutos(43). EI órgano donde se aclara eI tPA
primariamente es el hlgado(44) mediante dos sistemas: e1
receptor de manosa de las células endotel iales hepáticas(45) y
un receptor especlfico del parénquima hepático que pueden
reconocer et dominio f inger y/o el FCE del tPA(46)' Existen'
además, dos tipos de receptores no metabólicos para eI tPA; uno
de alta afinidad en escaso número, y otro de más baja afinidad
L4
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con mayor expresión. El primero parece ser idéntico al PAI-L(47)
y se expresa en céIulas endoteliales y/o hepáticasr mientras que
eI segundo tiene una distribución más amplia sobre distintos
tipos celulares. No se ha determinado si la unión del tPA con eI
receptor de alta afinidad en las céIuIas endoteliales es
reversible; asf mismo se desconoce si el tPA permanece activo o
es rápidamente inhibido tras la unión. Los receptores del tPA'
de forma similar a los receptores de} plasminógeno' pueden ser
modulados por diferentes estlmulos.
por otro lado, la l ipoprotefna(a) puede desplazar al
plasminógeno y al tPA de Ia unión con sus receptores en células
endotel ia les y monocft icas(48). Su estructura, asÍ como su
composición lipfdica es muy similar a Ia de Ia partÍcula LDL'
diferenciándose de ésta por la apoprotelna(a) ' que se halla
unida a Ia apoproteÍna B-100. Esta apoproteina posee una
secuencia de aa muy similar aI plasminógeno, con eI que compite'
asÍ mismo Io hace con Ia ptasmina y probablemente con eI tPA y
uPA por la unión a Ia fibrina y a sus receptores celulares,
interfiriendo, por 1o tanto, Ia activación del plasminógeno'
siendo un factor potencial de trombosis y arteriosclerosis(49).
El tpA asociado a las céIulas monocfticas aumenta la
eficacia activadora de1 plasminógeno , pudiendo generar plasmina
en ausencia de fibrina. Por ello posiblemente su función no esté
Iimitada al espacio intravascular y quizá Ia superf icie celular
actrle de forma parecida a la fibrina en el proceso de activación
del plasminógeno por eI tPA.
1s
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T.f .2.2.b Sistema de la urocinasa
La uPA es sintetizada como cadena polipéptidica simple(50),
Ia cual apenas presenta actividad proteolít ica(Sl)' a diferencia
del sc-tPA. La pro-uPA contiene 411 aa y tiene un peso molecular
de 54 kD(52). Su forma bicatenar ia( tc-uPA) se produce por
hidrólisis enzimática mediada por plasmina o calicrefna'
permaneciendo unidas ambas cadenas por un enlace disulfuro.
EI gen que codifica la secuencia de la pro-uPA se encuentra
en e1 cromosoma 10(53). Es s intet izada en los f ibroblastos'
céIulas epiteliales, neumocitos, células deciduales placentarias
y otras(54). Es considerada como eI activador fisiológico que
inicia Ia l isis de Ia fibrina que se deposita en l-os conductos
excretores del organismo, principalmente en los túbulos renales.
Su nivel plasmático es de 3-8 ng/m1,, aumentando con el ejercicio
(30), siguiendo apenas un ritmo circadiano, y modificándose muy
poco con Ia oclusión venosa o tras la infusión de DDAVP(55). Su
vida media es de I minutos.
EL sc-uPA presenta homologla con eI tPA en el 508 de sus
dominios. Su cadena A contiene un dominio FCE' un kringle y un
péptido conector. La cadena B contiene el centro activo.
La forma activa bicatenaria (tc-tPA) se obtiene a partir de
Ia pro-uPA por acción de pequeñas cantidades de plasmina, Io que
conlleva una aceleración autocatalít ica del proceso(56). La
plasmina y ta trombina son capaces de hidrolizar eI sc-uPA en su
posición 156 dando lugar a una protefna inactiva. La plasmina y
16
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otras enzimas pueden hidrolizar el enrace peptfdico Lisrrn'Lisr*
dando lugar a una urocinasa de bajo peso moleculart que preserva
su act iv idad catal f t ica(57 ) .
La aprotinina inhibe a la urocinasa de alto y bajo peso
molecular pero no aI tPA(58). Se considera probable que Ia UPA
intervenga en eI proceso de Ia fibrinóIisis, activando aI
plasminógeno a plasmina mediante un mecanismo protegido frente
a inh ib idoresex t race lu }a resde lac t i vadorde lp lasminógeno .E l
receptor de Ia uPA actúa en eI catabolismo de complejos uPA-PAI-1
y UPA-PAL-?.
TT.2.2.c Sisüena de contacto
Existen una serie de moléculas implicadas en la activación
de la fibrinólisis en Ia fase de contacto; éstas son! el factor
XII, eI cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína'
EI factor XII es una glicoprotefna monocatenaria de 76 kD
de peso molecular. Su concentración plasmática es de alrededor
de 30 mg/L. Su papet fundamental es Ia conversión del sc-uPA en
tc-uPA vfa cal icrelna-
EI cininógeno de a}üo peso molecular es una glicoproteina
110 kD de peso molecular que actúa como cofactor en el sistema
activación por contacto.
de
de
L7
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La precalicreína es una gl icoproteína de 88 kD de peso
molecular. EL factor xII activado convierte Ia precalicreína en
calicrefna mediante hidról isis de la unión peptldica Arg.rr-IIe. ' ,r '
La ca l icre lna convier te e l sc-uPA en tc-uPA(59) ' Su concentrac ión
plasmática osci la entre 35 y 45 urg/mr, y circula formando
complejos con el cininógeno de alto peso molecular.
TÍ.2.3.a Inhibidores del plasminógeno
E} PAI-1 es una glucoprotefna constitulda por 379 aa' de 52
kD de peso molecular perteneciente a la familia de las serpinas'
Su secuencia es codificada por un gen localizado en el cromosoma
7. Existen muchas céIulas caPaces de sintetizarlo, entre elIas
Ios hepatoci tos y las células endotel ia les(60) '
EI 75t del pAI-1 se encuentra en la circulación plasmática-
Una gran parte de é1 se almacena en las plaquetas, tras la
agregación de las mismas(61-62). Las céIulas musculares l isas
también 10 sintetizan. si bien en cuttivo las células
endoteliales sintetizan y secretan PAI-I activo, transformado
después a una forma latente inactiva, Ia cual puede ser activada
por fosfolípidos cargados negativamente y denaturantes(63)' en
el plasma eI PAI-1 se encuentra en forma activa o unido al tPA'
a este nivel se une a la vitronectina que estabil iza su
actividad. Este complejo, PAl-vitronectina se disocia en
presencia de tPA para const i tu i r complejos PAI- tPA(64).
1B
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Ex is tenda tosquesug ie renquee lPA l - l seor ig inaen las
cétulas endoteliales: Estudios inmunológicos con microscopla
electrónica han revelado que no existe PAr-l sobre la superficie
celular, sino que éste se encuentra en eI interior de las céIulas
y en Ia matriz extracelularr estando accesible a Ia fase soluble
del tpA(65). En contra de ésta hipótesis se halla el hecho de
que no se ha podido demostrar eI ARN' tranSCriptor de PAI-I
encé Iu }asendo te l ia lesa is ladas(66) ,yporo t rapar teco-
cultivos de células endoteliales y musculares lisas demostraron
que éstas últimas produclan PAI-1(63). La interacción de }os
productos de liberación plaquetaria con las células endoteliales
induce Ia slntesis de PAI-I-(67\, habiéndose demostrado que Ia
administración intravenosa de endotoxina promueve la sfntesis de
pAI-l por parte de las céIulas endoteliales hepáticas(68) ' Sin
embargo, los hepatocitos recien aislados no sintetizan esta
proteína.
Si bien el PAI-1 Plasmático
administración de insulina intravenosa
su sfntesis en Ia l inea celular HepG2
hepatocitos humanos en cultivo(70) '
Sus niveles plasmáticos son de unos 5 a
con el ritmo circadiano' Dicha concentración
no aumenta tras l-a
en humanos ( 69 )' estimula
del hepatoma humano Y en
nglml, variando
unas 1000 veces
Ex is tenmúl t ip les fac to resdecrec im ien toquemodu lan
producci6n y/o liberación de PAI-1- por distintas céluIas como
factor de necrosis tumoral-al fa(71) y el FCT-B(72) '
1a
e1
20
es
19
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inferior respecto a Ia de a2-AP, pero 2 ó 3 veces superior a Ia
de los activadores del plasminógeno que inhibe.
El pAf-1 parece ser eI inhibidor fundamental de1 sc-tPA' tc-
tPA y tc-uPA. Además interacciona con Ia f ibrina (731, heparina
y fibronectina. Su reactividad con Ia trombina se incrementa 200
veces tras formar un compuesto con Ia vitronectina, que 1o
estabil iza(74). La interacción del PAf-l con los activadores de1
plasminógeno se lleva a cabo en el enlace peptldico Argrnu-
Metrn, del inhibidor, probablemente mediante la formación de un
complejo reversible, que posteriormente se convertirfa en
covalente tras ta hidrótisis de dicho enlace peptÍdico.
Finalmente se liberarla un péptido de activación de 33 aa desde
e l comp le jo (75 ) .
Estudios experimentales realizados en animales a los que les
fue infundido PAI-I encontraron que presentaba una vida media de
6-8 minutos y se ac laraba a n ive l hepát ico(76t77) ' s in poderse
especif icar si intervenía un receptor especÍf ico-
El PAI-2 es una protelna de 393 aa perteneciente a Ia
familia de las serpinas que presenta dos formass una intracelular
no gl icosi lada de 47 kD de peso molecular y otra plasmática
glicosi lada de 60 kD. A diferencia del PAI-1 no presenta ninguna
forma latente(78). Fue detectado por primera vez en extractos de
placenta humana, y se suele localizar en eI epitel io
trofoblástico (79). Su presencia se asocia con gran frecuencia al
embarazo, si bien ha sido identificado, ocasj-onalmente en varones
20
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y mujeres o embarazadas. También se
humanos(80) ' Y es secretado Por
céIulas f ibrosarcomatosas .
ha aislado en leucocitos
monocitos, macrófagos Y
EI gen que codif ica su sfntesis se aisló en eI cromosoma 18.
Su secreción por los macrófagos es incrementada por Ia endotoxina
(g1). La dexametasona induce un moderado descenso de Ia expresión
genét ica de1 PAI-2 por par te de las cé luIas HT-1080(82) . EI
receptor para u-PA presente en muchas céIulas desempeña un papel
primordial en eI catabolismo de los complejos UPA-PAI-2 (83).
El PAI-3 inhibe a Ia proteína c activada, la cual forma
complejos con el PAI-1 inactivándolo. Su capacidad de inhibición
es bastante inferior a las del PAI-L y 2.
La protelna nexina es un inhibidor de las serínproteasas
como Ia tr ipsina, trombina, plasmina, uPA, sc-tPA y tc-tPA' pero
no del pro-uPA. No se ha podido detectar en eI plasma. Es
sintetizada por los f ibroblastos, céIu1as musculares cardfacas
y epitel iales renales, siendo su papel principal eI favorecer Ia
endocitosis de proteasas. Se cree que en determinadas situaciones
fisiológicas las concentraciones locales deI PAI-3 ylo de la
nexina podrían aumentar 1o suficiente como para ejercer un papel
en Ia proteótisis mediada por las células endotel iales.
El cr-inhibidor es un inhibidor de proteasas de 105 kD de
peso molecular, perteneciente a Ia familia de las serpinas(84)'
formado por 478 residuos aa. Es capaz de inhibir los
2L
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subcomponentes activados del primer componente del complemento'
Ios factores XIa y XIIa, la cal icreína Y la plasmina
plasmáticas(85). Probablemente intervenga en la inhibición de la
fibrinólisis dependiente de contacto, Pof ejemplo en eI proceso
de conversión de sc-uPA a tc-uPA.
La glicoproteína rica en histidina tiene un peso molecular
de 75 kD y consta de 507 aa. Presenta una alta afinidad por eI
LBS I del plasminógeno, aI que inhibe de forma competítiva. Se
piensa que un 508 de1 plasminógeno circulante se halla unido a
esta proteína de modo reversible(86), sin embargo Ia a2-AP es más
efectiva en interferir la unión de| plasminógeno a Ia fibrina
(87) .
La tromboespondina es una glicoproteína de 450 kDr que se
encuentra en 1os gránulos alfa de las plaquetas, y se l ibera de
éstas tras ser estimuladas por la trombina. Es un inhibidor no
competitivo de Ia activación deI plasminógeno por eI tPA en
presencia de fibrina, sugiriendo que pueda formar un compuesto
ternario con la fibrina y eI tPA. En ausencia de fibrina es capaz
de acelerar la activación del plasminógeno por el tPA sólo por
un factor de 30.
La tetranectina es una proteína compuesta por 4 subunidades
de L7 kD cada una. Su concentración plasmática es de 15
microgramos/ml. Se une al kringle IV del plasminógeno y en
presencia de poli-D-l isina, y probablemente de f ibrina' acelera
Ia conversión de plasminógeno a plasmina por eI tPA(88).
22
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I Í . .2.3.b. Inhibidores de la plasmina
La serpina a2-AP es un inhibidor primario de Ia plasmina'
su peso molecular es de 70 kD, siendo sintetizado en el hlgado'
Su concentración plasmática es aproximadamente }a mitad de la de1
plasminógeno. Presenta una vida media de 3r3 dfas. su molécula
posee tres sit ios funcionales¡ eI centro de unión al LBS I de la
plasmina localizado en Ia región carboxiterminal, €1 centro
reactivo, y eI centro de unión cruzada con Ia fibrina' muy
cercano al extremo amino-terminal'
La estructura molecular de ta a2-AP está relacionada con sus
propiedades funcionales, gue son esencialmente:
- Interacción con las cadenas alfa de Ia fibrina durante la
formación del trombo-
Interferencia con la adsorción del plasminógeno a Ia
f ibr ina.
Inhibición rápida de Ia plasmina. En presencia de lisina
o EACA, Ia interacción entre a2-AP y plasmina es inhibida en un
alto grado. En la interacción entre Ia a2-AP y Ia plasmina, se
produce Ia reacción de un residuo de serina deI sitio activo de
Ia plasmina con los residuos de1 sitio reactivo Argrrr-Metr* de la
a2-ap, produciéndose la hidról isis de éste, l iberándose una
secuencia de peso molecular L1.000 daltons, 9u€ permanece unida
de modo no covalente aI LBS I de la plasmina. El complejo
covalente resultante de peso molecular L50.000 daltons
probablemente se mantiene unido debido a la formación del nuevo
enlace S€fprasrnin"-Arg"r-"r, ( 89 ) .
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El centro de unión cruzada de Ia a2-AP con Ia f ibrina es e1
res iduo GIur . EI factor XI I Ia cata l iza Ia formación del en lace
peptldico entre el residuo GIu, de la a2-AP y Ia Lis de Ia
porción carboxiterminal de la cadena alfa de Ia f ibrina.
La a2-AP compite con el plasminógeno por su unión a la
f ibrina, como Ia l isina o eI EACA. La unión cruzada entre 1a a2-
AP y fibrina, tambien aumenta Ia unión indirecta' de}
plasminógeno a la f ibrina, es decir con interposición de La a2-
AP. Durante la coagulación el 208 de Ia a2-AP se une de forma
cruzada a la f ibrina, exist iendo una concentración molar de a2-AP
unida aI trombo simiLar a Ia del plasminógeno. Debido aI balance
molar entre a2-AP y plasminógeno, un trombo normal de sangre no
se lisa espontáneamente a pesar de la fijación de tPA aI trombo
(90). Este 202 de la a2-AP es más efectivo en la prevención de
la l isis espontánea del coágulo que el 808 circulante restante.
La a2-MG inhibe las proteasas con una alta especif icidad.
Tiene un peso molecular de 725 kD, con una concentración
plasmática de 2.5 uglmr,. Su secuencia es codif icada por un gen
situado en el cromosoma L2, siendo homóloga a los componentes ct
y cn de1 complemento(sL). Su molécula es un tetrámero, compuesto
por 2 dímeros unidos entre sí por un puente disulfuro. Presenta
2 sit ios reactivos: la unión éster t iol y un lugar de hidróIisis
proteotft ica múlt iple, con especif icidad de sustrato para
diversas proteasas. Inhibe a muchos de los componentes de1
sistema fibrinolítico, de modo que es capaz de inactivar a Ia
plasmina en concentraciones relativamente bajas, asÍ como a la
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calicrelna, tc-uPA, tPA y aI complejo estreptoquinasa-
plasmina /ógeno. A pesar de ello, sóIo actúa en circunstancias en
las que existe una gran activación del sistema fibrinollt ico, por
ejemplo en la coagulación intravascular diseminada o durante Ia
terapia con fármacos trombolfticos. En estas situaciones la a2-AP
se consume antes de inactivar toda la plasmina plasmática, puesto
que su concentración molar es Ia mitad que la del plasminógeno;
actúa por elIo como un depurador de proteasas y neutraliza el
exceso de plasmina al formar complejos covalentes con ésta' los
cuales son reconocidos por receptores especfficos de Ia
superficie de fibroblastos' macrófagos y
sistema monocito-macrofágico ( 1 1 ) .
célu1as del
25
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II.3 REGUI,ACION DEL SISÍEI{A FIBRINOLITICO
En Ia regulación del sistema fibrinollt ico intervienen una
serie de mecanismos relacionados entre sí.:
- Activación de zimógenos a enzimas activos
Inhibición especffica de éstos
I,a regulación de Ia concentración plasmática de estas
proteÍnas.
La fibrina desempeña un papel fundamental en eI control de
Ias interacciones entre las proteínas del sistema.
La formación de plasmina en su lugar de acción se logra
mediante ta unión de1 plasminógeno y eI tPA' a Ia f ibrinar 1o
cual posibi l i ta la activación del plasminógeno en su
super f ic ie(91) . ta ef icac ia cata l í t ica del tPA aumenta unas 300
veces en presencia de f ibrina, siendo escasa cuando se encuentra
Iibre(38). En condiciones normales eI plasminógeno no es activado
a plasmina, ocurriendo dicha activación sobre Ia superficie de
la f ibr ina.
La a2-AP participa en la regulación del sistema
fibrinol i t ico por su alta afinidad por Ia plasmina' lo que
implica una rápida neutral ización de ésta(91). A1 producir
plasmina en Ia superf icie de Ia f ibrina, está relativamente
protegida de Ia acción de la a2-AP, debido a que la fibrina está
unida aI centro activo de la plasmina y a Ios LBS.
26
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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La forma monocatenaria (sc-tPA) del tPA promueve Ia lisis
f ibrinoespeclf ica(91) mediada por Ia plasminar gu€ actúa
eficazmente en Ia superf icie de Ia f ibrina'
Un aspecto importante en Ia regulación de la fibrinóIisis
es el equil ibrio y disponibi l idad de sus diferentes componentes.
El plasminógeno y la a2-AP son estables' presentando
concentraciones plasmáticas elevadas. EI PAI-I y los activadores
del plasminógeno tPA y uPA constituyen una fracción ¡nás dinámica-
Sus vidas medias son muy inferiores(minutos) a las del
plasminógeno y a2-AP(dfas), presentando unas concentraciones
plasmáticas bajas, siendo l iberados de forma contlnua.
Existe una gran afinidad entre eI PAI-I y eI tPA' 1o que
hace probable Ia existencia de numerosos complejos LPA/PAI-I
circulantes, aunque las concentraciones plasmáticas de ambos sean
bajas(56). EI potencial f ibrinol l t ico es valorado mediante la
respuesta de liberación de tPA inducida por circunstancias tales
como el ejercicio fÍsico, Ia oclusión venosa o ta administración
de DDAVP(92). Asl, existen datos acerca de pacientes con elevada
tendencia trombótica, inicialmente atribulda a un defecto en Ia
Iiberación de tPA, en los que posteriormente se ha demostrado una
elevada actividad plasmática de PAI, 9u€ Io neutral izarfa(93) -
EI PAI-I se eleva en situaciones patológicas
(tromboembolismo venoso, obesidad, resistencia a insulina, sepsis
y enfermedad arterial coronaria) y actria como un reactante de
27
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fase aguda, siendo muy baja su concentración en sujetos sanos
(10-20 ng /L) (94) . Por cont ra , ex is te re lac ión en t re un exceso
de tPA circulante o déficit de PAI-L y la tendencia a la
hemorragia, Io cual apunta a la importancia fundamental del
equil ibrio tPA AglPAI-l (95 ) .
EI papel del uPA parece menos claro. Su única forma
plasmát ica, la monocatenar ia no reacciona con eI PAI- l . 'Su
expresión es inducida durante la transformación neoplásica, así
como por Ia exposición a factores hormonales, de crecimiento,
ésteres y cA¡,IP. Puede formar parte del complejo sistema de
regulación de Ia migración celular, invasión y aparición de
metástasis tumorales, sin estar demostrada su influencia en Ia
f ib r inó l i s i s (96) .
El PAI-2 es otro inhibidor del sistema fibrinollt ico que se
suele detectar en gestantes. Sin embargo, se ha podido determinar
en pacientes con pancreatitis o enfermedad hepática avanzada, fio
encontrándose claro su lugar de producción y función específica
en dichas si tuaciones(97r. Su secreción es regulada por
endotoxinas y ésteres de forbol, capaces de estimular su
transcr ipción en unas 50 veces(98).
El PAf-3, tercer inhibidor del activador t isular de]
plasminógeno, se ha aislado en plasma humano y en orina. Existen
datos que apoyan el hecho de que eI PAI-3 y eI inhibidor de Ia
proteÍna C activada son moléculas similares(99). El papel
f isiológico del PAI-3/Inhibidor de la proteína C activada no se
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ha determinado todavía.
La a2-Ap sólo se encuentra reducida en determinadas
circunstancias en las que disminuye Su sfntesis' como en las
hepatopatías(L00), o cuando su consumo es excesivo(coagulación
intravascular diseminada). Dado que 1a plasmina sóIo es producida
a nivel plasmático en situaciones especiales' tales como
traumatismos u otras que induzcan Ia liberación del tPA, un
déficit de a2-AP se asociará a transtornos hemorrágicos
exclusivamente en las citadas ocasiones ( 101 ) .
Finalmente, parece que la proteÍna C interviene en la
regulación de la fibrinólisis mediante su unión con el PAr-1, aI
que neutralizaria, disminuyendo la inhibición fibrinolltica de
éste(102). Su activación por la trombina es máxima en presencia
de fosfol fp idos, t rombomodul ina y cofactor S(103).
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r. gnuonnacla olcnsrtve mre
I I I .1. CENERALIDADES
Definición
Ira hemorragia digestiva alta(HDA) es aquella que se origina
en lesiones situadas por encima del ánguto de Treitz' Puede
manifestarse por Ia presencia de restos hemáticos en el vómito'
eomo hematemesis o vómitos en "poso en café", por la emisión de
heces melénicas o hematoquecia y por slntomas de pérdida
hemática, tales como preslncope, disnea, angor e incluso shock'
Clasif icación
La magnitud de Ia HDA es importante de cara aI enfoque
diagnóstico y terapeútico, así en la valoración clínica de Ia
misma se ha estrati f icado en:
Leve: En la que el paciente se encuentra prácticamente
asintomático y suele corresponder a disminución de la volemia
infer ior a I 10t ' es dec i r 500 n i t .
Moderada: EI paciente presenta una presión arterial
sistólica ( TAS ) superior a 100 ntm de flg, una frecuencia
cardíaca(FC) inferior a 100 lpm, t igera vasoconstricción
periférica y Ti l t-test negativo(esta prueba es posit iva si al
adoptar eI ortostatismo tras el decúbito se produce un aumento
de Fc de 20 lpm o disminución de TAS de 20 mm de Hg.
Implica una pérdida hemática superior a 1000 nL. La disminución
de la vo lemia suele ser de1 10-258' ent re 500 y 1250 f f i '
- Grave: TAS inferior a 100 mm de Hg, FC superior a 100-120 lpm'
evidente vasoconstricción periférica, sudoración, oliguria y
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T i l t - t es t pos i t i vo . Pé rd ida de vo lemía 25 -35 t (1250-1750 mL) .
Masiva: TAS menor de 7Q mm de Hg, FC superior a L20 lpm'
intensa vasoconstricción, shock. Disminución de volemia superior
a I 35? (>L750 m t ) .
epidemiología
La HDA es responsable de 100 hospitalizaciones anuales por
100.000 habi tantes, con un predominio de 2/L para eI sexo
mascul ino(104). Su incidencia se incrementa con Ia edad, s iendo
un 458 de los pacientes mayores de 60 años. Presenta una
mortalidad global, independientemente de su origenr de un 10
20Zt sin existir diferencias con respecto al sexor pero sÍ con
respecto a Ia edad, pues eI 73* de los pacientes que fallecen
t ienen más de 60 años(105) .
Aproximadamente eI 50E de los pacientes que sufren HDA son
portadores de patologías concomitantes, condicionando éstas la
peor evolución de los pacientes, siendo incluso responsables de
la muerte de los pacientes, más que la propia HDA(7).
Patogenia
Lesiones mucosas gastroduodenales
En condiciones normales las mucosas gástrica y duodenal se
encuentran expuestas a factores potencialmente dañinos como el
ácido clorhldrico y 1a pepsina. Sin embargo, también existen
factores defensivos que constituyen el concepto dinámico de la
barrera mucosa gástricai eI primer nivel defensivo 1o integran
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eI moco extracelular' eI bicarbonato y el epitel io gástrico
(106) ; e I segundo n ive l Io forman eI f lu jo sangufneo de Ia
mucosa( 107 ) y la l iberación de mediadores vasoactivos
(prostaglandinas, histamina, óxido nftr ico); eI tercer nivel 1o
constituye Ia capacidad de reparación de Ia mucosa. Por tanto'
normalmente existe un equilibrio entre los factores agresivos y
defensivos, apareciendo las lesiones cuando éste se rompe'
Con respecto a la fisiopatologfa de Ia HDA por lesiones
mucosas gastroduodenales, ésta ocurre cuando la lesión erosiona
un vaso, generalmente una arteria de pequeño calibre situada en
Ia proximidad del nicho ulceroso, produciendo arterit is '
degeneración y f inalmente un orif icio en la pared vascular(108).
En este momento la hemostasia primaria con vasoconstricción
transitoria y formación del tapón plaquetario, la coagulación y
Ia retracción-contracción de Ia pared arterial actúan como
factores defensivos de la HDA. El pH gástrico prolonga el tiempo
de hemorragia, aI favorecer ta actividad fibrinolítica y
dificultar Ia agregación plaquetaria y ta formación de trombina
(109) . La act iv idad f ibr ino l l t ica está en par te l igada a Ia
plasmina, pero tanrbién a proteasas dependientes det ácido(1L0).
La pepsina potencia los efectos antihemostáticos del ácido y
probablemente interviene de forrna secundaria como favorecedor de
1a f ibr inóI is is .
Hipertensión Portal
Con independencia de su etiología
gradiente de presión entre la vena porta
la elevación del
la vena cava por
f
v
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encima de su valor de normal (2-6 mmHg) definirfa la existencj-a
de hipertensión portal. Cuando dicho gradiente supera los 12 mmHg
Ia hipertensión portal es marcada y puede condicionar
manifestaciones cl ln icas(111). Su persistencia da lugar aI
desarrollo de una circulación colateral, que permite la
derivación de Ia sangre portal hacia Ia circulación sistémica
en un intento de aliviar la presión del sistema portal(1L2). Los
cortocircuitos o shunts pueden aparecers
1) A nivel cardial, mediante venas gastroesofágicas intrfnsecas
y extr insecas.
2') En eI canal anal a través de la vena hemorroidal superior que
se anastomosa con las venas hemorroidales media e inferior.
3) En eI ligamento suspensorio deI hígado, por medio de Ias venas
paraumbilicales .
4) En la pared abdominal y 1os tejidos retroperitoneales.
5) Las venas diafragmáticas, gástricas, pancreáticas, esplénicas,
suprarrenales y espermáticas pueden drenar en la renal izquierda.
Como se ha descrito, a consecuencia de Ia hipertensión
portal pueden aparecer varices esofágogástricas. Una vez formadas
incrementan su tamaño por aumento de la presi-ón en su interior
y por eI f lu jo portocolateral e levado(113).
El mecanismo por eI que se produce Ia ruptura de Ia variz
y por tanto se desencadena la HDA está en relación con Ia
excesiva presión en las varices, Ia cual depende de los
siguientes factores:
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Gradiente de presión transmural x Radio
Tensión =
Grosor de Ia Pared
Por tanto' eI aumento de tamaño de Ia vatíz y el
adelgazamiento de la pared( manifestado por Ia presencia de los
denominados "signos rojos" ¡ mult ipl ican eI efecto deletéreo de
Ia hiperpresión en ésta, Io que explica el hecho conocido de que
Ias varices de mayor tamaño sangran con mayor frecuencia que las
pequeñas (114) -
Asfmismo, existe también correlación entre eI grado de
insuficiencia hepatocelular, valorado por Ia clasif icación de
Ch i l d -Pughye l r i esgodeHDA 'po rsumayo ra l t e rac iónde la
hemostasia y por la elevación superior de Ia presión portal y de1
f l u jo sangu íneo de Ia vena ác igos (115 ) '
Etiología
1. Ulcera péptica, que es su principal causa' ocasionando eI 40-
508 de todas las hemorragias(116). Si bien cesa espontáneamente
en eI 80* de los casos, Ia tasa de mortal idad global es del 6-7*'
Entre los factores predisponentes aI desarrollo de HDA en los
pacientes con ulcus péptico no parece encontrarse los altos
niveles de secreción ácida, siendo la secreción basal y
estimulada similar en enfermos con úlceras sangrantes respecto
a aquel las que no sangran(117) . La prevalenc ia de in fecc ión por
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Helycobacter Pylori es un 15-20t menor que en úIceras no
sangrantes(118) . E l consumo de fármacos AINES puede causar tanto
úlceras gástricas como duodenales y se ha demostrado su capacidad
para aumentar las complicaciones de éstas, pudiendo aparecer en
cualquier momento de} tratamiento, pero síendo más frecuentes
durante e l 1( ) mes del mismo(119) . Este r iesgo de desarro l lo de
complicaciones es dosis dependiente. Por otra parte, Ia
administración combinada de ArNE" más corticoides incrementa en
10 veces e l r i esgo de HDA(120) .
2. Varices gastroesofágicas. son frecuentes en Ia cirrosis
hepática, apareciendo hasta en un 60t de los pacientes, según
estudios endoscópicos. sin embargo, pueden ser secundarias a
hipertensión portal, independientemente del origen de ésta. En
et caso de Ia cirrosis hepática suponen una grave
complicación, con una mortalidad superior aI 60t en los casos de
insuficiencia hepática avanzada( 121 ) '
3. Lesiones difusas d,e la mucosa gastroduodenal.Son frecuentes
tras tratamiento con fármacos potencialmente gastrolesivos, tales
como eI ác ido acet i lsa l ic í l ico(AA$). AINESG22)t o a lcohol ; en
determinadas situaciones de estrés en pacientes hospitalizados:
traumatismos craneoencefáIicos, grandes quemados, infecciones
importantes, insuficiencia respiratoria con venti lación asist ida'
postoperatorios complicados, etc. También aparecen en eI contexto
de patologfas crónicas como la insuficiencia renal y Ia cirrosis
hepáticar ér ésta últ ima Ia gastropatfa de la hipertensión
portal, definida en 1985 por Mccormack(l-23) eS más frecuente de
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I oqueenunp r i nc i p i oSees t imaba (L24 \ , conunap robab i l i dad
de HDA tras 46 meses d.e seguimiento de 30t para lesiones leves
omode radasyde l60 tpa ra las fo rmasseve ras .
La incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes
tratados con terapia anticoagulante osci la entre L2-40*' siendo
mayor el r iesgo durante el 10 año de tratamiento, presentando una
morta l idad g lobal de un 1E(125) . En la mi tad de estos casos e l
o r i gende laHDAseha l l aene les tómagoyduodeno .
A. Esofagit is. La inf lamación de la mucosa esofágica como
consecuencia, fundamentalmente del reflujo gastroesofágico ácido
o alcalino puede dar lugar a HDA 2a a sangrado difuso de la
mucosa o bien a ulceraciones profundas de Ia misma.
5. Hernia hiatal. Las hernias hiatales de gran tamaño pueden
ocasionar lesiones erosivas traumáticas de la mucosa de Ia parte
de estomágo herniado o de ulceraciones en el cuello de Ia hernia'
6. SÍndrome de Mallory-Weiss. Consist'e en una lesión longitudinal
rlnica de Ia mucosa cardial que aparece como consecuencia de
vómitos de repetición o naúseas intensas; es frecuente tras abuso
de a lcoho} . Su morta l idad es baja(s t ) . La local izac ión de Ia
lesión en Ia vert iente gástrica de ta unión esófago-gástrica
condic iona un peor pronóst ico(126) . Es responsable de un 10-158
de las HDA.
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7. Malformaciones vasculares. Ligadas a }a enfermedad hereditaria
de Rendu-osler-Weber. Asimismo, Ias malformaciones vasculares no
hereditarias tipo angiodisplasia suponen entre un 1-88 de las
causas de HDA, y un 4* de las hemorragias graves(L27)' Estos
pacientes suelen presentar lesiones concomitantes en colon en un
tercio de los casos.
g. Fístula aortoentérica. se produce por erosión del aneurisma
aórtico sobre la pared de} tubo digestivo, en general a nivel
duodenal(3a porción) o yeyunal, siendo especialmente frecuente
en pacientes portadores de prÓtesis vasculares, sobre todo
injertos aórticos. En Ia mayoría de las ocasiones Ia hemorragia
suele ser exanguinante, Si bien se puede preceder de hemorragias
de débito alto pero de escasa duración o autolimitadas' o incluso
pérdidas crónicas.
g .Les íóndeDieu la foy .Esunacausapococomúnpero
potencialmente mortal de HDA. Se caracteriza por un vaso arterial
submucoso anormalmente grande que protuye a través de un minimo
d.efecto de Ia mucosa (2-5 nm), localizado a menudo en Ia porción
superior det estómago. La etiologla de su ruptura y sangrado
subsiguiente cont inua poco esc1arecidal l2S) '
Diagnóstico
La elección del método diagnóstico varía en relación a Ia
situación hemodinámica de1 paciente, los antecedentes previos y
ta disponibit idad de las dist intas técnicas diagnósticas' si bien
la endoscopia constituye hoy dfa Ia técnica de elección en cuanto
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aI diagnóstico del sangrado gastrointestinal, ofertando al mismo
tiempo Ia posibi-l idad de intervención terapeútica'
Endoscopia. Esta técnica, consistente en un sistema óptico de
fibras de vidrio, explora directamente Ia mucosa del tracto
digestivo, alcanzándose habitualmente hasta la 2a porción
duodenal. Existen una serie de contraindicaciones para su
realización, la cual es absoluta en el caso de sospecha o certeza
de perforación. En las situaciones de insuficiencia respiratoria
severa o insuficiencia cardfaca descompensada se deben extremar
las precauciones con monitorización cardiopulmonar de los
pacientes. El infarto de miocardio reciente(hasta seis meses
después del mismo) será o no contraindicación en función de Ia
urgencia del diagnóstico y de la sedación o analgesia que se
pueda proporcionar al paciente(L29) '
supone una serie de ventajas con respecto a Ia radiología;
facil idad de identif icación de la lesión, especificidad del
diagnóstico y posibil idades terapeúticas en el mismo acto'
consigue eI diagnóstico de certeza en eI 80-90t de los casos
(130r131), estando en relación directa con eI t iempo transcurr ido
desde que eI enfermo ingresa en eI Servicio de Urgencias y Ia
rea l i zac ión de Ia endoscop ia(132) '
A nivel endoscópico se considera una lesión responsable de
HDA si presenta sangrado activo en Ia exploración, si existen
signos de sangrado reciente o en el caso de lesiones únicas
potencialmente sangrantes. ta clasificación de Forrest(133) para
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Iesiones ulcerosas sangrantes del tubo digestivo establecida en
L974, ha sido posteriormente modif icada:
1. - Forrest fa : Hemorragia en je t ,
2.- Forrest Ib: Hemorragia babeante
3.- Forrest I I : Base negra, coágulo adherido o vaso visible
4. - Forresy I I I : S in est igmas hemorrágicos '
Según Johnston, eI ulcus péptico sangrante pasa por diversos
estadios, los cuales pueden ser detectados en la endoscopia:
Hemorragia arterial en jet, gran coágulo centinela rojo o
vaso visible, coágulo centinela oscuro , coágulo centinela
blanquecino y desaparición del coágulo.
Con respecto a las varices esofagogástricasr s€ considera
a 1as mismas como responsables de HDA endoscópicamente cuando se
observa¡
1. Ilemorragia activa, con salida de sangre venosa en chorro o en
forma de rezumamiento continuo-
2. Un coágulo adherido
3. Agregación plaquetaria o un coágulo de fibrina(de color
blanco) en la variz
Se considera endoscopia precoz aquella efectuada en las L2
primeras horas desde el debut de la hemorragia. En estas
exploraciones se encuentran estigmas hemáticos en 2/3 de los
casos. Cuando Ia endoscopia se realiza después de 24 horas deI
inicio de1 sangrado pone de manifiesto Ia lesión responsable en
un 9Ot de las ocasiones, pero aporta con menor frecuencia(30*)
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la evidencia de su responsabil idad en Ia hemorragia' La
realización precoz de la endoscopia permite confirmar eI
diagnóstico en circunstancias tales como las varices
esofagogástricas, 9ü€ requieren un tratamiento especlfico sin
demora. Por otra parte, posibilita Ia definición de estigrmas de
riesgo de conocido valor pronóstico en }a recidiva de lesiones
sangrantes(134). El momento de realización debe ser tan pronto
como sea posible tras Ia resucitación y estabil ización del
paciente. ElIo conlleva una mayor dificultad en Ia exploración'
dado que en Ia fase precoz eI estómago a menudo contiene
abundantes restos hemáticos. A pesar de ello, pone de manifiesto
lesiones que pueden haber cicatrizado tras 24 horas de haberse
manifestado la hemorragia. Asimismo, identifica la lesión
responsable del sangrado, cuando se detecta endoscópicamente más
de una lesión potencialmente responsable de la hemorragia, hecho
que se presenta en un 15-20* de los casos'
En cuanto a las complicaciones más habituales de Ia
endoscopia urgente en Ia IIDA son Ia aspiración de1 contenido
digestivo hacia la vla respiratoria, las alteraciones del ritmo
cardÍaco y eI descenso de Ia Poz. se ha demostrado aspiración
hacia vias aéreas, incluso en ausencia de manifestaciones
cllnicas o radiológicas, mediante instilación de lipiodol en
cavidad oral durante la endoscopia y Ia detección posterior del
mismo en aspirados bronquiales hasta en un 268 de los pacientes
sometidos a este estudio(135). tas al teraciones del r i tmo
cardfaco descritas suelen ser transitorias y desaparecn tras Ia
exploración. Cabe destacar respecto a Ia insuficiencia
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respiratoria parcial descrita
aquellas situaciones en que }a
se han observado alteraciones
respiratorio.
durante la endoscoPiar Qü€ sóIo en
exploración dura más de 10 minutos
significativas del funcionalismo
Estud ios rad io lóg icos ba r i t ados . La rad io l og la
esófagogastroduodenal fue ampliamente utilizada en eI diagnóstico
de Ia HDA antes de la introducción de la endoscopia, habiendo
quedado relegada actualmente a un segundo plano' pues su
rentabilidad diagnóstica ha sido ampliamente superada por Ia
endoscopia, ya que los estudios baritados no permiten la
identif icación de lesiones superficiales de Ia mucosa. Sus
indicaciones actuales han quedado reducidas a aquellas HDA de
escasa cuantfa y autolimitadasr €It las que se puede hacer un
diagnóstico tardío de la lesión. La contraindicación absoluta
para Ia práctica de la endoscopia constituye otra indicación para
la realización de este tipo de exploraciones diagnósticas. Su
ef icacía diagnóst ica es de aproximadamente 708(136).
Angiografía. Su uso en la evaluación de HDA ha descendido desde
Ia introducción sistemática de Ia endoscopia. En pacientes con
alto lndice de sospecha de presencia de varices esófagogástricas
como origen del sangrado, no se debe efectuar angiograffa durante
la fase aguda puesto que eI punto de sangrado no será detectado.
El momento ideal para su realización €sr en generalrdurante Ia
fase aguda de Ia hemorragia. La detección de extravasación deI
contraste desde el vaso sangrante se produce cuando el débito es
superior a 0,5 mf,/minuto. Es útiI para detectar lesiones no
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sangrantes en las que existe vascularización anormal. En
de Ia HDA su uti l idad se centra en casos de sangrados
débito en 1os que no se ha podido practicar endoscopia,
no ha sido diagnóstica. También se encontrarfa indicada cuando
se sospecha especialmente que Ia causa de Ia hemorragia es una
angiodisplasia o cuando pueda estar indicado eI tratamiento
angiográfico, a través de Ia infusión de agentes
vasopresina, o de sustancias
e l
de
o
caso
alto
ésta
vasoconstrictores, como Ia
embolizantes.
nadioisótopos. Constituye un método diagnóstico no invasivo que
trata de identificar eI lugar del sangrado y, ocasionalmente, la
naturaleza de la lesión responsable del mismo. ta inyección de
hematles marcados con TceePertenectato, seguido de1 rastreo
abdominal de1 isótopo extravasado desde l-a circulación a Ia luz
intestinal, puede lograr el diagnóstico de lesiones que sangran
de forma activa con débitos entre O r2-0 r 4 ml./minuto. Su
relativamente larga vida media permite obtener imagenes hasta 24-
36 horas tras Ia administración, 1o cual es importante para la
detección de sangrados intermitentes.
EI Tceesulfuro coloidal puede revelar sangrados con débitos
aproximados de 0rl nl/minuto. Su principal ventaja es la ausencia
de morbilidad asociada a Ia técnica. No obstante, está limitada
por la imprecisión en la localización de las lesiones. Por el lo'
en pacientes relativamente estables es recomendable la
realización de angiograffa visceral cuando las técnicas
isotópicas revelan sangrado activo.
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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taparotomía exploraüoria. En ocasiones todas las exploraciones
anteriormente citadas no consiguen alcanzar eI diagnóstico, y
ante Ia persistencia de la hemorragia o su carácter masivo se
hace necesario Ia laparotomla exploratoria con finalidad
terapeútica. A pesar de eIIo, si esta maniobra se efectúa sin
conoeer el origen del sangrado resulta complicado determinar su
localización. La endoscopia intraoperatoria puede contribuir a
identif icar Ia lesión.
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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TTf.2. PRONOSTTCO
El pronóstico final de Ia HDA viene determinado por Ia
consecución de Ia hemostasia y la prevención de la recidiva
precoz de la misma. En el caso det ulcus péptico sangrante
aproximadamente, €I 80-908 de los episodios ceden
espontáneamente, presentando una tasa de mortalidad global de 4t'
En el caso de persistencia del sangrado o recidiva del mismo
dicha tasa puede ascender hasta 3O-408, siendo precisa Ia
realización de endoscopia urgente o de tratamiento quirúrgico'
Hasta un 54t de los pacientes con sangrado por varices' presentan
recidiva precoz del sangrado antes del décimo dla de su ingreso
según algunos estudios(137) .
Es tal la importancia del pronóstico en la HDA' que en los
últimos años se han efectuado mrlltiples ensayos encaminados a
determinar los principales factores de riesgo para resangrado
precoz, tanto desde eI punto de vista clínico como endoscópico'
y analltico. se han tratado de desarrollar diversos sistemas de
puntuación con finalidad predictiva, conjugando los factores
anteriormente citados(13S). La determinación de los sujetos de
alto riesgo para una evolución adversa conllevaría actitudes
terapeúticas especfficas con eI fin de evitar Ia recurrencia de
la HDA( 139 ) .
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Factores pronósüicos clínicos
Los principales puntos finales considerados en pacientes con
HDA son el nrlmero de unidades de hemoderivados transfundidas' 14
necesidad de cirugía urgente y el fallecimiento de los pacientes.
Los determinantes fundamentales de estos puntos son Ia magnitud
del episodio hemorrágico inicial, 1a persistencia del sangrado
o su recurrencia, asl como la edad de los pacientes y Ia
existencia de enfermedades concomitantes(4 ) .
Los marcadores clínicos que indican hemorragia grave o alto
riesgo de recidiva precoz incluyen la presencia de inestabilidad
hemodinámica en su presentación, asl como hematemesis o
hematoquecia y dificultad para conseguir aclarado del aspirado
hemático gástrico ( 1-40 ) .
La edad avanzada, PoÍ encima de 60 años, y la presencia de
importantes patologlas concomitantes son importantes como
predictores de supervivencia tras el episodio agudo de sangrado
(141 tL42). Así, en un estudio comparativo efectuado entre 480
pacientes dados de atta tras HDA secundaria a ulcus péptico y 487
pacientes controles, Ios primeros presentaron una mortalidad tras
34 meses de seguimiento deI 29*, frente a un L2Z de los
controles. EI incremento de Ia mortalidad fue mayor en el grupo
entre 60-74 años, siendo sobre todo secundario a enfermedades
relacionadas con el consumo de tabaco, más que a complicaciones
del ulcus péptico(7). En otros estudios factores tales como el
sexo femenino, la historia previa de patologla ulcerosa o el
consumo de fármacos gastrolesivos, especialmente AINES no han
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demostrado ser buenos predictores en cuanto a fallecimiento o
resangradol 143 ) .
En Ia HDA por varices esofagogástricas existe una
correlación entre Ia gravedad de Ia enfermedad hepática y eI
riesgo de recidiva precoz de Ia hemorragia. En el estudio de De
Dombal(13?) sobre 544 pacientes con var ices esofágicas' 544
presentaron una recidiva hemorrágica antes del décimo día de su
ingreso, en comparación con el 20* de L426 pacientes con
hemorragia por úlcera péptica. Por otra parte, la supervivencia
a corto plazo después de una hemorragia aguda por varices es eI
principal factor determinante de la supervivencia a largo plazo
en es tos pac ien tes (L44 '145) .
Gatta et a1(146) encontraron, mediante Ia evaluación de
diferentes datos cIínicos, bioqulmicos y endoscópicos en 332
pacientes cirróticos con HDA, que los niveles de creatinina
sérica, ascitis aI ingreso, diagnóstico previo de carcinoma
hepatocelular, bilirrubina sérica, tiempo de protrombina y
varices como causa probable o definitiva de1 sangrado, fueron los
mejores determinantes de la evolución de estos pacientes.
Con respecto a ulcus péptico sangranter un análisis
multivariante practicado sobre 204 pacientes con HDA manifestada
en forma de melenas o hematemesis, mostró tras analizar
diferentes variables clfnicas, endoscópicas y de laboratorio que
sólo 3 poselan valor predictivo para resangrado posterior de
forma independiente: Ira presencia de shock hipovolémico,
46
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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existencia endoscópica de vaso visible y la presencia endoscópica
de coagulo adherido. Tras el anáIisis de regresion logfstica, Ia
existencia de vaso visible fue el más potente predictor de
resangrado(5 ) .
Otros estudios también enfatizan Ia funportancia del shock
como variable predictiva( 147 ) . Katschinski et aI( 143 )
encontraron, tras analizar 22L7 pacientes ingresados por
hematemesis o melenasr Qu€ Ia mortalidad(8'5t) se asoció
significativamente a resangrado, edad superior a 60 años y aI
hallazgo de sangre a nivel gástrico durante la endoscopia. Por
otra parte, el sexo femenino, Ia historia previa de ulcus péptico
o la ingesta de fármacos gastroerosivos, especialmente AINEst
resultaron predictores inadecuados, respecto al resangrado y a
la mortalidad.
No obstante, Loperf ido y col . (148), revisando 84 casos
consecutivos de ulcus péptico sangrante en pacientes
hospitalizados por otras causas, hallaron que aunque sóIo eI
sangrado activo y los estigrnas endoscópicos de riesgo fueron
predictores significativos de evolución adversa, el consumo de
AINES, fármacos anticoagulantes, €l estrés y la edad se
encontraban más frecuentemente entre estos pacientes'
comparativamente respecto a los ingresados por HDA.
Recientemente se ha comunicado que el consumo de fármacos
calcioantagonistas en pacientes hipertensos de edad avanzada
puede constituir un factor de riesgo para HDA, dado que inhiben
41
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la agregación plaquetaria( 149 ) -
EI concepto de riesgo residual de resangrado es crucial a
Ia hora de deterrninar un correcto manejo de los enfermosr de modo
que se pueden evitar una estancia prolongada o un alta
excesivamente precoz. esf, parece que la mayorfa de los episodios
de recurrencia suceden en las primeras 96 horas, siendo
posteriormente el riesgo inferior aI 18.
Si bien las caracterlsticas cllnicas son importantes en Ia
predicción de Ia evolución de la IIDA, en determinados pacientes
que deben ser sometidos a esófagogastroscopia urgente Ia
apariencia endoscópica de las lesiones puede aportar los datos
pronósticos fundamentales.
Ulcus péptico
La úlcera puede presentar una base limpia o tener alguno de
los estigmas de sangrado:
- t"Iancha plana(roja, purpúrica,
- Coágulo adherido.
- vaso visible(protuberancia de
ú I ce ra ) .
Sangrado activo(babeante o en
marrón o negra).
superficie l isa en la base de la
chor ro) .
Wara(150) estudió los estigmas endoscópicos de sangrado en
pacientes que presentaban IIDA por ulcus péptico. Ninguno de
estigmas o subgrupos de estigmas se manifestó como predictor
250
1os
48
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de resangrado mayor. Por otra parte, eI t ipo de sangrado y Ia
Iocalización de 1a úlcera influenciaron }a importancia relativa
de los vasos visibles. Vasos visibles identif icados en pacientes
con sangrado babeante, coágulo adherido, o ulcus gástrico o
duodenal tenlan una probabilidad de resangrado incrementada
aunque no significativamente. Si se presentaban en pacientes sin
otros estigmas o en úIceras prepilóricas o con estigmas pasadost
el riesgo se hallaba disminuído.
Analizando datos de prevalencia y evolución de ulcus péptico
sangrante de diferentes estudios, de acuerdo con la apariencia
endoscópica de los mismos, f,aine(8) concluye que el rJ-esgo de
resangrado posterior en el caso de ulcus de base linpia es del
5*, frente a un 10* para la existencia de mancha planar un 22*
para coágulo adheridor üo 432 para vaso visible no sangrante y
un 55t en eI caso de sangrado activo. Estos tantos por cientos
correspondÍan, respectivamente a una prevalencia de cirugía del
0 , 5 , 6 t 10 , 34 y 358 y a una mor ta l idad de 2 , 3 ' 7 t 11 y 118 '
El tamaño de la rllcera es otro indicador pronóstico a tener
en cuenta. Asf los pacientes con úlceras de tamaño superior a 1
6 2 cms de diámetro, presentan tasas de mortalidad y resangrado
aumentadas, incluso tras hemostasia endoscópica(151). Las úlceras
de mayor tamaño suelen tener estigmas de sangrado reciente con
más frecuencia que las Pegueñas-
L in e t a1 (152 )
sangrantes en 140
observaron la evolución de vasos visibles no
pacientes. EI 56t de ellos experimentaron
49
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aplanamiento de estas lesiones. La tasa de resangrado se
correlacionó con la mayor superficie de vaso expuesta' La
presencia de aspirado hemático gástrico y eI tamaño de Ia úIcera
superior a 2 cms fueron predictores independientes de resangrado,
sugiriendo que pacJ-entes con HDA 2a a vaso visible no sangrantes
y otros predictores independientes de riesgo de resangrado
deberfan ser tratados precozmente de manera enérgica.
Hsu et a1(5) anat izando di ferentes var iables c l ln icas'
endoscópicas y anallticas en 452 pacientes con HDA seña1a como
predictoras independientes Ia presencia de shock hipovolémico'
coagulo adherido y vaso visible, siendo esta últ ima la más
potente tras el análisis de regresión. Según el autor parece
1ógico dividir las úlceras en dos grandes gruposs
1. Erosión de capilares y pequeños vasos: manchas planas o
sangrado babeante
2. Erosión de grandes vasos: Vaso visible, que evolucionarla a
coágulo rojo adherido, pequeño coágulo blanco y finalmente
desaparición de los estigmas, concluyendo que todas las úIceras
que muestran estigmas mayores de riesgo durante eI resangrado'
proceden de otras con estigmas mayores iniciales.
Se ha sugerido que el color de los vasos visibles serla
potencialmente útil en el pronóstico evolutivo, sin embargo
actualmente no existen suficientes datos que 1o apoyen. Un
pequeño estudio prospectivo encontró que los vasos transparentes
o claros, presagiaba Ia recurrencia del sangrado con mayor
frecuencia que los opacos(153). El uso de una sonda de ecograf ía-
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Doppler a través del canal de biopsia del endoscopio permite
detectar la presencia de f lujo sangufneo en Ia superf icie de Ia
úIcera, siendo poco frecuente eI resangrado en ausencia de dicha
señal (154) . No obstanter r ro está c lara cuál será Ia evoluc ión
clínica de las úlceras con señal-Doppler posit iva.
Desde e} punto de vista endoscópico, dada la proximidad
anatómica de grandes vasos, tienen peor pronóstico las úIceras
situadas en curvadura menor gástrica y las que asientan en Ia
cara posteroinferior del bulbo duodenal(154 ).
Varices esofagogástricas
Kebler y col.(155) demostraron que el tamaño de las varices
incrementa eI riesgo de hemorragia, pero otros factorest
fundamentalmente hemodinámicos pueden ser más importantes en
determinar dicho riesgo. Parámetros como la tensión de la pared
variceal, presión intravariceal y grosor de Ia variz deterrninan
un mayor o menor riesgo de sangrado.
La demostración endoscópica de los denominados signos rojos
en Ia pared de las varices, incrementa el- riesgo de sangrado,
como demuestra un estudio, en el que en un grupo de 1-9 pacientes
con dichos signos, et 738 presentaron hemorragia frente a un 43t
en eI grupo de enfermos sin "s ignos rojos" en las var ices(156).
Las varices de gran tamaño, la presencia de varices fúndicas y
la demostración de signos rojos de pared pueden predecir el
sangrado varicial pero no la mortalidad asociada aI mismo(155).
A ralz de un estudio prospectivo llevado a cabo sobre un total
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de 321 pacientes cirróticos con varices esofágicas, sin historia
previa de gDA, el North ftalian Endoscopic Club(NIEC) formuló un
índice de riesgo de sangrado basado en tres factores de riesgo
independientes: estadÍo de la enfermedad hepática de base'
cuantificado por el- grado de Child-Pugh, tamaño de varices y
presencia de "signos rojos" en Ia pared de las mismas. El indice
NIEC en combinación con la presión intravaricial puede ser eI
mejor predictor del primer episodio de hemorragia por
var i ces (156) .
Factores pronósticos analíticos
Violi y col(157) siguieron una cohorte de 165 pacj-entes
cirróticos durante 2 años, falleciendo durante el seguimiento 45
de ellos por HDA o fallo hepático. Dichos pacientes presentaban
valores significativamente mayores de bilirrubina y Dfmero-D' e
inferiores de albúmina, tiempo de protrombina, fibrinógeno'
precalicreÍna, factor VII y APTT prolongado, respecto a los
supervivientes. EI análisis multivariante mostró que sólo Ia
prekalicreÍna y el factor VfI eran predictores independientes
de supervivencia.
Es un hecho bien establecido que en los pacientes cirróticos
la slntesis de los factores de coagulación se encuentra
disminuída, 1o cual, a su vez se correlaciona con el grado de
disfunción hepática. Ello puede predisponer de manera inequÍvoca
al sangrado. Sin embargo¡ existen datos divergentes en este punto
que no siempre apoyan la relación directa entra la actividad
reduc ida de los fac to res de coagu lac ión y la HDA(158 '159) -
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PolLer y col . (9) demostraron la existencia de niveles
incrementados de PDF, en una pequeña serie de pacientes con
sangrado de] tracto gastrointestinal superior. Posteriormente y
de forma prospect iva, Al-Mohana y col(160)¡ €r l un estudio
realizado sobre L22 pacientes con HDA de diversos orfgenes'
encontraron que los PDF. eran predictores independientes de
evolución adversa, estando elevados en eI 1008 de los pacientes
que falleclan o precisaban cirugía, remarcandc¡ la importancia de
la fibrinólisis endógena en la HDA, mediante Ia digestión de los
coáguIos.
Indices pronósticos en HDA
Dado eI interés en establecer un pronóstico acerca de Ia
evolución futura a corto plazo de los pacientes con HDA' Ios
parámetros clfnicos, endoscópicos y analíticos manejados como
predictores se han tratado de correlacionar entre sí, con el fin
de encontrar índices o modelos matemáticos capaces por si mismos
de detectar Ios pacientes de mayor riesgo de cara a un resangrado
precoz, tanto en el caso de hemorragia varicosa como en Ia no 2a
a varices gastroesofágicas.
Jaramillo y col(4) comunicaron en un estudio prospectivo
efectuado en 1567 pacientes ingresados por ulcus péptico
sangrante, que tras el análisis multivariante la edad superior
a 65 años, é1 sexo masculino, e1 eti l ismo, la presencia de
enfermedades concomitantes, Ia henatemesis, los estigmas
endoscóp icosdesangrado ,€ Ishocky laureaenSangre>
ng/dl, se asociaban significativamente con Ia persistencia de 1a
53
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HDA o su recurrencia. En el anáIisis de regresón logÍstica sóIo
4 variables se asociaron a dicho riesgo de forma independiente:
f,os estigmas endoscópicos, ld hematemesis, el shock y la edad >
65 años. EI autor propone un modelo predictivo: ln(P/1-
p ) =1, 14 ( est igmas ) + 0, 93 ( shock ) +0, 43 (manifestación ) +0, 2 B ( edad ) -
2,64 (consíderando todas 1as var iables dicotómicas) '
Brearly y col( L47l obtuvieron un modelo logístico que
permite la clasificación de las úlceras con esti{Imas de sangrado
mayores en 2 grupos de riesgo para resangrado posterior'
Asfmismor s€ han publicado diferentes análisis acerca de la
necesidad de cirugía urgente en ulcus péptico sangrante en
general y en ulcus gástr ico(140) '
Gatt'a y col(146), considerando diferentes parámetros
clÍnicos, anallt icos y endoscópicos en pacientes cirróticos con
HDA, observaron que la creatinina sérica, ascitis aI ingreso'
hepatocarcinoma, bilirrubina sérica, tiempo de protrombina'
varices como causa definida o probable de HDA y presentación como
hematemesis constituian las principales variables para predecir
Ia evolución. crearon un índice pronóstico, suma de los
coeficientes de las covariables seleccionadas como predictoras
multiplicado por eI valor de cada variable, €1 cual fue validado
posteriormente en 80 pacientes. Este índice fue más eficiente
predictor de mortalidad en los 40 primeros días post-HDA que eI
índice de Child-Pugh.
Otros estudios previos hablan tratado de establecer factores
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pronóst icos en el curso de la HDA var icosa(161tL62r ' Un
consenso reciente determinó que los datos en este campo' eran
hasta eI momento insuficientes ( 163 )'
Saeed y col . (164) establecieron un sistema de puntuación
para predecir el riesgo de resangrado en pacientes con HDA no
varicosa tras tratamiento endoscópico mediante inyección con
etanol. Dicho sistema constaba de 3 partes: score pre-endoscópico
(teniendo en cuenta Ia edad y enfermedades concomitantes de los
pacientes), endoscópico (valorando eI lugar del sangrado y Ia
presencia de estigrmas de riesgo) y postendoscópico, como suma de
los 2 anteriores. Los resultados obtenidos apoyaban que e} exceso
de riesgo asociado a la existencia de estigmas endoscópicos se
eliminaba tras Ia terapia efectiva endoscópica y que los
factores clínicos se convertlan en los determinantes principales
del resangrado. Este score ha sido posteriormente validadot
mediante un estudio efectuado en pacientes varones con HDA por
ulcus duodenal tratados con éxito mediante terapeútica
endoscópica1165). Aqqellos pacientes con un gcore prep4Qogcópioo
supe¡ior a 5 ó postendoscópico superior a 10, se consideraron los
de mayor riesgo de resangrado, siendo su tasa de resangrado de
un 31t frente d 0, para los pacientes de bajo riesgo.
55
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rTT.3. TRATAMTENTO DE I.A HDA
Los primeros pasos en eI manejo de la HDA van encaminados
a Ia determinación de la situación hemodinámica del paciente,
mediante la toma de tensión arterial, frecuencia cardiaca y
cambios posturares, aplicando si es necesario ras medidas de
resucitación oportunas. Los signos clfnicos pronósticos y la
respuesta inicial a Ia resucitaeión deben ser uti l izados para
decidir sj- er paciente debe ser hospitalizado, asl como el t ipo
de unidad en la que es más apropiado sea atendido. Los pacientes
con caracterfsticas cLÍnicas que indican un alto de riesgo de
resangrado o muerte deben ser ingresados en una unidad de
cuidados intensivos o especial-izada en sangrantes.
frataniento ne¿ico
Manejo inicial
1. Permeabil idad de ras vías aéreas. En todo paciente en
shock es fundamental asegurar la permabilidad de las vías aéreas
para conseguir una correcta ventilación. Reviste una gran
importancia dada la alta posibilidad de aspiración de un vómito
hemático en pacientes con alteración del nivel de conciencia.
Para conseguirlo puede ser necesario la intubación traqueal.
2. via intravenosa. Es necesario lograr vfas de perfusión
adecuadas que garanticen una rápida reposición de la voremia.
Inicialmente deben colocarse uno o dos catéteres de gran calibre
en las venas periféricas para iniciar sin demora la reposición
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de líquidos, siendo posteriormente preciso Ia instauración de un
catéter central con eI f in de regular las variaciones de Ia
presión venosa central con la perfusión de fluidos.
3. Reposición de la volemia. En Ia fase inicial de la HDA
con el fin de poder iniciar la transfusión sangufnea, deben
util izarse soluciones salinas isotónicas(suero fisiológico,
Ringer lactato) o coloides sustitutos del plasma como eI
dextrano, Ia albúmina o eI hemocé(166). En general se considera
una reposición adecuada aquella que mantiene }a presión venosa
central entre 5 y 15 mm Hg y una diuresis superior a 0r5
nrt/kglh. En los pacientes cirróticos no es conveniente que Ia
presión en aurícula derecha supere los I mm Hg, para evitar el
sobrerlenado y con ello eI resangrado por varices. Asímismo en
dichos pacientes es poco recomendable el uso de suero salino
fisiológico, dado que puede contribuir a la retención hÍdrica,
en e1los frecuente. Se ha de tener en cuenta a la hora de valorar
Ia necesidad transfusional 1a condición hemodinámica del
paciente, asl como sus patologias concomitantes, función renar
y edad. Pacientes con pérdidas hemáticas superiores a un 20* de
Ia volemia o con descensos del hematocrito por debajo del 2s*l
shock hipovolémico, persistencia del sangrado a pesar del
tratamiento asl como angor hemodinámico deben ser transfundidos
con concentrado de hematles. En cuanto a la transfusión de plasma
fresco se debe reservar a pacientes transfundidos masivamente,
con déficit de vitamina K o en insuficiencia hepatocelular grave.
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4. Lavado gilstrico. Sirve para comprobar Ia existencia de
hemorragia y valorar su actividad en función del aspecto del
aspirado gástrico. Por otra parter s€ disminuye la posibil idad
de aspiración traqueobronquial, además de facil i tar Ia ulterior
endoscopia, permitiendo controles evolutivos acerca de Ia
persistencia o recidiva de Ia hemorragia. Sin embargo, ningrln
estudio ha demostrado que el lavado con distintos fluídos a
diferentes temperaturas Sea capaz de interrumpir eI sangrado o
evi tar su recurrencia(167) .
Tratamiento médico esPecífico
En el manejo de 1a HDA no varicosa se han uti l izado
diferentes agentes tanto vasoconstrictores como inhibidores de
Ia secreción ácida gástrica en un intento de frenar el f lujo
sanguíneo de las lesiones activamente sangrantes. Cabe distinguir
entre los fármacos encaminados a tratar de disminuir los factores
agresivos, los favorecedores de los factores defensivosr los que
reducen el f lujo sangufneo y los que favorecen la hemostasia.
1. Fármacos que disminuyen los factores agresivos
Su objetivo es neutralizar eI daño potencial del ácido y Ia
pepsina sobre Ia mucosa, asf como optimizar Ia función de1
coágulo, una vez formado, con el fin de reducir la incidencia de
resangrado precoz. En este sentido, los antiácidos no han
demostrado ser efectivoS, por sf solos, oi en el tratamiento en
fase aguda de la HDA ni en la profilaxis de Ia recidiva precoz
de Ia m isma (168) .
Los bloqueadores de1 receptor Hr de la histamina reducen la
5B
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secreción ácida gástrica. si bien los estudios individuales no
evidencian su eficacia para el tratamiento de Ia HDA' un
metaaná l is is (169) y su pues ta a I d ia (170) sug ie ren que e I
tratamiento con anti-H, es capaz de reducir Ia tasa de recidiva
hemorrágica, cirugía y muerte en un LOt20 y 30t' resPectivamente'
por otra parte, Jensen y co1(171) demostraron Ia uti l idad de
ranitidina en eI tratamiento de mantenimiento de ulcus duodenal
sangrante, ya que tras 3 años de seguimiento los pacientes
tratados con 150 mgs de ranitidina al dia, presentaron de un modo
significativo menor incidencia de sangrado, respecto a los
tratados con placebo. Otros estudios han reproducido Ia eficacia
de1 tratamiento de mantenimiento con ranitidina tras Ia
hemorragia por ulcus duodenalr €II el sentido de ausencia de
recurrencia de Ia enfermedad(L72\ '
Los inhibidores de la bomba de protones tales como e1
omeprazol, lansoprazol y pantoprazol son los más potentes
inhibidores de Ia secreción ácida gástrica conocidos' El
omeprazol en algunos estudiosr oo ha demostrado ser capaz de
disminuir Ia mortalidad, tasa de resangrado, o requerimientos
transfusionales, comparándolo con placebo en eI tratamiento de
HDA( L73). No obstante, en el estudio referido se apreció una
disminución de los estigmas endoscópicos de sangrado, 1o que
sugiere que la inhibición ácida es capaz de influenciar eI
sangrado intragástrico -
Un estudio comparativo de omeprazol frente a ranitidina'
como terapia adyuvante a Ia inyección endoscópica en ulcus
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actÍvamente sangrante (L741 | sugiere que el- omeprazol no mejora
ra eficacia de la ranitidina tras la inyección endoscópica
en pacientes con ulcus que presentan sangrado arterial actj-vo'
En eI intento de controlar Ia HDA se han utilizado otros
fármacos reductores de la secreción ácida, como Ia secretina
( ] .75 ) 'p i renzep ina ,y lapeps ta t inacomoneut ra l i zado tde la
peps ina(176) ' suempleohas idoanecdó t i coynosehanobten ido
resultados esperanzadores para el futuro del tratamiento médico
de la HDA.
2 .Fá rmacosquq_ favo recen los fac to resde feuE i vos
Estos fármacos son las prostaglandinas y el sucralfato' Las
prostaglandinaslpg) sintéticas tales como eI arbaprosti l y el
misoprostol, anáIogos de las pg E2 Y Eil respectivamente'
aumentan Ia secreción de bicarbonato y moco, nantienen el flujo
sangufneo de Ia mucosa y reducen la secreción ácida gástrica a
pesar de 1o cual no parecen ser claramenüe efectivas en el
control de la uoa por lesiones mucosas(L71) '
EI sucralfato incrementa la liberación de prostaglandinas'
Ia secreción de moco y bicarbonato' aumenta eI flujo sanguÍneo
a Ia mucosa y tiene efectos tróficos(l78). A pesar de ello no ha
demostrado fehacientemente su capacidad para eI control de ÍIDA'
Su mecanismo de acción
sangufneo al lecho sangrante
fundamental
durante el
es reducir eI f lujo
episodio agudo Yt Por
60
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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tanto, conseguir eJ- cese de la hemorragia.
La vasopresina aumenta la resistencia vascular mesentérica
disminuyendo eI flujo portal y esplácnico, disminuyendo por ello
Ia presión portal. Es capaz de disminuir la presión intravaricial
en un 14* y eI gradiente de presión intravariceal-cava superior
un 262. Diversos estudios han demostrado su eficacia en ef
control de la HDA var icosa frente a placebo(179' 180),
utilizándose en infusión iv. Dado su mecanismo de acción presenta
efectos colaterales por vasoconstricción sistémica y
cardiotoxicidad, tales como fallo ventricular izquierdo,
arritmias, dolor precordial y abdominal isquénico, hipertensión
arterial , lo que obliga a un abandono terapeútico en un 25t de
los casos. Con el f in de evitar estos efectos secundarios se ha
empleado en combinación con vasodilatadores como la
nitroglicerina vla sublingual, intravenosa o transdérmica
(181 tLBz\ | demostrando los diversos estudios una clara reducción
de dichos efectos adversos.
La terlipresina es un anáIogo sintético de la vasopresina,
cuya vida media es superior a ésta (3-4 horas) y parece presentar
menos e fec tos 2o1183) . D 'Amico y co I . (181) compararon
terlipresina frente a vasopresina + nitroglicerina en e1
tratamiento de HDA varicosa encontrando que ambos esguemas de
tratamiento presentaban igual eficacia, con menor aparición de
efectos adversos graves en los pacientes tratados con
terlipresina. Otros estudios efectuados asociando DDAVP a
terlipresina, dada la capacidad de la primera para mejorar los
61
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parámetros de Ia hemostasia en pacientes cirróticos' no han
evidenciado mejor la en el control de la HDA(184)-
ta somastostatina es un agente introducido en eI tratamiento
de la HDA varicosa(no ha demostrado ser beneficioso en la HDA no
varicosa) por su capacidad de disminuir Ia presión portal, sin
presentar los efectos adversos de la vasopresina en Ia
circulación sistémica(185). Produce una vasoconstricción
esplácnica, con reducción del f lujo portal, colateral y
consiguiente disminución de Ia presión portal(186)r todo elIo
parece hallarse en relación con Ia inhibición en la l iberación
de péptidos vasodilatadores esplácnicos, como eI glucagón, y a
sus efectos vasoactivos directos, siendo estos últimos más
evidentes tras su administración en bolus que durante Ia infusión
contlnua. Los resultados de los estudios randomizados controlados
evaluando su eficacia frente a vasopresina muestran que ambas son
igual de eficaces(187). Diversos estudios comparando su eficacia
frente a escleroterapia y taponamiento esofágico de varices(188)
han revelado una eficacia superponible, con la ventaja que supone
obviar estas técnicas invasivas. Dada su efectividad y seguridad
en el tratamiento de HDA por varices, quizá la somastostatina
constituye Ia terapia óptima inicialmente, permitiendo el uso
posterior de otros esquemas terapeúticos, cuando eI paciente se
encuentra estabilizado, con eI fin de prevenir el sangrado
poster ior .
EI octeótrido es un análogo sintético de Ia
somastotatina, de vida media superior a ésta(L-2 horas frente a
62
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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I -2 , ) .Nohaev idenc iadou t i t i daden laHDAnovar i cosa .S in
embargo, su eficacia es similar en el control inicial de Ia HDA
por varíces en pacientes tratados con octeótrido con respecto a
aquellos sometidoS a escleroterapia. Estudios posteriores han
evaluado su eficacia en Ia prevención der resangrado precoz tras
HDA var icosa, asociándolo a escleroterapia(189) ' no encontrando
beneficio en esta adición. A pesar de erro, su asociación ar
tratamiento mediante ligadura endoscópica de bandas mostró en
otro estudio una reducción significativa de la tasa de resangrado
precoz(190) .
otros fármacos tales como metoclopramida, domperidona' etc
que incrementan el tono del esfinter esofágico inferior se han
ensayado por su capacidad para reducir eI flujo intravariceal y
en la vena áztgos, son incapaces de prevenir eI resangrado
precoz.
4. Fármacos favorecedores de la hemostasia
EI objetivo ideal de los fármacos que actúan potenciando los
mecanismos defensivos de Ia HDA es mantener un pH gástrico
superior a 7 para intentar, además normalizar ]a hemostasia loca}
gástrica, Yd que la acción del ácido y Ia pepsina sobre eI
coágulo sóIo se puede abolir de forma completa a pE cercanos a
7(L09) , s iendo Ia coagulac ión y }a agregación p laquetar ia a pH
6, inferiores al 258 de 1o norma]'
Entre los agentes antifibrinolÍticos y hemostáticos destaca
eI ácido tranexámico, el cual bloquea las uniones deI
63
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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plasminógeno a la fibrina, con la ventaja adicional de reducir
eI poder fibrinolit ico de Ia pepsina intraluminal. Su uti l ización
ctfnica se basa en el hecho de que la presencia de plasminógeno
en sangre venosa y jugo gástrico de los enfermos con ulcus
pépt ico favorece la f ibr inóI is is. Un metaanál is is(191) de seis
estudios controlados objetivó que a pesar de no existir reducción
significativa en la recurrencia del sangrado(si bien fue del 20-
30*) o la necesidad de cirugía(reducción del 30-408) ' Ia
mortal idad se redujo en un 408(P<0'05) ' por razones poco
clarif icadas. Desafortunadamente Ia aplicabil idad de estos
resultados al manejo cllnico de los pacientes con ulcus sangrante
continúa siendo incierta.
patchett y o,Donoghue(192) uti l izaton eI método de
tromboelastografla en un estudio experimental- con eI fin de
determinar los efectos de la manipulación farmacológica del jugo
gástrico en Ia coagulación y fibrinólisis. Obtuvieron que el jugo
gástrico fresco retrasaba Ia formación del coágulo' disminula
su máxima amplitud y estimulaba su l isis. La alcalinización
inhibla estos efectos llticos y mejoraba las anomallas inducidas
en la coagulación. EI ácido tranexámico inhibfa la lisis inducida
en el coágulo pero no mostraba efecto beneficioso en Ia
coagulación. El sucralfato y en menor medida la aprotinina
inhibfan significativamente Ia fibrinéIisis pero exacerbaban eI
efecto perjudicial del jugo gástrico en 1os parámetros de la
coagulación.
EI ac. épsilon-aminocapróico es más potente que eI
64
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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tranexámico, , presentando más efectos secundarios, de modo que
su uso no se ha preconizado en la HDA.
La aprotinina es un inhibidor inespeclfico de las
proteasas, con actividad antif ibrinolít ica y anticoagulante, cuya
ef icacia no se ha demostrado en HDA(193).
El empleo de trombina como agente hemostático en hemorragia
por lesiones gastroduodenales contínua en fase experimentaL
(1e4) .
Trataniento endosc
HDA NO VARICOSA
La ausencia de una terapia médica efectiva en los pacientes
con úlceras sangrantes ha promovido la búsqueda de formas
alternativas de tratamientos hemostásicos. El desarrollo de Ias
diferentes modaridades de terapia endoscópica constituye el
principal avance en eI tratamiento del ulcus sangrante respecto
a Ia década anterior.
Laserterapia. En estudios con animales, el tratamiento con Iáser
ha mostrado menor ef icacia que otras técnicas termales(195 tL96).
Estudios controlados con láser /\rgon y Iáser Neodimio-ttrio-
eluminio-Garnet(L97) han obtenido resultados variables en el
tratamiento de úrceras sangrantes. un metaanálisis sobre
tratamiento endoscópico en HDA no varicosa(198) encontró una
reducción significativa en las tasas de sangrado, necesidad de
65
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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cirugla urgente y mortalidad. Esta modalidad terapeútica puede
ocasionar daño transmural y requiere un alto grado de experiencia
técnica, siendo los equipos empleadosr por otra parte, pesados,
costosos y dif lci les de transportar.
Sondas térmicas de contacto: Electrocoagulación monopolar,
bipolar y sonda de calor. Su efecto hemostásico se debe a Ia
presión ejercida sobre el punto sangrante y aI calor administrado
(199), requiriendo un generador portáti l y una sonda, que es
introducida a través del canal de biopsia del endoscopio. La
electrocoagulación monopolar ha sido sustitulda por 1os otros 2
métodos debido el alto grado de daño tisular que produce.
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que estas
técnicas reducen de modo significativo eI sangrado
posterior, las necesidades transfusionales, Ia estancia y la
cirugla urgente, en rllceras con sangrado activo o vaso visible
no sangrante(200 t20L, .
Inyección endoscópica. Se trata de un método hemostásico no
térmico, consístente en la inyección de sustancias mediante un
catéter con una aguja retralble. Las sustancias empleadas en los
estudios controlados que han demostrado eficacia son alcohol
absoluto, ep inef r ina (d i lu lda a l L /L0.000) , po l idocanol (agente
esclerosante usado inmediatamente tras Ia inyección de
adrenal ina) e inc luso suero sa l ino(20212031. El hecho de que Ia
inyección de salino sea efectiva en la hemostasia sugiere que uno
de los mecanismos implicados en ella es Ia simple compresión
local del vaso sangrante por Ia solución aplicada. No parece
66
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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claro si Ia adición de esclerosante tras adrenalina o sal ino
supera Ia efect iv idad de éstos a is ladamente(204,2051. Los datos
disponibles no parecen apoyar Ia adición de alcohol absoluto o
esclerosante a adrenalina de modo rutinario, en eI tratamiento
del ulcus péptico sangrante.
Los diversos estudios prospectivos realizados comparando
inyección endoscópica, electrocoagulación bipolar y sonda de
calor, han demostrado que son comparables en cuanto a seguridad
y e f i cac ia1206-208) .
La mayoría de estudios acerca del tratamiento endoscópico
en HDA no varicosa no han documentado reducción significativa
de Ia mortalidad. Sin embargo, dos metaanálisis
recientes(198t209) encontraron un descenso signi f icat ivo en la
mortalidad en los pacientes tratados endoscópicamente con ulcus
sangrante, respecto a aquellos no tratados.
Las complicaciones fundamentales de la terapia endoscópica
son la perforación y Ia inducción de sangrado no controlable.
Recogiendo datos de los estudios prospectivos controlados que
utilizaron electrocoagulación bipolar, sonda de calor e inyección
endoscópica, 5 de 1684 pacientes(0r3t ) presentaron sangrado que
requi r ió c i rugía y 8/ L684(0,5S) per forac ión(8) .
La mayoría de pacientes con HDA no precisan tratamiento
endoscópico, siendo necesario en aquellos con evidencia de
sangrado importante y presencia de sangrado activo o vaso visible
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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no sangrante.
Henoc1ip. Binmoel ler y col(210), t rataron 88 pacientes con HDA
mediante hemoclips, consiguiendo hemostasia la en todos ellos'
sin aparición de complicaciones.
Trataniento experimental. Se han realizado estudios in vitro en
los que 1a electrocoagulación bipolar produjo soldaduras más
consistentes cuando se realizaba sumergida en saLino(2LL). EI
uso de un sistema de microondas utilizado en el tratamiento de
úlceras inducidas quirúrgicamente en animales, determinó que Ia
distancia óptima para su aplicación era de 1-2 run(zLz).
HDA VARTCOSA
Inyección endoscópica. Esta técnica ha llegado a ser la más
empleada en Ia terapia de Ia HDA varicosa. Actualmente persisten
las dudas acerca de si la inyección se debe administrar
intravaricealmente, para producir trombosis o paravaricealmente'
para provocar engrosamiento mucoso y submucoso. tas sustancias
esclerosantes más frecuentemente empleadas son eI oleato de
etanolamina y eI tetradecil sulfato sódico(morruato sódico) para
inyecciones intravariceales y eI polidocanol para inyecciones
paravariceales. Después de la primera inyección urgente el
planteamiento habitual es seguir inyectando electivamente a
intervalos de 3-7 dlas. El control 10 de la HDA se consigue en
manos expertas en eI 75-90* de los casos. Ningún estudio ha
demostrado reducción en la mortalidad, si bien se ha comprobado
6B
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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Ia disminución en la tasa de resangrado por varices,
requerimientos transfusionales y necesidad de cirugla derivativa
(213) .
Las complicaciones asociadas son comunes; f iebre, dolor
re t roes terna l (40-60 t ) y d is fag ia (60-80t ) , gue se sue len reso lver
en 4B horas. Otras complicaciones son las úlceras profundas(20-
40t ) , hemorrag ia 2a a ú lceras(5-208) , fo rmac ión de es tenos is (5-
108) e incluso perforación locaI (2L4) | existiendo alguna
evidencia de que eI uso de sucralfato puede disminuir la
incidencia de dichas úlceras. Se han descrito complicaciones
sistémicas relacionadas con eI paso de las sustancias
esclerosantes a través de las colaterales venosas aI f lujo
portal, tales como complicaciones cardiorrespiratorias,
coagulopatfa y sept icemia(2L5). Gin-Ho y col . (2L6) descr ib ieron
una incidencia de bacteriemia y complicaciones infecciosas de 5
a 10 veces mayor en pacientes tratados por IIDA mediante
escleroterapia de varices, con respecto a aquellos en los que se
habla uti l izado ligadura.
Con respecto a las varices gástricas se ha de considerar que
eI uso de los esclerosantes convencionales ha demostrado su
eficacia en varices situadas en la curvadura menor gástrica o en
eI interior de una hernia de hiato, pero no en varices fúndicas
o cardiales. tas alternativas terapeúticas consisten en la
aplicación de tejidos adhesivos como el N-buty1-2-cyanocrylato
o histoacryl y eI bucrilato(zL7). También se ha descrito el uso
de trombina bovina intravariceal con éxito en el tto de varices
69
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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gást r i cas sangrantes (218) .
Existen diversos estudios publicados comparando Ia
escleroterapia con la l igadura mediante bandas (2L9,220) | que
presentan resultados similares, sin ofrecer beneficios de una
técnica sobre otra en eI control de Ia HDA activa.
tigadura endoscópica de varices. Esta técnica fue empleada por
la vez en humanos en 1990. Está basada en los mismos principios
del tratamiento mediante bandas de l-as hemorroides internas.
Laine y col.(221) encontraron que los pacientes randomizados a
l igadura endoscóp ica de var i ces exper imenta ron
significativamente menor número de complicaciones locales y
alcanzaron la erradicaeión de varices tras un menor número de
sesiones, comparados con aquellos tratados mediante esclerosis
con tetradacil sulfato sódico aI 3?. Si bien los estudios
iniciales sugieren que es una técnica prometedora en el
tratamiento de la HDA varicosa por su capacidad de obliteración
de varices más rápidamente, con menor no de sesiones y
menos complicacionesr rro se ha de olvidar las dificultades y
riesgos que entraña eI uso de el sobretubo, y eI hecho de que la
colocación del dispositivo en la punta del endoscopio disminuye
el campo de vis ión en un 308(222).
Un estudio controlado randomizado, publicado récientemente
(223) encontró que Ia ligadura de varices mediante bandas para
eI tratamiento en fase aguda de HDA frente a la asociación de
Iigadura y escleroterapia no reducía el número de sesiones
70
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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requeridas para la erradicación de varices, aumentando Ia
duración del tratamiento, sin mejorar Ia eficacia ni disminuir
1as complicaciones.
Las complicaciones potenciales de esta técnica incluyen Ia
Iaceración y perforación esofágica secundarias aI pinzamiento de
Ia mucosa durante la intubación con eI sobretubo(22[) y las
obstrucciones esofágicas con posibilidad de impactación de bolo
alimentario( 225) .
OTROS TRATAMIENTOS
Taponamiento esofágico con sondas-balón
Consigue eI control transitorio de la HDA por varices
mediante la compresión del punto sangrante. Debería reservarse
para evitar la exanguinación, aLcanzar Ia estabil ización de los
pacientes antes de aplicar un tto más definitivo y para eI
traslado a otros centros. Las sondas uti l izadas son Ia de 2
balones: Sengstaken-Blakemore, en pacientes con varices
esofágicas y Ia de balón único de Linton-Nachlas, para varj-ces
gástricas(226). Sus inconvenientes consisten en la temporalidad
de su efecto, imposibilidad de mantenerse más allá de 24 horas
y las complicaciones(3Ot de los casos) como la aspiración del
contenido esofago-gástrico a vias respiratorias, Pof 1o que se
situa aI paciente en decúbito lateral izquierdo para su
colocación, con intubación endotraqueal en eI caso de pacientes
con disminución del nivel de conciencia, debiendo de mantenerse
Ia aspiración esofágica de modo contínuo y Ia gástrica, al menos
7L
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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con ritmo horario. Muchos pacientes experimentan dolor torácico'
pero lacompl i cac iónquesuponemásr iesgov i ta les la
obstrucción de las vlas aéreas por desplazamiento del balón
esofágico. La persistencia de la hemorragia implica que
probablemente proviene de otras lesiones como gastropatia de Ia
hipertensión portal, varices fúndicas o coagulación intravascular
diseminada debida a }a infección.
TRATAMIENTO QUIRURGICO DE HDA
HDA NO VARICOSA
El tratamiento quirúrgico se reserva habitualmente para
aquellas situaciones en Ias que Ia terapeútica endoscópica
fracasa o no está disponible. Las indicaciones de cirugla
urgente son las mismas(signos de alto riesgo de resangrado o
muerte) que se aplican para decidir el tratamiento endoscópico
urgente. Un estudio prospectivo comparativo entre cirugía
inmediata, cirugfa selectiva y tratamiento no quirúrgico en
pacientes con sangrado gastrointestinal masivo realizado entre
1g53 y 1963 (227 ) no demostró diferencias en cuanto a mortalidad
entre los 3 grupos. l,lorris y col. (2281 , comparando de forma
prospectiva, randomizada cirugfa precoz(cualquier estigma de
hemorragia o historia previa de sangrado) con cirugía posterior,
Ia cual se aplicaba ante persistencia o recurrencia de la
hemorragia, encontraron que eI primer grupo presentó una
mortal idad del 48, f rente a un 10* en eI 2o(cirugía poster ior) .
Todos Ios pacientes que fallecieron eran mayores de 60 años. sin
embargo, estudios posteriores(229) no han reproducido este
72
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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impacto del tratamiento quirúrgico precoz.
rrDA__va&t€asa
Su papel ha disminufdo desde el advenimiento de la
endoscopia. Er resangrado tras un 1o episodio de HDA varicosa
suele ocurrir en eI 508 de los casos tratados de modo conservador
y en eI 309 de los sometidos a escleroterapia. La principal
indicación de tratamiento quirúrgico es ra persistencia del
sangrado a pesar del tratamiento endoscópico o su recurrencia.
1. Transección esofágica. Esta técnica se puede acompañar o no
de devascularización. Comparativamente respecto a Ia
escreroterapia ha demostrado conseguir una reducción
significativa de1 resangrado precozr no así de ra mortaridad
(230). La devascurarización resulta más compricada y peligrosa
en los pacientes sometidos previamente a escleroterapia.
2. Anastomosis portosistémicas. Tienen como objetivo disminuir
la presión portar, y consecuentemente rograr er cese de ra
hemorragia por varices. Las anastómosis urgentes comportan más
riesgo trombótico que las electivas, especialmente la portocava,
que puede complicar el trasplante posterior. La mortalidad de Ia
anastomosis portocava urgente es de un 33-569. por otra parte,
existe el riesgo de deterioro de la función hepática como
consecuencia de la reducción de Ia perfusión hepática.
La anastómosis espleno-rena1 selectiva fue desarrotlada con
er f in de reducir ta incidencia de encefaropatía. su mayor
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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l imitación es Ia dif icultad técnica que entraña y por t,anto, la
al'ta mortalidad peroperatoria que conlleva en situación de
emergencia. En los casos seleccionados en los que se prevea la
posibil idad de un trasplante ulterior es preferible Ia
realización de derivaciones selectivas, como la anastómosis
mesocava o espleno-rena1 selectiva, que no afectan eI hil io
hepát ico.
TRATA¡.{IENTO ANGIOGRA¡.ICO DE HDA
HDA NO VARICOSA
El tratamiento del ulcus sangrante mediante técnicas
angiográficas es poco común. Se debe considerar en hemorragias
persistentes, severas, en las que la cirugla sea de alto riesgo
y la terapia endoscópica no sea efectiva o no se disponga de
e l la .
Las úlceras pépticas sangrantes pueden tratarse mediante Ia
infusión intraarterial de vasopresina en el 50? de los
casos(231). Estudios no controlados sugieren que Ia embolización
arterial con geratina absorbible(Gelfodn), coáguros autólogos.
tejidos adhesivos, o dispositivos de oclusión mecánica, consiguen
eI control del punto sangrante identificado angiográficamente en
er 75-808 de los casos, si bien la recidiva puede arcanzar el
508. Entre sus compricaciones potenciares se han descrito
estenosis, infarto, perforación o abscesos en órganos diana o en
órganos distentes(232) .
74
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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EDA-VABICgEA
Es una técnica novedosa para el tratamiento de Ia
hipertensión portal, basada en el establecimiento de una
anastómosis postosistémica mediante Ia inserción de un stent
entre la vena hepática y Ia porta bajo control radi-ológico' Sus
indicaciones actuales son Ia profi laxis de resangrado en
varices esofágicas tras terapeútica fall ida con escleroterapia
o ligadura con bandas' IIDA por varices gástricast control de HDA
por gastropatfa de HTP refractaria a propranolol y HDA por
varices esofágicas, incontrolable mediante escleroterapia, así
como en el tratamiento de 1a ascitis'
Róssle y col . (23g) publicaron los resultados de una serie
de 100 pacientes a los que se les aplicó este precedimiento para
eI tratamiento de IIDA varicosa. se logró Ia reducción del
gradiente de presión portal en eI 57* de los pacientes'
aparecieron complicaciones mayores: sangrado intraabdominal en
6, sangrado bil iar en 4, sangrado en cápsu}a hepática en 3' El
g2t de los pacientes persistÍan sin varices al cabo de l- año de
seguimiento. La mortalidad a 30 días fue del 38, con desarrollo
de encefaloPatla en eI 252-
Sus ventajas respecto a las anastómosis quirúrgicas son Su
menor invasividad y la posibilidad de adaptar eI diámetro del
shunt a los requerimientos del paciente'
75
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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Sus complicaciones principales son eI desarrollo de
encefalopatfa(20-30t de los casos), oclusión del shunt por
trornbosis o hiperplasia de Ia fntima y deterioro de Ia función
hepática (234). su funcionamiento y permeabitidad debe ser
controlado mediante ecograffa Dopprer, siendo necesario su
recambio a intervalos frecuentes, 1o que incrementa su coste'
PREVENCION DE I,A RECURRENCIA DE HDA
Elen foque te raper l t i code laHDAcontemp la2aspec tos
fundamentalesi por un lado conseguir Ia hemostasia inmediata a
través de diferentes medidas que se han ido exponiendo con
anterioridad, y en 20 lugar intentar evitar la recidiva del
sangrado, tanto a corto como a largo Lazo'
ITDA NO VARICOSA
EI principal objetivo en Ia prevención de la recurrencia de
HDA secundaria a ulcus, €S alcanzar una correcta cicatrización'
Se ha demostrado que tanto Ias úlceras pépticas sangrantes' como
aque l lasqueno losonpresen tan lasmismas tasasde
cicatrización con el tratamiento habitual (235 ). En el caso de las
úlceras gástricas es mandatorio comprobar endoscópicamente la
cicatrizacíón de las mismas, así como la toma de biopsias con eI
fin de descartar Ia existencia de una neoplasia.
EI aspecto más inportante en la prevención de la recidiva
hemorrágica en pacientes con ulcus sangrante es la eliminación
de tos factores de riesgo, 9u€ son en general similares para
ulcus gástrico y duodenal: consumo de AINE' , infección por H'
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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Pylori y ácido gástrico.
Ierapia Médica
Murray y col (L72\ realizaron un estudio randomizando a 40
pacientes con antecedente reciente de HDA por ulcus duodenal,
administrándoles ranitidina a dosis de 150 mgrs,/dla frente a
placebo. No encontraron diferencias en la tasa de resangrado
en un perÍodo de 2 años de seguimiento, si bien eI grupo placebo
presentó una tasa de resangrado extraordinariamente baja.
En un estudio más reciente(I7L)t la tasa de recurrencia de
sangrado fue menor significativamente en e1 grupo de pacientes
tratados con rani t id ina 150 mgs/dÍa(9*) , f rente a los t ratados
con placebo(36t) durante un periodo de 3 años de seguimiento.
Diferentes trabajos han demostrado que Ia tasa de
recurrencia del ulcus péptico es baja tras Ia erradicación del
H. Py lor i (236-238) . Graham y co l (239) t ras un per lodo de
seguimiento de 9 meses, mostraron que fos pacientes con ulcus
sangrante a los que se les habia erradicado H. Pylori no
presentaron recidiva del sangrado en este tiempo.
Actualnente se recomienda Ia erradicación en todos Ios
pacientes con ulcus gástrico o duodenal en los que se documente
la in fecc ión(24O t24L\ . Con respecto a Ia terapia a ut i l izar
existen diversas combinaciones, destacando entre el las por la
tasa de erradicación que consiguen, la triple terapia con
metronidazol, bismuto y tetracicl inas (2421 r gü€ para algunos
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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autores continuarfa siendo la de elección por su coste y
eficacia, alcanzando un erradicación del 898 (243 ). La combinación
de 2 fármacos antimicrobianos más un antisecretor, como omeprazol
junto a claritromicina y amoxici l ina logra una tasa de
erradicación del 908 frente a un 308 de amoxici l ina más omeprazol
(244 \ .
Parecen menos aceptadas las asociaciones de un sólo
antimicrobiano más un antagonista de la H*-K* ATPa=", pues los
resultados de los diferentes estudios han sido dispares (245). El
tratamiento antimicrobiano con un solo fármaco es inadecuado para
alcanzar Ia erradicación, con tasas del 202(246\.
Un cuestión de interés es determinar si aquellos pacientes
con úlceras sangrantes en Ios que se ha demostrado erradicación
de H. Pylori deben continuar tto de mantenimiento con fármacos
antisecretores a largo plazo. La respuesta persiste
controvertida. Los resultados de algunos estudios parecen indicar
que 1a erradicación disminuye la recurrencia de hemorragia;
a pesar de ello, en aquellos pacientes en los que la recidiva
entrañe un riesgo vital es recomendable mantener Ia terapia
antisecretora, a pesar de Ia confirmación de erradicación de H.
Pylor i (24I) .
La infección por H. Pylori debe ser demostrada pues hasta
en un 252 de los pacientes con ulcus sangrantes, que no han
ingerido ArNEs no se ha documentado Ia presencia de éste. Dicho
diagnóstico se puede realizar mediante toma de biopsias de mucosa
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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antral durante eI acto endoscópico y posterior realización del
test de Ia ureasa o estudio histológico de Ia muestra. otros
métodos diagnósticos son los tests serológicos y eI test del
aliento(urea). La erradicación se debe comprobar mediante nueva
toma de biopsias o test del aliento aI menos un mes después de
finalizada la terapia erradicadora-
En aquellos pacientes cuyo ulcus Sangrante se asocie aI
consumo de AINE" Ia primera medida a adoptar es }a interrupciÓn
del tratamiento. Por otra parte, si un paciente asocia 2 factores
de riesgo tales como la ingesta de estos fármacos y Ia infección
por H. Pylori, ambos se deben tratar de elj:ninar . En el caso de
que eI tratamiento con AINE' o AAS precise mantenerse, eI
misoprostol ha demostrado de modo significativo conseguir una
disminución la aparición de nuevas úlceras gástricas y duodenales
en consumidores de AINE"' no AAS(247). Los antagonistas-H2 son
capaces de prevenir las úIceras duodenales, pero no las
gástr icas.
Existe evidencia de que los potentes inhibidores de Ia bomba
de protones previenen ambos tipos de rilceras. A pesar de ello,
no existen estudios que hayan demostrado que ningún agente sea
efectivo en prevenir la hemorragia ulcerosa en pacientes que
continuan ingiriendo AAS o AINE'.
Terapia quirúrgica
Son candidatos a cirugla los pacientes con úlceras
sangrantes recidivantes a pesar del t to médico habitual. Este
incluye: Vagotomla proximal gástrica, vagotomía truncal y
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piloroplastia' o val¡otomía y antrectomÍa'
TIDA VARICOSA
La profi laxis del sangrado por varices esofágicas conlleva
e les tab lec im ien tode los fac to resde r i esgopa rae lm ismo .De
ros diferentes lndices barajados, et lndice pronóstico del North
Ital ian Endoscopic club, que combina Ia clasif icación de child-
pugh, €1 tamaño de Ias varices y la presencia de signos rojos en
és tas ,esqu i záeLme jo r , i den t i f i candoung rupodepac ien tescon
un 65¿ de riesgo de resangrado en 1 año'
Lamayo r íadees tud iosquehaneva luadoe l t r a tam ien to
profilactico de la IIDA varicosa no han demostrado beneficios en
cuanto a Ia supervivencia o resangrado, siendo los fármacos
betabloqueantes y la escleroterapia 1os usados más comunmente'
Los efectos beneficiosos de los betabloqueantes se basan en su
capacidad para disminuir Ia presión portal y e1 f lujo
portocolateral. Sin embargo, sus efectos son heterogéneos y
muchos pacientes alcanzan sóIo una leve reducción' se ha
demostrado que para lograr una protección frente aI
sangrado variceal es necesario un descenso del gradiente de
presión venosa hepática por debajo de L2 Inm de IIg' EI uso de
otros fármacos como eI S-mononitrato de isosorbide incrementa la
d i sm inuc iónde lap res iónpo r ta l i nduc idapo r l os
betabloqueantes. García-Pagán y coI. (248) encontraron que la
asociación del 5-Mononitrato de Isosorbide a propranolol frente
propranolol consigue mayor reducción de presión portal, sin
efectos adversos en la perfusión y función hepáticas.
BO
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
Un metaanálisis (249 ) de estudios controlados randomizados
acerca de escleroterapia profi láctica de varices publicado en
1991, concluyó que esta técnica no presentaba eI suficiente
beneficio como para ser empleada de forma sistemática a Ia vista
de la información disponible en dicho momento.
Posteriormente, Fardy y col. (250) estudiaron en un nuevo
metaanálisis Ia escleroterapia endoscópia profi láctica sobre
varices esofágicas, concluyendo que esta técnica realizada con
polidocanol, como esclerosante, es efectiva, particularmente en
pacientes de alto riesgo de sangrado.
La evaluación del papel del propranolol en Ia prevención de
la HDA varicosa realizada por Hayes y col. (25L't I a través de un
metaanáIisis indicó el valor de este fármaco en Ia profi laxis
la de la HDA en varices grandes. No obstanter s€ enfatizaba en
la necesidad de amplios estudios multicéntricos para valorar Ia
prevención la en pacientes con varices de menor tamaño, y con el
fin de establecer comparaciones entre betabloqueantes y otros
tratamientos en profi laxis 2a.
Terés y col. (252) randomizaron 116 pacientes consecutivos
a traüamiento con escleroterapia o propanolol con eI fin de
prevenir la recurrencia del sangrado variceal. Los pacientes
incluldos fueron tratados j-nicialmente mediante terapia médica,
medidas conservadoras o taponamiento esofágico. Aunque Ia
prevalencia de resangrado no fue diferente de modo significativo,
durante el primer mes se alteró favorablemente en eI grupo de
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esc le ro te rap ia (33 t f ren te a l 53 t , p=0r001) . No hubo d i fe renc ias
significativas en cuanto hospitalización, supervivencia,
mortalidad, si bien las complicaciones fueron más frecuentes
en los somet idos a esc le ro te rap ia (40 t vs L7* , P=0 '007) .
La profi laxis farmacológica mediante eI uso de
betabloqueantes fue analizada por eI grupo PROVA en un estudio
mult icéntr ico(253) en eI que se comparaba esclerosis,
betabloquentes o tratamiento con ambos. La incidencia de sangrado
por varices y mortalidad tras eI sangrado fue similar en todos
Ios grupos, pero Ia mortalidad global fue significativamente más
alta en el grupo de tratamiento combinado.
Acharya y col. (254 ) investigaron e1 efecto del propranolol
en pacientes con historia previa de HDA por varices sometidos a
escleroterapia a largo plazo. Cientocatorce pacientes fueron
randomizados a tratamiento mediante placebo o propranolol, siendo
sometidos a escleroterapia cada 10 días, hasta Ia obli teración
de las varices. No se observaron diferencias signif icativas en
Ia tasa de resangrado, requerimientos transfusionales,
obliteración de varices o mortalidad
Pérez-Ayuso y col . (255) publ icaron un estudio acerca del
tratamiento con propranolol en la prevención del resangrado en
gastropatía de Ia hipertensión portalr €rr eI que apreciaron que
los pacientes tratados con propranolol tuvieron menos episodios
de sangrado agudo que los controles(0.01 vs 0.L2 /paciente/mes).
El análisis multivariante mostró que la única variable
B2
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independiente predictiva de resangrado fue Ia ausencia de
tratamiento con Propranolol.
B3
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IV. I,A FIBRINOLISIS
EXISTENTES.
EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA. DATOS
IV.l HDA NO VARICOSA
La f i b r i nó I i s i sendógenaan i ve } l oca I , € t r e l t r ac to
gastrointestinal en el Seno de la HDA puede condicionar la
d iges t i ónde loscoágu loscons t i t u i dos rYpo r tan to l a
persistencia del sangrado(9), de tal manera que Ia evolución de}
paciente parece asociada a Ia del coágulo. ta acción proteolltica
de Ia pepsina es importante en este sentido, siendo sóIo
destacable aI pII bajo det contenido gástrico. No obstante,
atgunos estudios han demostrado que eI uso de fármacos
inhibidores de Ia secreción ácida que producen elevación del pH
gástricor f lo altera Ia evolución de pacientes con HDA(168 'L69) |
1o cual podrla estar influenciado por un error de selección, dado
que se trataba de pequeños estudios'
Otro factor que puede influenciar la recurrencia del
sangrado es eI actividad f ibrinol i t ica local plasmina-
dependiente. Las células mucosas gástricas y duodenales contienen
activadores de Ia f ibrinól isis y a nivel de la circulación
venosa gástrica Ia actividad fibrinolltica es muy superior a Ia
de Ia circulación sistéml-ca ( 10 ) .
A1 l"tohana y col. (160), en un estudiO prospectivo realizado
en L22 pacientes con HDA, encontraron que aquellos que
presentaban una mayor actividad fibrinolítica en Ia circulación
venosa sistémica, seguían una peor evolución. Tras analizar el
B4
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conjunto de variables, Ia actividad fibrinolít ica se asoció de
modo independiente con una mayor probabilidad de cirugfa o
muerte. Se plantea asimismo si Ia actividad fibrinolÍt ica predice
Ia respuesta al tratamiento farmacológico, siendo eI ácido
tranexámico eI usado más extensamente. Si bien un metaanálisis
acerca de su uso mostró benef ic io c l fn ico(191) ' su ut i l ización
en la práctica cllnica es l imitado. Con eI f in de demostrar un
efecto terapeútico positivo aditivo aI tratamiento endoscópico
serlan precisos ensayos cllnicos con un gran número de pacientes.
La medición de Ia actividad fibrinolltica podrÍa identificar a
aquellos sujetos de mayor riesgo, que por otra parte se
beneficiarían más del tratamiento con ácido tranexámico.
IV.2 HDA EN I,A ¡TIPERTENSION PORTAL
Existe en los pacientes hepatópatas una actividad
fibrinolítica basal aumentada secundaria a una concentración
plasmática de tPA elevada, debido a su menor capacidad de
aclaramiento hepático de1 mismo(256), o bien a niveles bajos del
pAI. Los niveles plasmáticos de a2-AP se encuentran disminuídos
en Ia cirrosis hepática avanzada y en Ia hepatit is
fu lminante(1-00) , 1o cual re f le ja una síntes is reducida por par te
del parénquima y posiblemente un flujo transcapilar incrementado.
El plasminógeno se halla descendido en Ias hepatitis tóxicas y
virales agudas, hepatomas, cirrosis (2571, expresando un defecto
de síntesis o un aumento de su consumo.
A pesar de todo 1o anteriormente expuesto, las
manifestaciones hemorrágicas secundarias a la hiperf ibrinól isis
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son infrecuentes, si bien es posible que éstas sucedan cuando Ia
hiperfibrinólisis ocurre en conjunción con profundos transtornos
en los niveles de sustancias procoagulantes circulantesrdebido
a Ia s lntesis hepát ica disminufda(258).
Algunos estudios han apuntado la posibilidad de una relación
entre los episodios de sangrado por varices y la existencia de
hipercoagulabil idad o coagulación intravascular (259). Sj-n
embargo, otros estudios no han podido confirmar esta observación
(260 ) .
e diferencia del sangrado por varices o gastropatía de la
HTp, las cuales pueden ocurrir en ausencia de alteraciones
pronunciadas de los factores de coagulación, las manifestaciones
hemorrágicas que afectan a Ia piel o mucosasr o en los lugares
de punción se suelen asociar transtornos profundos de la
coagulación y f ibrinóIisis.
EI riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes con
cirrosis parece, según algunos estudios (26L) asociado más
fuertemente a sus concentraciones plasmáticas de PDF" que a Ia
clasif icación de Child-Pugh.
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V. -HIPOTESTS Y OBüETIVOS
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V.I. - EIPIOT'ESIS
La hipótesis del trabajo consiste en que los pacientes con
IIDA y peor evolución clínica, presentarían una mayor actividad
fibrinollt ica local a nivel gastrointestinal. Esta evolución
clínica adversa vendrfa marcada por Ia persistencia o recurrencia
del sangrado, y por tanto, por la necesidad de mayores
requerimientos transfusionales de hemoderivadosr Por precisar
tratamiento quirúrgico con el f in de alcanzar Ia hemostasia ot
a pesar de todo ello fallecer. EI aumento de la actividad
fibrinolftica comprometerla }a viabilidad de1 coágulo de fibrina
formado sobre eI lecho sangrante y dificultarfa Ia hemostasia.
Unas pruebas de fibrinólisis alteradas, expresión de una
activación del sistema fibrinolltico, permitirian detectar a
pacientes con HDA y un alto riesgo de evolución desfavorable de
la misma, actuando como marcadores pronósticos en esta patología.
B8
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v. rr. oBJElfrvos
para Ia demostración de esta hipótesis hemos establecido los
siguientes objetivos:
1.- Estudiar la función de1 sistema fibrinolít ico en un grupo de
pacientes ingresados Por HDA.
2.- Determinar si existe una correlación entre las alteraciones
de las pruebas de fibrinólisis y Ia evolución clÍnica de estos
pacientes, y por tanto si 1as mismas presentan valor pronóstico-
3.- Estudiar la inf luencia de Ia hepatopatfa y otras variables
en las pruebas de f ibrinóIisis.
4.- Estudiar Ia asociación entre las pruebas de fibrinólisis y
otros marcadores pronósticos de HDA' ya conocidos y validados.
B9
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VI.- MATERIAL Y METODOS
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VI . PACIEIITES T UESODOS
V I . l . A M B I T O
Se han incluldo en este estudio, pacientes ingresados por
sangrado del tracto gastrointestinal superior (manifestado por
hematemesis y/o melenas)r €n el Hospital General Universitario
de Al icante, ent re jun io de L994 y ju l io de 1995.
VT.2. SUJETOS
* Criterios de inclusión.
Comprendían que eI diagnóstico fuera HDA, independientemente
de la etiologfa y origen de 1a misma. La edad y eI t iempo
transcurrido desde eI inicio del sangrado no supusieron criterios
de exc lus ión.
* Criterios de exclusión.
- Pacientes con transtornos de la hemostasia conocidos.
Pacientes en tratamiento con fármacos anticoagulantes,
antif ibrinollt icos o terapia trombolft ica reciente.
* Número. El total de pacientes estudiados ha sido de 84.
9L
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VI .3 . D ISEÑO
Se trata de un estudio observacional de tipo prospectivo'
VI.4. VARIABLES
vI. 4.4. oe iaent i f icac¿On
Se recogiÓ eI nombre y ambos apellidos, edad, sexo' número
de historia cllnica y de registro de todos los pacientes
estudiados.
vI . 4. B. Aglesedegleg
* Enfermedades asociadas: Patologfa respiratoria,
cardiopatía, hipertensión arterial, hepatopatía, diabetes
mel l i tus, otras (nefropatÍas, neoplasias, ar ter iopat ias ' etc ' )
Se consideró que los pacientes presentaban hepatopatía
cuando previamente' o durante el inqreso fueron diagnosticados
de cirrosis hepática, hepatocarcinoma o metástasis hepáticas'
* Otros episodios previos de HDA (fecha y etiologla).
VI .4 .C. Episodio Actual
vI. 4.C. 1. Procedinientos diagnósticos
Todos los pacientes incluldos en et estudio fueron sometidos
a :
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1. - Hístoria clÍnica y exploración física completa:
- Histor ia c l ín ica:
Incluyendo el motivo de ingreso y los slntomas acompañantes'
además de:
- Consumo de fármacos gastrolesivos.
Tiempo transcurrido desde eI inicio de Ia hemorragia
(horas ) .
- Exploración física:
* Estado de nutrición, hidratación y coloración de piel y
mucosas.
* Constantes vitales: Temperatura axitar, presión arterial '
frecuencia cardíaca y respiratoria
* Auscultación cardiopulmonar
* Exploración abdominal
* Exploración de extremidades
* Exploración neurológica
* Tacto rectal
La hoja de recogida de datos consta en eI Anexo 1.
2. Se les aplicó sondaje nasogástrico en eI momento de su
ingreso con eI f in observar las característ icas del aspirado
gástrico y efectuar lavado para faci l i tar eI procedimiento
endoscópico.
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3. Todos los pac ien tes fue ron somet idos a
esofagogastroduodenoscopia urgente, inmediata o como máximo'
durante las primeras 24 horas desde su ingreso, la cual fue
diagnóstica en todos los casos y terapeútica en aquellos en los
que fue preciso. Estos procedimientos fueron realizados mediante
un videofibrogastroscopio Olympus XV 10'
según los hallazgos endoscópicos, s€ consideraron los
siguientes posibles orlgenes de HDA:
1. Anastómosis
2 . Esó fago
3. Estómago
4. Duodeno
5. No identif icado
Los pacientes fueron clasif icados según la etiología de la
HDA en los siguientes gruPos:
1 . U lcus
2. Var ices
3. Les iones agudas
4 . O t ros
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En aquellos pacientes que presentaron HDA por varices
esofagogástricas se consideraron estigmas de riesgo la existencia
de sangrado activo durante Ia endoscopia así como Ia presencia
de los l lamados "s ignos ro jos" .
Los estigmas de riesgo endoscópico recogidos en el protocolo
en eI caso de ulcus sangrante fueron los siguientes:
Sangrado arterial masivo
Vaso visible
Coágulo ro jo
Coágulo negro
Sangrado babeante
Se efectuó endoscopia terapeútica en los pacientes que
presentaban sangrado activo, asi como en aquellos con presencia
de estigmas endoscópicos de alto r iesgo de resangrado precoz, si
no existÍa contraindicación para la misma.
La técnica endoscópica aplicada fue la escleroterapia
endoscópica mediante inyección de: Adrenalina di luída aL Ll 10.000
más polidocanol aI lt, de modo opcional, €D eI caso de HDA por
ulcus y etanolamina en las HDA por varices-
Asímismo se registró el tratamiento con somatostatina en
los pacientes con hemorragia por vacices esofágicas o gástricas.
*
*
95
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4. - Análisis de sangre ordinario que incluía:
* Hemoqrama: recuento y fórmula leucocitarios' hemoglobina
y hematocrito, recuento plaquetario. se realizó mediante contador
au tomát i codecé lu las ,mode loSTKS(Cou l te rD iagnós t i ca ) .
* Bioquimica: glucosa'
determinados con analizador
7 4 7 (Boehringer-Mannhein )'
urea' creatinina, sodio Y Potasio'
automático de bioqulmica tipo HITACHI
5.- Se efectuó electrocardiogramat
abdomen.
radiografía d.e tórax Y
v I .4 .C .2 . Desc r iPc ión de l score PostendoscóPico de BaYlor'
EI score postendoscópico aparece en el anexo 2'
Hemos utilizado eI sistema d,e score descrito por saeed y
col . (164) , va} idado poster iormente(165) , como predic tor de r iesgo
de resangrado tras hemostasia endoscópica en pacientes con IIDA
por ulcus PéPtico.
Por tanto dicho score se aplicó exclusivament'e en pacientes
con HDA no varicosa.
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Este sistema de score consta de 3 partes:
- Score preendoscópico, en eI que se tiene en consideración
la edad del paciente, asl como el número y caracterlstt icas de
Ias enfermedades asociadas (crónicas o agudas).
Score endoscópico, que evalua eI lugar de la hemorragia
y los estimas de sangrado.
Score postendoscópico, resultante de Ia suma de los 2
anter iores.
Según eI sistema de score los pacientes que puntuaban > 5
en el score preendoscópico y un score postendocópico > 10' Se
consideraron de alto riesgo.
vI.4.D. Eyglsl iveÉ
Necesidades transfusionales: Plasma' concentrado de
hematles y plaquetas. No de unidades transfundidas-
Evolución:
* Cirugia
* Exitus
* Días de estancia hospitalaria
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VI.4.E. estuAio ae coagula
VI . 4. E. 1 ESTUDIO DE COACI'I,ACION
- Extracción de muesüras
Se recogieron muestras de sangre total anticoagulada con
ci t rato sódico aI 3.8*r €o proporción 9/L, a las 8:00 horas de
1a mañana. Tras mantener la muestra 10 minutos a temperatura
ambiente (L8-22oC) se centrifugó a 2000 g durante 15' para obtener
plasma pobre en Plaquetas.
- Deüeminaciones analít icas
I'{ediante métodos coagulométricos utilizando un coagulómetro
óptico se determinaron eI tiempo de trombina' APTT e lndice de
Quick(ACL-300-R It, International taboratory) .
VI .4 .E .2 . ESTT 'DIO DE FIBRINOLISIS
Extracción de nuestras
Previamente a Ia extracción, eI paciente permanecfa en
reposo, en situación de decúbito supino durante 20'. Transcurrido
este período de tiempo se extraían 4r5 mI de sangre total de Ia
cara volar del antebrazo. La muestra se mezclaba con citrato
sódico al 3.8S como anticoagulante, en proporción 9/L. Tras
mantener las muestras a temperatura ambiente(L8-22oC) en reposo'
se procede a su centri fugación a 2000 g durante 15' para obtener
9B
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el plasma pobre en plaquetas y de éI preparar las alÍcuotas
correspondientes para eI estudio, las cuales se congelan a -30oC
hasta la realización de las determinaciones analÍt icas.
Determinaciones analíticas
VI.4 .8.2.L Determinación de Fibr inógeno coagulante.
Se realizó mediante técnica coagulante, según método Von-
Clauss automatizado en ACL-3 0 0 ( Instrumentation Laboratorio' USA ),
considerando valores normales entre 150 y 450 mgldL.
VI.4 .8.2.2 Determinación de Dímero-D.
El método empleado fue la técnica de enzimoinmunoensayo con
doble anticuerpo tipo sandwich(TinthElize D-Dimer' suministrado
por Biopool, Sweden), según anticuerpo conjugado con peroxidasa.
Valor medio 39 ng/mf,(Percent i l 97'5=130) -
vI .4 .8.2.3. Determinación de la concentrac ión del tPA-Ant igénico.
Se llevó a cabo mediante enzimoinmunoensayo de doble Ac
suministrado por Boehringer-ltannhein. El ensayo cuantifica el
tPA monocatenario y bicatenario en un rango de 0.03 a 0.6 ng por
pocillo. Este ensayo no determina únicamente el tPA Ag libre
circulante sino eI que se encuentra formando complejos con PAI-J-'
PAI-2 o a2-AP. La sensibi l idad máxima del ensayo es de 1.5 ng
tPA/mL. No presenta reacción cruzada con Ia uroquinasa. Las
concentraciones de heparina plasmática ínferiores a B U/mL no
influyen en su determinación. La inmunorreactividad de1 tPA
monocatenario y bicatenario que se encuentra formando complejos
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con a2-AP' PAI- I y PAI-2 es de a l rededor del 90t '
v I .4 .8 .2.4. Determinación de Ia concentrac ión de PAI- I .
Se llevó a cabo mediante ELfSA suministrado por Boehringer-
Mannhein. IJaS muestras y los estándares de 40, 20, 10 y 0 nglml
se dispensan en pocil los de placa micro-test(20
microl i tros/pocil lo) en los que se hallan adsorbidos Ac antiPAl-l
humanos monoclonales, 9u€ Se unen aI PAI-I de la muestra o
estandard. posteriormente se añade un segundo Ac policlonal anti-
PAI-1 conjugado con peroxidasa(50 microl i tros/pocil lo) y se
procede a una incubación de 2 horas a 25oC agitando con un
mezclador de p lacas micro- test a 500 r .p .m. El Ac conjugado se
une a los determinantes antigénicos libres del PAI-I unido al Ac
adsorbido at pocil to formándose el "sandvrich", que será
posteriormente incubado con Ig G-Anti-PAI-1 marcado con
peroxidasa, incubándose durante I hora. Tras los lavados
correspondientes se dispensa eI sustrato(200 microl i tros/pocil l<>
de ortofenilendiamina) y tras 15' de incubación, se detiene la
reacción añadiendo 50 microlitros de SO4H2 3l'1. Se miden las
absorbancias a 492 nm en un espectofotómetro, para obtener la
curva estandard y después integrar los valores de los pacientes
con el f in de deüerminar las concentraciones de PAf-1 antigénico.
Debido a que e l factor(es) reumato ide(s) puede(n) un i rse tanto
a los Ac adsorbidos aI pocillo como aI Ac unido al conjugado
podría obtenerse una respuesta elevada, inespecíf ica' Con el f in
de evitarlo cada muestra(y estándar) es analizada en 2 pocil los
adyacentes que miden los efectos inespecíf icos más eI PAI-I
respectivamente. La diferencia entre las respuestas de ambos
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pocil los mide de forma muy especlf ica eI PAI-1. La sensibi l idad
máxima es de 2nglml de PAI-I.
Vf .4 .8.2.5 Determinación de complejos tPA-PAI-1.
Fueron determinados mediante Ia técnica de
enzimoinmunoensayo, técnica sandwich, utilizando un anticuerpo
monoclonal de ratón contra tPA; eI segundo anticuerpo es un anti-
PAI-1 unido a peroxidasa(Asserachrom tPA-PAI-1' Diagnóstico
Stago, France). Los valores esperados en pacientes con
coagu lac ión normal son A '37 t 0 '38 .
VI.4 .8.2. 6 Determinación de los complejos Plasmina-Antiplasmina.
Se efectuó mediante técnica de enzimoinmunoensayo tipo
sandwich, utilizando doble anticuerpo -monoclonal y conjugado con
peroxidasa- (EnzygnostR PAP micro, rnsti tuto Behring' Alemania).
El rango de medida se situa entre 50 y 5000 microgramos/L. Los
valores esperados en pacientes con coagulación normal se
encuentran entre 99 y 368 microgramos/1,.
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VI.5. ANALI€IS
VI .5 .1 . ETAPAS DEL ANALISIS
la Etapa¡ AnáI is is descr ip t ivo in ic ia l '
2a E tapa :
parámetros de
predictores de
del estudio:
hemoderivados
ci rugía.
AnáI i s i sun iva r ian teyb iva r ian te :sees tud ióqué
fibrinóIisis se comportaban como marcadores
evolución, comparándolos con los puntos finales
necesidad transfusional, número de unidades de
transfundidas' estancia hospitalaria y éxitus y/o
4a Etapa: Análisis de Ia correlación
f ibrinól isis y los estigimas endoscópicos
péptico' y respecto aI score de Baylor'
entre las Pruebas de
de varices Y ulcus
3a Etapa: AnáliSiS de Ia influencia de Ia edad' sexot
presencia de enfermedades asociadas y hepatopatía en los valores
de las pruebas de fibrinÓlisis'
5a Etapa: Análisis mult ivariantes una vez realizado el
análisis bivariante, tras la observación de la asociación entre
las diferentes variablesr Y considerando como principal variable
de resultado la gravedad evolutiva, se construyó el modelo de
análisis mult ivariante, €r er cual se introdujeron las
siguientes variables: edad, frecuencia cardíacar tensión arterial
sistóIica, hemoglobina, presencia de estigmas de riesgo
L02
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endoscópicos, hepatopatla y Dlmero-D. Para }a elección de estas
variables se tuvo en cuenta criterios de significación
estadfstica, asfcomo Ia mayor relevancia cIínj-ca.
VI.5. 2. ESTADTSTICOS TAILIZADOS
En eI anáIisis descriptívo de las variables cuantitat ivas
se uti l izó la mediana como medida de tendencia central ' y los
percenti les 25 y 75 como medidas de dispersión' Para Las
variables cuali tat ivas se calcu}ó Ia frecuencia absoluta de cada
una de las caracterfst icas de Ia variable y su frecuencia
relativa en porcentaje.
Se estudió si cada una de estas variables sequÍa una
distribución paramétrica con la prueba de Kosmolgorov-Smj-rnof.
Para la comparación de variables cuantitativas entre grupos
se utilizó Ia prueba de la U de Mann-V{hitney'
EI estudio de la asociación entre variables cuali tat ivas se
reaJ.i,zó mediante el uso de la prueba de Ia X2 '
Para el estudio de Ia asociación entre variables
cuantitativas se empleó el coeficiente de correlación de
Spearman '
Cone l f i ndees tud ia r l a i n f l uenc iade la f i b r i nó I i s i s
la evolución cl lnica de loq pacientes con HDA se realizó
en
un
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análisis de regresión logística múlt ip1e (método "enther"). EI
modelo tenla una f inal idad predict iva. La ecuación de regresión
se expresó mediante eI valor beta, Ia Odds Ratio y el intervalo
de confianza de la Odds Ratio de cada una de las variables de1
modelo.
EI nivel de significación estadística uti l izado en Ios
contrates de hipótesis ha sido de p < 0 '05.
LO4
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I7II. - RBSI'LTAIDOS
l_05
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
vff . ! . . DescriPtivo general
EI estudio fue realizado sobre 84 pacientes ingresados por
hemorragia del tracto gastrointestinal entre junio de L994 y
ju l io de 1995 .
Sus edades se haltaban comprendidas entre 23 y 90 añost con
una media de 6515 i 116 años. E} grupo estaba const i tuído por 55
varones y 29 mujeres ( tabla 1)-
TABI,A 1. DISTRIBUCION POR SEXO DE HDA
NO MUJERES ( * ) 55 (65 ,5? )
NO HOMBRES (8) 29 (34 ,58 )
De todos los pacientes, 31- (36'9?) presentaban antecedente de HDA
previa, cuya distr ibución etiológica fue:
TABI,A 2. A¡ITECEDENTE DE HDA. ETIOLOGIA
Varices esofágicas s(68)
Varices gástricas L(2 .22)
Ulcus duodenal 13( ls .s3)
Ulcus gástrico 3(3.6r )
LAMGD 6 (7 .18 )
Desconocida 3(3 .6E)
106
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EI tiempo
momento del
3819 t 49 t 4
transcurrido(horas ) desde
ingreso osciló entre 0 Y
horas .
inicio del sangrado
dlas, con una media
eI
10a I
de
TABI.A 3. TIEMPO DESDE INICIO HDA
ta presión
ingreso fue de
oscilaba entre 70
TABI,A 4. CONSIruO DE FARI{ACOS GASTROEROSIVOS
Gastroerosivos 28 (33 ,38)
No gastroerosl-vos s6 (66 ,72)
Constaba como antecedenüe en 28 pacientes(33t38) ' f rente a
56( 66, 78)que negaban d icha ingesta.
arterial sistólica media en el momento del
L2Or7 t 3Ot2 Inm de Hg, con un intervalo que
y 260 mm de Hg.
TABI,A 5. PRESION ARTERIAL SISTOLICA BASAL
4 ,2 48
Mediana Pr, - Ptu n
Pr mm tlg L2s L06 -L47 84
t_ 07
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La frecuencia cardíaca iniciat presentó una media de 89 12
t 1518 lat idos por minuto, osci lando entre 48 y L32 I .p.m.
TABI,A 6. FRECT¡ENCIA CARDIACA BASAL
Las cifras de henoglobina al ingreso se hallaron entre 4 y
L76 g/L, con una media de 109 ! 28 gldL-
TABI,A 7. HEMOGLOBINA AI, INGRESO
E1 henatocrito determinado en el área de urgencias varió en
es tos pac ien tes en t re 1111 y 53 ,72 , con una med ia de 3212 t B '6 t :
TABI,A 8. HEMATOCRITO BASAL
Mediana PÁ Pt t n
Lat idos p.m. 89 80- 1 00 84
Mediana Ptu Prs n
Hb q/dl, 1_10 ,5 89 - l_28 84
Mediana Pr, - Pzs n
Hto (8 ) 32,7 2 6 t 7 ^ 3 7 t 3 84
108
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vrl.2 Díagnóstico
La etiología de la HDA, determinada mediante endoscopia
efectuada en todos los casos durante las primeras 24 horas desde
e1 ingreso, fue clasificada en 4 grandes grupos!
L. Ulcus duodenal Y gástrico
2. varices esofágicas Y gástricas
3. Lesiones agudas de la mucosa esofágico-gástrica-duodenal
4. Otrass Tumores, lesión de Diu1afoy, sdme de Mallory-Weissr IIo
identif icado. . .
Presentó la distr ibución que se muestra en Ia tabla 9.
TABI,A 9. ETIOLOGIA DE I,A IIDA
se determinó la existencia de estiguas de riesgo
endoscópico, ya conocidos y validados, en eI caso de HDA
secundaria a varices esofago-gástricas y a ulcus gastroduodenal.
Las frecuencias de presentación de dichos estigmas constan
en la tab la 10 .
109
Ulcus duodenal o gástrico 39 (46 | 4Z )
Varices esofágicas/gástricas 16 ( 19 ,04 t )
Lesiones agudas mucosa 20 (23 ,82)
Otras 9 (1 ,78 )
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VARICES
Sangrado activo 4 (4 ,8 * )
Signos rojos 3 (3 ,6 * )
tttcus
Sangrado masivo L ( L t 2 Z l ,
Vaso visible 6 (7 ,LZ )
Coágulo rojo 7(8,3r )
Coágulo negro s(6s)
Sangrado babeante s(68)
TABI,A 10. ESTTG¡{AS DE RTESGO ENDOSCOPICO
Se uti l izó un sistema de score, validado previamente (anexo
2) con eI f in de evaluar eI riesgo de resangrado de los pacientes
con HDA no varicosa.
La puntuación en dicho score está reflejada en Ia tabla 11.
La media del score entre los pacientes a los que se les
de te rm inó fue de 8 ,1 t 4 ,2 .
110
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TABI,A 11. SCORE POSTENDOSCOPTCO
0 3(3 ,6 t )
1 l (L ,22)
2 4 (4 ,82 )
3 4 (4 ,88 )
5 8 (9 ,5 t )
6 s(68)
7 6 (7 ,LZ l
B r (L ¡22)
9 2 (2 ,42)
10 14 (L6 ,7 * \
11 9 ( 10 ,78 )
L2 L (L ,22 )
1"3 4 ( 4 , 8 2 ) j
15 s(68)
19 1(1 ,2 t )
La esclerosis endoscópica (de ulcus o varices) fue empleada
en 18 casos (21r48) .
La somatostatina se usó como parte del tratamiento en 6
pac ien tes (7 ' 1 t ) .
111
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Entre los parámetros uti l izados para evaluar Ia evolución
cllnica de los pacientes se consideraron las necesidades
transfusionales (producto transfundido y nrlmero de unidades).
EI criterio para decidir la transfusión de concentrado de
hematíes se basó en que las cifras de IIb fueran inferiores a 80
grlL o que eI paciente presentase sintomas de bajo gasto
cardfaco. La transfusión de plasma fresco se reservó para
aquellos enfermos con Indice de Quick
precisó transfusión plaquetaria-
Oet global de pacientes, 38(45,2t) necesi taron transfusión
de hemoderivados. De el los 38(4512*) fueron transfundidos con
concentrado de hematíes y sólo 3(3'6S) con plasma fresco'
Las tabl-as
transfusionales de
TABI,A 12. TRAIISF{'SIONES EÑ HDA
T2
1a
y 13 ref le jan los
población estudiada.
requerimientos
S I NO
C. Hematíes 38(4s .28) 46(s4 .8 t )
P1asma fresco 3(3 .68) 81 (96 .48 )
LL2
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M Prr -P*
C. Hematfes 3 r3 2-4
P1asma fresco 4 3-
TABI,A I.3. UNIDADES TRANSFT'¡TDIDAS
Se consideró que los pacientes presentaron evolución clfnica
adversa cuando fueron sometidos a cirugía para alcanzar la
hemostasia o fallecieron a consecuencia de1 sangrado.
Cuatro pacientes (4r8t) sufrieron intervención quirúrgica
y 6(7 tL*) fa l lecieroni por tanto 10(1Lt9*) fueron incluldos
dentro de1 grupo de evolución cl ín ica adversa, f rente a 74(B8r1t)
con buena evolución.
La estancia hospitalaria fue otro parámetro analizado dentro
de Ia evolución experimentada por Ia población estudiada.
El perlodo de hospitalización medio expresado en dlas fue
de 10 ,8 t 9 rB .
En la tabla L4 se puede observar el tiempo de
hospi ta l izac ión.
113
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rABLA 14. ESTANCIA HOSPIIAI¡ARIA
Dlas
1 L (L t2Z ' , )
2 s(6*)
3 7 (8 ,38 )
4 2 (2 ,4 * )
5 s (68)
6 10 ( 11 ,98 )
7 7 (8 ,38 )
8 6 (7 , LZ )
9 9 (10 ,78 )
10 4 (4 , 82 )
t1 4 (4 /8? )
L2 4 (4 ,88 )
13 L (L ,2Z l
L4 2 (2 ,42 )
15 2 (2 r42 )
16 3(3,6r )
L9 L ( I t 2Z l
20 2 (2 t42 )
2 l 3 (3 ,6 * )
24 L ( I ,22 )
29 L ( L t 2 Z ' , )
30 I ( L ,2 * )
42 1 (1 r2? )
44 L (L ,22)
64 L ( r ,22)
LL4
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vII .3 Patología asociada
La presencia de enfermedades asociadas fue registrada entre
los antecedentes personales de los pacientes.
un total de 48(57r1t) pacientes entre eI 91oba1 de los
estudiados presentaban algún tipo de patología previa.
La tabLa 15 refleja la distribución de las enfermedades
asociadas.
TABI,A 15. PATOTOGIA ASOCIA.DA
Patologfa respiratoria 6 (7 ,L2 )
Cardiopatia 10 ( 11 ,9 t )
Hipertensión arterial L7 (20 ,22)
Hepatopatfa 20 (23 ,8?)
Diabetes Mellitus 16(1e8)
11s
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VII .4. ES:II'DIO DBPACIEIT'IIES COil EDA
Se efectuó estudio
primeras 24 horas desde
integraron el estudio.
COAGT'I,ACIOIT I FIBRIITOLISIS EIT
VII .4.4. Estudio de coagul.ación
Mediana Prr= Percenti l 25Tamaño muestral
de coagulación básico dentro de
el ingreso a todos los Pacientes
las
que
Dicho estudio constaba de las siguientes determinacioness
- Cifra de Plaquetas lPor mm3¡
- APTf (segundos)
Tiempo de trombina (segundos)
Tiempo de Protrombina (segundos)
Indice de Quick (tanto Por ciento)
Los resultados obtenidos en e} estudio de coagulación se han
expresado en la tabla 16.
TABI,A 16. ESIUDIO COAGUI,ACION EN HDA
M-n=
Pr, - Ptt
r22 248. 103198 .103Plaquetas
Tiempo de trombinaL 2 t 6 - 1 - 4 t 5T. de protrombina
70-1_00rndice de Quick
Prr= Percenti l 75
1 1_6
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VII.4.B. Estudio de fibrinóIisis
EI estudio de fibrinóIisis, asfmismo determinado de modo
precoz en las primeras 24 horas del ingreso hospitalario de los
pacientes, comprendió las siguientes determinaciones:
Fibrinógeno (mg/dr,¡
Dlmero-D (nglnl,)
tPA (nglml)
PAI (nglml)
Tasa de comPlejos tPA-PAI (nglnl)
Tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina (nglml)
TABI,A 17. ESTT'DTO DE FIBRINOTISIS EN IIDA
Mediana
209-458Fibrinógeno158 -877
L t L - 4 t 5
t 6 t 5 - 6 7 t 5
o t 3 - 2 t 4
1s3-L287PIas-AntiPIas
LT l
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VII.s. ESTT'DIO DE ASOCIACIO¡I E||TRT I,AS PRI'EBAS I¡E
FTBRITTOLISIS T I,A EVOLUCTOII CLT¡IICA DE LOS PAEIETTES
COlt EDA.
I7II.5.A. Asociación entre fibrinóI.isis y ne'cesidad
transfusional -
La tabla 18 expresa los valores de las pruebas de
fibrinóIisis en el grupo de pacientes que precisaron transfusión
de hemoderivados, yd se tratase de concentrados de hematíes y/o
de plasma fresco, frente a aquellos pacientes que por su
evolución clinica, no hubieron de ser transfundidos.
se apreció valores más elevados de manera estadfsticamente
signi f icat iva(p=Or01) en ras c i f ras de tpA, entre ros pacientes
que requirieron transfusión.
Los valores de} Dfserg:q mostraron una tendencia cercana a
Ia significación, sin arcanzarla, ar ser superiores en los
pacientes t ransfundidos (p=0r08) .
El PAr presentó valores inferiores entre los pacientes
transfundidos (p=0r08), con tendencia a ra s igni f icación.
EI resto de parámetros de fibrinóLisis estudiados no
presentaron diferencias entre ambos grupos.
118
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TABLA 18. Asociación entre fibrinólisis y necesidad de
transfusión de henoderivados.
TRANSFUSTON NO TRANSFUSTON
M P,, Prt n M Pt t Ptt n p
Fibr in, 257 202-456 34 328 22L-469 39 Q r 4
DÍmero-D 387 2A2-LL32 37 2s2 12 6 -689 44 0 r08
üPA 3 1 2 t r 6 - 7 t 5 37 L r 7 o r 7 - 3 t 7 46 oro l
PAT 50 0 r 3 - 2 t 1 37 26 L t 2 - 2 1 2 43 0 r0g
IPA-PAI 1 r l 0 t 6 - 2 t 2 33 Q r 7 0 r3 -2 r5 44 0 r3
Plasm-An 6s6 207-L682 38 363 129-1001 45 0 r I
A continuación, las tablas 19 y 20, respectivamente'
reflejan la necesidad transfusional, en relación a Los parámetros
de fibrinólisis en eI subgrupo de pacientes que no presentaban
hepatopatla y en los que sf Ia presentaban.
IABI"A 19. Asociación fibrinólisis y necesidad transfusional en
pacientes no hepatópatas.
TRANSFUSION NO TRANSFUSION
M Pru - Pro n M Pro - Ptu n p
Fibrin. 2 5 7 t 5 222-448 22 350 226-479 33 0 r3
Dlmero 313 r8 164 -689 23 252 L24-750 38 0 r 4
tPA 2 r 7 L t L - 4 r 3 24 L r 9 L r L - 3 r B 40 0 r4
PAI 2L rB L7 , 2 -64 24 24 L2 | 6-57 38 0 r5
tPA-PAT 0r9 0 ,3 -L ,9 22 0 r - l 0 ,3 -2 15 40 0 r 9
PIas-An 300 r5 186 -1116 24 3s0 13 1 -1001 39 0 '5
119
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TABI"A 2O. Asociación entre
en pacientes hepe!épAleg.
f ibrinólisis y necesidad transfusional
TRANSFUSION NO TRANSFUSION
En eI grupo de pacientes que no presentaban hepatopatfa no
se apreciaron diferencias significativas en la necesidad de
transfusión de hemoderivadosr €rr relación a }os parámetros de
fibrinólisis. Sin embargo en el grupo de pacientes hepatópatas'
aquellos que precisaron transfusión alcanzaron valores superiores
de üPA con signi f icación estadíst ica (p=0'01)-
M P25 Pt t n lr1 P25 PÉ n p
Fibr in. 237 140 -690 L2 257 I 83 -42 0 6 0 r 8
Dfmero 528 ,3 277 -L4L2 L4 289 L29-644 6 0,09
tPA 8 r 6 2 ,7 -L4 13 O r B o r5 -4 r3 6 o, 01
PAI 53 , 6 49 -L43 ,5 13 101 6 t 9 -227 5 0 '8
tPA.PAI 1 '1 0 r8 -3 r9 11 0 r5 0 r1 -8 r6 4 0 '3
PIas-An t_ 1_4 1 42L -2L95 L4 469 84-2009 6 0 r3
L20
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Figrrra 3.- Asociación entre fibrinóI.isis y necesidad
transfusional.. tPA.
FI BRI NOLISIS Y NECESI DAD TRANSFUSION
3,5
3
2,5
2
1 ,5
1
0,5
0
n9/mL
T2L
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Figrrra 4.- Asociación entre fibrinóI-isis y necesidad
transfusional.. Subgrupo Hepatópatas. tPA.
FIBRI NOUSIS Y NECE$ NAD TRANSFUSIONSubgrupo hepatópatas
10
I
6
4
2
0
ng/mL
L22
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VII.S.B. Asociación entre fibrinóIisis y nínero
de unidades de heooderivados transfundidas.
No se apreciaron diferencias significativas en las pruebas
de fibrinóLisis estudiadas, con respecto aI número de unidades
transfundidas(concentrado de hematles y/o plasma fresco).
TABLA 2L. Asociación fibrinóIisis y número de unidades de
hemoderivados trasfundidas .
Spearman r p n
Fibrinógeno -0 , 1 Q 1 2 73
Dímero- D 0 r2 0 rL 81_
tPA 0 1 2 0 r 1 83
PAI 0 1 2 0 r3 80
LPA_PAT 0 '1 0 '9 77
Plasmina-Antiplas . 0 r 2 0 r2 B3
Esta misma comparación fue establecida para l-os subgrupos
de pacientes con y sin hepatopatla, tal como se expresa en las
tab las 22 y 23 .
L23
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TABLA 22. Asociación entre fibrinólisis y número de unidades de
hemoderivados transfundidas en pacientes no nepatOpatas'
TABLA 23. Asociación entre fibrinólisis y número de unidades de
hemoderivados transfundidas en pacientes beBstélalas.
Los pacientes no hepatópatas no presentaron diferencias en
cuanto aI número de unidades de hemoderivados transfundidas'
respecto a los valores que presentaron en las pruebas de
f ibr inó1is is.
Spearman r p n
Fibrinógeno - 0 ' 1 - 0 r 9 55
Dímero-D 0 '1 0 r 4 64
tPA oroS 0 '5 64
PAI 0 r04 0 r7 62
tPA-PAI -0 , 03 0 r2 62
Plasmina-AntiPlas . 0 r06 0 '5 63
Spearman r p n
Fibrinógeno - 0 r1 -0 ,4 1_8
Dímero-D O r 5 0 . 04 20
IPA or5 or03 L9
PAI -0 ,04 0 r 8 18
tPA-PAT 0, 09 Q r 7 15
Plasmina-AntiP1as . 0 '3 0 r2 20
L24
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E1 subgrupo de pacientes hepatópaüas alcanzó valores
superiores de Dímero-D y tPA de manera estadfsticamente
significativa en los pacientes transfundidos con mayor número de
unidades de hemoderivados.
L2s
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Figura 5.- Asociación entre fibrinóI.isis y nq de
unidades transfundidas- Subgrupo hepatópatas-
DIMERO-D.
FI BRI NOLISIS Y UNI DADES TRASFUNDI DASSubgrupo hepatópatas
6O Á
: \ ,
¿
34€C D ?C V
;a . ,ob.E1o
r=0.5p = 0.04
a
o a 'a a. - - - - - - - - - - - a - - - -
:7 , . '' l : l o o ' . . '
0 10No Unidades
15 20
L26
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Figrura 6.- Asociación entre
unidades transfundidas. Subgnr¡rc
fibrinóIisis y ne de
hepatópatas. tPA.
FI BRI NOLI SI S Y UNI DADES TRAI{SFUNDI DAS
Subgrupo hepatópatas
E(t)c
o_
70
60
50
40
30
20
10
0
r=0.5p = 0.03
a
a
¡ O
0 6 8 10
No Unidades
12 14 16
L27
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VII.S.C. Asociación entre fibrinólisis y estancia
hospital'aria.
No se detectaron diferencias estadísticamente significativas
en los valores de las pruebas de fibrinólisis respecto al perfodo
de estancÍ-a hospitalaria, expresado en dias.
TABLA 24. Asociación entre fibrinólisis y estancia hospiüalaria.
l,as tablas 25 y 26 expresan la asociación entre fibrinólisis
y estancia hospitalaria en los subgrupos de pacientes hepatópatas
y no hepatópatas, respectivamente.
Spearman r p n
Fibrinógeno 0 r01 0 r9 73
Dlmero-D 0ro4 0 r7 81
tPA -0 , 003 0 '9 83
PAI 0 1 2 0,05 80
tPA-PAI 0, o0g 0 r9 77
Plasmina-Anti. 0, 05 0 '6 83
L28
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Spearman r p n
Fibrinógeno 0ro5 0 '6 55
Dlmero-D o, o6 0 '6 61
tPA 0 t02 or2 64
PAI 0 r2 0 1 2 62
IPA-PAI - o t02 0 r8 62
Plasmina-AntiPlas . 0 r1 0 r3 63
TABLA 25. Asociación entre fibrinólisis y estancia hospitalaria
en Pacientes no hepatópatas-
TABLA 26. Asociación fibrinólisis y estancia hospitalaria en
pacientes hepstéPelAs-.
No existieron diferencias estadlsticamente significativas
en cuanto a los valores de las pruebas de fibrinólisis y los dlas
de estancia hospitalaria en los subgrupos de pacientes no
hepatópatas Y hePatóPatas-
Spearman r p n
Fibrinógeno 0 r08 0 r7 18
Dfmero-o - 0 1 2 or4 20
IPA -0 '3 o r2 1_9
PAI 0 r2 0 '5 18
IPA-PAI -0 , 1 0 t 7 15
Plasmina-AntiP1as . -0 , 4 0 r08 20
L29
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VII.S.D. Asociación entre fibrinóI-isis y gravedad
(cirugía ylo éritus) en la evol-ución clínica.
Se consideró evolución clínica adversa (gravedad en la
misma), a aquella en que los pacientes sufrieron cirugía a
consecuencia del sangrado y/o, f inalmente fallecieron.
Los valores del Dímero-D se encontraron elevados de manera
estadfsticamente significativa(p=0,01) en el grupo de pacientes
que experimentaron una evolución clínica adversa, frente aL grupo
de pacientes con mejor evolución cllnica.
EI resto de parámetros de Ia fibrinóIisis no mostraron
diferencias con significación estadfstica, entre ambos grupos de
pacientes.
TABLA 27. Asociación entre fibrinólisis y evolución clínica
adversa.
GRAVEDAD EVOLUCTON NO GRAVEDAD EVOLUCION
M Pz, Prt n M Prt - Pr t n p
Fibr in. 237 145-s 1 0 9 308 218 t7-448 64 0 r5
Dímero 84s 351-1412 10 293 t2 143-689 7L oro l
tPA 3 r3 2 ,3 -L0 , OL 10 2 r05 I 0 | 6 - 4 t 5 73 0 r l
PAI 58 ,2 3L, r -94 ,3 10 34 r4 16 -63 ,5 70 0 1 2
tPA-PAI 0 r7 0 ,4 -2 ,5 9 0 '9 0 t 3 - 2 t 4 68 0 '9
PIas-an 7 3 3 t 5 310 -1308 10 407 L4L-L379 73 or2
130
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
Se realiz! La misma comparación en los ltrupos de pacientes
que no presentaban hepatopatla y en los hepatópatas.
TABLA 28. Asociación entre fibrinólisis y evolución adversa en
Ios pacientes no hgPatóPatas.
GRAVEDAD EVOLUCION NO GRAVEDAD EVOLUCION
TABL,A 29. Asociación entre fibrinólisis y gravedad evolutiva en
oacientes heoatópatas.
GRAVEDAD EVOTUCION NO GRAV$DAD EVOLUCION
M P,, Prs n M Pr, - Pn n p
Fibr in. 355 222-sL0 5 315 226-448 50 0 r6
Dfmero-D 82O,9 35L-L479 6 2s4 7&3-613 55 o toz
tPA 3 '3 1 r8 -5 r3 6 L r 9 1 -3 rB 58 0 r3
PAI 5 2 1 3 9 , 6 -7 4 , 6 6 22 L4-56 56 0 r5
tPA-PAI o r7 0 ,4 -2 ,L 6 or7 o t 3 -2 rL 56 0 r9
PIasm-An. 775 300-1"308 6 306 137 -970 57 or2
M P25 P75 n M Pr, - Prt n p
Fibrín. L45 9 L -580 4 285 L83-67 0 L4 0 r2
Dlmero 9 5 L t 2 2s 1 -1543 4 45t 178 -1000 L6 0 '3
tPA 6 r 5 2 ,5 -L3 t 9 4 3 r2 L-12 t7 15 0 r5
PAI 7 L r 5 49 ,5 -L39 4 60 , 6 42 ,4 -L50 L4 1
tPA-PAI 1 ' 1 0 ' 3 3 1 a t 7 - 4 t 6 L2 1
Plas-An. 7 3 3 t 5 326 -27 69 4 1093 224-2L23 16 0 r8
131
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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
Como se puede observar en las tablas anteriores' el grupo
de pacientes no hepatópatas presentó cifras superiores de Dímero-
D, s igni f icat ivamente(p=0 r021, en aquel los pacientes con
evolución clfnica adversa. Sin embargo, Ro se detectaron
diferencias en l-os valores de los parámetros de fibrinóIisis en
Ios pacientes hepatópatas, con respecto a la gravedad de su
evolución cllnica(cirugfa y/o éxitus directamente relacionadas
con Ia HDA) .
L32
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
Figura 7 -- Asociación entre fibrinóIisis y gravedad
(cinrgía yfo é¡itus) en Ia evolución clínica.
DIIIERO-D.
FI BRI NOUSIS Y GRAVEDAD EVOLUCION
1.000
800
600
400
m0
DímeroD
133
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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Figura 8.- Asociación entre fibrinólisis y gravedad en
la evolución clínica. Subgrupo llo Hepatópatas.
DIIIERO-D.
FI BRI NOUSIS Y GRAVEDAD ryOLUCIONSubgrupo No He@ó@as
ng/nd-
1.000
800
m0
400
m0
DlíneroD
134
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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VII.6. ESTIUI'IO
BIIOI..OGTA DE HDA
DE AS(rcIACIOil EITTRE EDAI''
I FIBRIITOLISIS.
sExo
VII.6 -A. Asociación enüre edad Y fibrinóI.isis
Se estudió Ia influencia de Ia edad en los parámetros de
f ibr inóI is is , 1o cual se ref le ja en Ia tab la 30.
El f ib r inógeno(p=0 ,Q2 l , tPA(p=g ,04) ,PAr (P=0 '02) ' y la tasa
de complejos tPA-PAI(p=0r004) presentaron valores superiores con
significación estadlstica en los pacientes de edad avanzada'
TABLA 30. Influencia de Ia edad en los parámetros de
f íbr inó l is is .
Spearman r
Plasmina-Antipl.
13s
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Figura 9.- Asociación entre fibrinóJ-isis y edad.
FIBRIITOGEITO.
FIBRINOLISIS Y EDAD
JEct)Eocoo,
rQ
Ct--oiI
Q0a
1 000
800
600
400
200
00 20 40 60 80 100
Edad
r=0.3.. .. o...........p-.=..0-.p2.....
aa
136
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Figrrra 1O.- Asociación entre fibrinólisis y edad'
tPA.
FIBRINOLISIS Y EDAD
30
3€2ao)g
g
0
t=0.2 'n=Of )áv
aa
aa a o
- - - - - - - l - - - - - - - ?
a a a
a '
l:. -¡.... j; . ¡ r
-100 20 40 60 80 100
Edad
L37
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Fígiura 11.- Asociación entre fibrinólisis y edad'
PAI-I .
FIBRI NOLISIS Y EDAD
Eo)c
J
fL
300
250
200
150
100
50
00 20 40 60 80 100
Edad
r=0.3p_=_.0,02
a
f 'a
aa
. - ---- ; -- .a l
a a aa
o a ot% 'r. o'o :
ai-. tdt .o o ¡ 3 . a*
138
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Figura t2-- Asociación entre fibrinóI.isis y edad.
Conpl-ejos tPA-PAI-1.
FIBRINOLISISY EDAD
8
36€o)c=4o-
I
f L ,
00 20 40 60 80 100
Edad
r=0.6p = 0.004
a
aa
-Q- _e
o
a a a
- o - - - - - - - - - - a - -a
a t o
a il
¡ l
t t a - . a '
t . F t t ¡ t . . '
r ' t at a f - '
139
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VII.6.B. Asociación entre sexo y fibrinólisis'
No se
signi f icat ivas.
estudiadas entre
observaron diferencias estadísticamente
en las distintas pruebas de fibrinóIisis
los pacientes de distinto sexo'
TABLA 31, Asociación entre sero y parámetros de fibrinólisis.
VARON MUJER
M Pru-Pru n M Pru-Pt t n p
Fibrinog 3L0 2 18 -490 47 27L 206-42s 26 0 r5
Dfmero-D 293,2 138 -708 53 400 230-121-3 28 0 r l
tPA 2 r L L rL -4 ,5 55 3 '1 L , L - 4 t 8 28 0 r5
PAT 4L r3 L 6 t 6 - 7 0 1 5 53 34 ,L L4 | 6-57 27 0 r 5
tPA-PAI 0 r 7 o , 4 -2 t 2 49 L ,07 0 t 3 - 2 t 5 28 0 r6
Plasm-An 415 r5 140 -1176 54 42s 195 -1760 29 0 r 5
140
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(p=o 'o05) -
exhibieron
VII.6.C. Asociación entre etiología de Ia EDA y
fibrinóI.isis.
La etiologla de Ia HDA fue clasif icada en los siguientes
grupos 3
L . U l cus
2 . Va r i ces
3. Lesiones agudas
4 . O t ros
Los valores del PAI , fueron superiores cuando la etiologia
de la HDA fue secundaria a varices esofagogástricas respecto a
Ios demás orlgenes, alcanzando significación estadfstica
Dfmero-D (p=0'08) y los complejos tPA-PAr (p=0'06)
misma tendencia, sin significación estadfstica.
rABr,A 32. Asociación etiologfa HDA y fibrinólisis.
*p=OrOOs. Los valores expresados en las columnas de esta
tabla representan de arriba hacia abajo: Fibrinógeno' Dfmero-D'
tpA, pAI-lrtasa de complejos tPA-PAI y tasa de complejos
P Iasmina-Antiplasmina .
EI
Ia
ULCUS VARICES LAMGD OTRAS
I '{ ( P2s-P75 ) M ( P25-Pis ) M ( P2s-P7s ) M ( P25-P75 )
28s ( 22L-422) 237 (153 -670 ) 3s0 ( 230-499]. 3ss ( 202-493)/
280 ( L43 -7L7 | s28 ( 331-1320 ) 244( r_31-491) 388 ( 170-1300 )
2 ,L (L r2 r3 r8 ) 6 ( 1 , 3 -L2 ,7 \ 2 t 0 3 ( L t L - 3 t 7 l - 3 r2 (0 r3 -8 r3 )
2L t 3 ( 10 , 8 -66 ) 60 ,6 (49 -15O ) 38 t 2 (13 ,3 - -59 ) 26 (18 -60 ) *
0,7 (o t3 -21 L 1 2 ( 0 t 9 - 4 r 6 ) L , 7 (O , 4 -2 | 6 ) 0 r7 (0 r1 -1 r3 )
346 ( 148-7 1s ) 1093 (44L-2123 ) 327 (141 -L497 | 918 ( 84-213s )
141
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TABI.A 32.L
ETIOLOGIA 1= Ulcus PéPüico.
TABI,A 32.2
EIIOLOGIA 2= Varices.
22L-422Fibrinógeno143 -7 L7
L , 2 - 3 t 8
10 , 8 -66
a t 3 - L t 9
L48-7LsPlasm-J\ntiPlasmina
Pr, - Ptt
L53-670Fibrinógeno33 1 - 132 0Dlmero-D
L t 3 - L 2 t 7
49 ,6 -150
0 , 9 -4 ,6
44L-2L23Plasm-AntiPlasmina
L42
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t'tediana Prr - Prt n
Fibrinógeno 3s0 230-499 L7
Dímero-o 244 13 1 -49 1 20
tPA 2 ¡03 L ,L -3 ,7 20
PAI 38,2 I _3 ,3 -59 19
tPAT-PAT L r 7 0 r 4 - 2 t 6 L7
Plasm-AntiplasmÍ-na 327 L4L -L497 20
TABI,A 32.3
ETIOIOGIA 3= IJesiones agudas de mucosa
TABLA 32.4
ETIOLOGIA 4= Otros
Mediana Prt Prt n
Fibrinógeno 35s 202-493 9
Dlmero-D 388 170-1300 9
tPA 3 r2 0 r3 -8 r3 9
PAI 26 18-60 9
TPAT-PAI O'7 0 r 1 - 1 r 3 9
Plasm-Antiplasmina 918 84-2L3s 9
143
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Figura 13-- Asociación entre fibrinóI.isis y
etiología de Ia HDA- PAI-I-.
FIBRINOLISIS Y ETIOLOGIA DE HDA
Eo)c
(L
70
60
50
40
30
20
10
0ULCUS VARICES LAMGD OTROS
t 44
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VII.z. ESTUDIO DE I.A AS|OCIACIOIT EÑIRE FIBRIIIOLISISI T
EIIFERT|BDADES COIICOTTITA¡SIES.
Se consideró presencia de enfermedades asociadas a Ia
existencia como antecedente patológico de una o más de las
siguientes: Patologfa respiratoria' cardiopatfa, hepatopatfa'
hipertensión arterial o diabetes Mellitus.
Los parámetros de fibrinólisis no mosLraron diferencias
significativas estadfsticamente, entre los grupos constitufdos
por los pacientes con patologfas asociadas' y aquellos que no las
presentaban. Sin embargor los valores alcanzados por eI tPA
fueron mayores en el grupo con enfermedades concomitantesr de
modo tendente a ra significación(p=O'07)' Asfmismor €ll dicho
grupo eI PAI exhibió una tendencia a valores inferiores(p=0'06).
IABI,A 33. FIBRTNOLISIS T ET¡FERMEDADES CONCOMITA¡I:IES
Patologfa asociada No Paüología
M Prr- Pt t n M Prr- P* n p
Fibrin 322 223-sL4 47 2so 203-4r7 31 or2
Dlmero 338 188- 1_ L 02 47 2LL L39-57 6 34 0 r 1
tPA 2 r7 L t 2 - 8 t 4 47 L r 6 1 ,03 -3 r 6 36 0 r07
PAI 50 t 7 -90 44 22 15 -58 ,4 36 0,06
TPA.PAI L r06 0 t 4 - 2 t 4 42 0 r7 o t 3 - 2 t 4 35 0 r 5
PIas-An 4L2 ls 7- L47 2 47 436 14s- 103 6 36 0 '8
L45
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VII.8. RH.ACIOf, EI|IRE SI DE Il)S PANAHEIIROS DE
FIBRIITOLISIS.
TABI.A 34. CORREI,ACIOII PARAMETROS DE FTBRTNOLTSTS
* p=OrOOQ7 * : t : tp=QrQ{
** p=OTOOOOI * * * *p=Q tAOz
Fibrin Dímero t.PA PAI t.PA.PAI PIas-An
Fibrin 1 -0 ,03 0 r01 0 r08 or2 0 '1
Dlmero - 0 r03 L O r 4 * 0 r0L Q r 2 0 r 5 ' t *
tPA 0ro1 o r4 L O r 2 t * t ' 0 r2 0 r1
PAI 0 r08 0 r01 or2 I O r 3 t t * * * 0 ' 1
IPA.PAI 0 r2 0 r2 0 r2 0 '3 1 0 r 1
Plas-an 0 '1 0 r5 0 '1 0 r1 0 r 1 I
L46
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VII.g. ESTT'DIO DB I,A IITFLI'EIICIA DE I'A PRESETÍCIA I'E
EEPilTOPilIIA Etr I,A FIBRITOLISIS.
La comparación entre los valores de las parámetros
fibrinólisis estudiados en pacientes hepatópatas y los que no
eran se expresa en Ia tabla 35.
Los valores del pAI fueron significativamente superiores en
los pacientes hepatópatas(P=0, 001 ), sin evidenciarse diferencias
en eI resto de parámetros, excepto en Ia tasa de compt'ejos
plasnina-Anüiplasmina. Este parámetro presentó valores superiores
en el grupo de hepatopatfa con tendencia a Ia significación
es tad ís t i ca (P=0 '08) .
TABI,A 35. HEPATOPATIA Y FIBRINOLISIS
Hepaüopatas No hepatoPatas
de
Io
M Px Prt n M Pr, - Ptt n p
Fibri 237 t_69-670 18 320 227 -448 55 0 '3
Dlmero 4 9 4 t 4 178 -1182 20 293 t 2 L47 t4-708 61 0 r1
tPA 3r2 L , O 6 - L 2 t 7 19 2 rL L ,L2 -3 t 8 64 0 r l
PAI 61 48-L49 18 22 L4-57 62 o roo l
IPA-PAI o t 7 - 3 t 9 15 0 r 7 a r3 -2 rL 62 0 '1
Plas-An 762 268-2L23 20 3so 143-1001 63 0 r08
L47
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El estudio de la
parámetros definitorios
necesidad transfusional
endoscópico se expone en
influencia de Ia
de evolución:
y presencia de
Ia tab la 36 .
hepatoPatÍa
Cirugfa y/o
estigmas de
en los
éxitus t
riesgo
TABL,A 36. Influencia de hepatopatla
estigrmas ri.esgo endoscópico y necesidad
en gravedad evolutiva'
transfusionaL.
SI
HEPAÍOPATIA
n=20 NO n=64
p
Gravedad SI 2OZ 9 ,42 0 r2
NO 808 90 t62
Estígnas var. sr 658 o8 o
NO 358 1004
Estigmas ulcus SI 2OZ 31,38 0 '3
NO 808 68 rB t
Transfusión sr 702 37 r52 oro l
NO 308 62 t zb
de
de
como se puede aPreciar en Ia
hepatopatía influenció de modo
varices, asl como la necesidad
tabla superior,
significativo'
de transfusión.
Ia presencia
la existencia
148
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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Tambíén se estudió }a influencia de ]a variable hepatopatfa
en el número de unidades de hemoderivados (concentrado de
hematles ylo plasma fresco) transfundidas y en los dfas de
estancia hosPitalaria.
La tabla 37 muestra como los pacientes hepatópatas
recibieron un número superior de unidades de hemoderivados
(p=0r00g), y su estancia hospi ta lar ia fue más prorongada
(p=0r007) de manera estadfsticamente significativa' respecto alos
pacientes sin hePatoPatfa-
TABLA 37. Influencia de Ia hepatopatía en eI no de unidades de
hemoderivados transfundidas y días de estancia hospitalaria'
HEPATOPATIA NO IIEPATOPATIA
Pa, - PttPr, - Ptt
o,oo8NoUnidades
7 , 2 -2O t7
L49
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Figura t4.- Asociación entre fibrinól-isis y
hepatopatía. PAI-L.
FI BRI NOLISIS Y HEPATOPATIA
160
140
1203€ 100ct)9805
o-40
20
0Hepatopatía No Hepatopatía
150
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Figura 15.- Infl.uencia de Ia hepatopatía en eI. ne
de unidades transfundidas.
HEPATOPATIA Y NO UNI DADESTRANSFUNDINAS
5
4
c n Q( I ) \ J-oñ
-foz1
P = 0.008
Hepatopatía No HePatoPatía
0
-1
151
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Fígura 16.- Influencia de Ia hepatopatía en Ia
estancia hospital-aria-
HEPATOPATIAY ESTANCIAHOSPITAIARIA
Q
.go
25
20
15
10
5
0
p = 0.007
Hepatopatía No hePatoPatía
L52
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\rII . 1(). ESI|UDIO COT¡PARA:IIVO ETITRE I,AS PRI'EBAS IDE
FIBRI¡IOLrSIS r LOS ESTIGilES DE RIESG'O HDOSCOPICO.
Se realizó una comparación entre los parámetros de
fibrinótisis estudiados y la presencia de estignmas endoscópicos
de riesgo de resangrado precoz, y por tanto de evolución cllnica
desfavorable. Estos estigmas de riesgo endoscópico, tanto en el
caso de HDA por ulcus péptico, como respecto a las varices
esofagogástricas, han sido vatidados, previamente en distintos
estudios, como marcadores pronósticos en la evolución de los
pacientes con HDA.
Las tablas 38 y 39 expresan, respectivamente, la relación
entre los parámetros de fibrinólisis y los estigmas de riesgo
endoscópico en uLcus, y varices.
se observó que eI grupo de pacientes con estiÍF¿ls de riesgo
endoscópico sobre ulcus péptico presentaron valores inferiores
en Ia tasa de complejos plasmina-antiplasmina de manera
estadfsticamente significativa(p=0 rQ4'1, respecto aI grupo de
pacientes que no presentaron dichos estigmas. No se detectaron
diferencias entre ambos grupos en eI resto de parámetros de
f ibrinóIisis estudiados .
153
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Ira comparación entre los pacientes con estigmas de riesgo
endoscópico sobre varices, respecto a los que no }os presentaron'
reveló que eI primer grupo alcanzó valores superiores en
e lD ímero-D(p=0 ,03)y tasadecomple josP lasmina .An t ip lasmina
(p=0, 01 ) con diferencia estadfsticamente significativa'
Aslmismo el PAI Y
valores superiores en
riesgo varicososr con
(p=o '05) -
Ia tasa de complejos tPA-PAI presentaron
eI grupo de pacientes con estigmas de
tendencia muy próxima a la significación
IABLA 38. Asociación eutre fibrinólisis y la presencia de
estigmas de riesgo endoscópico sobre ulcus péptico'
ESTIQIIAS T LCUS NO ESIIGMAS UI,CUS
M Pru - Ptt n M Pru - Pru n p
Fibrin. 2s5 L94-456 22 328 22L-469 51 0 r2
Dlmero 401 234 ,2 -849 22 311 ,6 L43 t3-958 59 ar2
tPA 2 1 7 t , 2 -5 t L 24 2 ,L5 L ,06 -4 r04 59 0 '4
PAI 21 11 ,5 -95 r 5 2I 4 2 t 8 L 8 t 7 - 6 6 59 0 r5
tPA-PAI I , 02 0 t 3 - 2 t 9 20 0 t82 a ,42-2 ,3 57 0 r 8
PIas-An zLA 113-970 24 s49 181-1813 59 o,04
Ls4
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TABI ,A39 .Asoc iac i ónen t re f i b r i nó l i s i s y l ap resenc iade
esüigmas de riesgo endoscópico sobre varices'
ESÍIGMAS VARICES lTO ESTIGMAS DE VARICES
f,a asociación entre los valores de 10s tests de fibrinólisis
y Ia presencia de estigmas de riesgo endoscópico fue estudiada
de modo independiente en ros pacientes hepatópatas y no
hepatópatas. Los resultados obtenidos quedan representados en
las tres siguientes tablas. No hubo ningún paciente no hepatópata
quepresen tasesangradoporvar i ceseso fagogás t r i cas .
IiI P25 Pru n lr1 Pr, - Pt t n p
Fibrin 2 0 9 t 5 169 ,5 -7 45 6 310 221-448 67 0 r5
Dímero-D 1013 5OO,6 -1846 7 308,6 151 -632 ,5 74 o,03
tPA L ,97 L r r - 4 19 6 2 rLg L ,08 -4 ,7 77 or7
PAI 53 r1 49 | 6 -L42 6 3 4 t 4 L4 | 4-67 74 0 r06
tPA-PAI 2 t87 o r8 - 5 12 7 o t 77 o t 3 -2 7A o r05
Plasn-An 1s48 657-3423 7 360,5 45 ts-llog 76 oro l
t -55
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TABLA 40. Asociación fibrinólisis y estignnas de riesgo
endoscópico en ulcus (NO HEPATOPATAS).
ESTTGMAS ULCUS NO ESTIGMAS ULCUS
IABLA 4L. Asociación entre fibrinóIisis y estigmas de riesgo
endoscópico en ulcus (EEPAToPATAq).
ESTIGMAS ULCUS NO ESTIGMAS ULCUS
M Prt - Ptt n M Prt Pr t n p
Fibr in. 2 5 7 t 5 205-482 18 350 232-438 37 0 r5
DÍmero-D 4s5 2s6-984 18 230 L23-s40 43 O rO2
IPA 2r7 L t 4 - 4 t 5 20 L r 7 l - - 3 ,8 44 or2
PAI 2L Lo,2 -78 ,4 18 26 L4-s7 44 0 'B
tPA-PAI 1 r3 0,3 -3 ,2 18 0 r7 0 r 3 - I t 7 44 0 r3
PIas-An. 2L8 L27 -969 20 363 1s3-1001 43 0 r2
M P25 Prt n M P25 P75 n p
Fibr in. L 7 9 1 5 L63-290 4 28s L80 -703 L4 0 1 2
Dímero-D 282 L43-s02 4 528 21-9-L3L9 16 0 '1
IPA 6 r B 1 - 14 4 3 r2 1,3 -13 15 0 r 9
PAT 101 L2,3 - 3 53 , 6 49-1s3 15 0 r9
tPA-PAI 0 '5 2 L r 2 0 r B - 4 r 5 13 0 '1
Plas-An. 283 49 ,2 -2075 4 1141 44L -2L23 16 or2
ls6
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TABLA 42. Asociación entre fibrinóIisis y estigrmas de riesgo en
varices (EEPAIAPAIAS ) .
ESTIGMAS VARICES NO ESTIGMAS VARICES
M Pr, - Pt t n M P,, PÉ n p
Fibrinóg. 209 ,5 L69 -7 45 6 28s L63-624 L2 1
Dfmero-D 1014 s00-L346 7 390 L62-548 L3 0 r 1
tPA L r 9 L t L - 4 1 9 6 8 r 6 1 -14 ,8 13 0 r 1
PAI 53 r1 49 , 6 -L42 6 8 4 t 4 4L ,7 -L52 t2 1
tPA-PAI 2 r8 0 t 8 - 5 t 2 7 I 0 r 3 - 2 t 2 I or2
PIas-Ant . 1548 657 -3423 7 s13 L2s- 1948 1_3 0 r 1
Ls7
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Figrrra L7 -- Asociación entre fibrinóI.isis y
estignas endoscópicos de varices. Compl.ejos tPA-PAI-1.
FI BRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS
Eo)
fLI
fL
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0Estigmas No estigmas
Estigmas varices
1sB
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Figura L8-- Asociación entre fibrinólisis y
estigmas endoscópicos de varices . DIIIIERO-D.
FIBRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS
Estigmas varices
p = 0.03
Estigmas No estigmas
JEo)c
oIoo.Eo
1200
1 000
800
600
400
200
0
1s9
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Figrrra 19-- Asociación entre fibrinóIisis y
estigmas endoscópicos de varíces.
Conpl.ej os Pl.asnina-Antip1asmina.
FI BRINOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS
$c.EU)(ÚE.c
I '
ñ.cEoo-
1 600
1 400
1200
1 000
800
600
400
200
0Estigmas No estigmas
Estigmas varices
160
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Figura 20.- Asociación entre
estignas endoscópicos de ul.cus.
Con¡ll.ejos Pl-asnina-Antipl.asnina.
fibrinóI-isis
FI BRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSMPCOSEstigrms ulans
Estigmas
.g 600EÉ sooo-
& 400
E 3ooo
t 2ooodt , ¡^¡^r
= I U Uo-E6o No estigmas
161
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Figura 2L.- Asociación entre fibrinólisis y
estigmas endoscópicos de ulcus. SubgruPo n('
hepatópatas. DIIIERO-D-
FIBRINOLISISYESTIGMASULCUSSubgruPo no hePatóPatas
1 200
1 000
800
600
400
p = 0.02
oI
oo.Ec]
200
0 No estigmasEstigmas
L62
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I7II.11. ASOCIACIO¡I E|ITRE FIBRIÑOLISIS T SCORE
POSTEITDOSCOPTCO.
No existieron diferencias estadlsticamente significativas
en dicha comparación, si bien eI PAI(p=Q'O5¡ y el !fA-(B=9-'-ASJ-
presentaron valores superiores en los pacientes con mayor
puntuación en e1 score, con una tendencia próxima a Ia
signi f icación.
TABI,A 43. FIBRII¡OLTSTS Y SCORE POSTEIIDOSCOPICO.
Spearman t p n
Fibrinógeno 0 r2 0 r1 83
Dimero-D 0 r1 0 r3 65
tPA 0r2 0 r08 68
PAI or2 or05 66
IPA-PAI 0 '1 0 r4 64
Plasmina-Ant 0 t02 0 '9 67
163
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Figura 22.- Asociación entre fibrinólisis y score
de Bayl.or-
FIBRINOLISIS Y SCORE DE BAYLOR
200
150
r=0.2. p<0.05
a-ó
aa a
ao !
a
aaa
aaa
a
aa
Eo,
n-
100
50
00 5 10 15 20
Score post-endoscóp¡co
L64
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VII. 12. AITALISIS TÍI'LIIVNRIATITE
El DÍmero-D sérico fue eI único parámetro de fibrinólisis
que mostró diferencias estadfsticamente significativas en e1
análisis univariante, en los pacientes con evolución cllnica
desfavorable. Por tanto, eI anáIisis multivariante estudió la
relación entre eI Dímero-D y la evolución cllnica de los
pacientes con HDA, mediante el ajuste de otras variables
pronósticas como: edad, frecuencia cardíaca, tensión arterial,
cifra de hemoglobina, estigmas de riesgo endoscópico y
hepatopatía.
Ajustando simultáneamente todos estos factores, los únicos
predictores independientes de Ia evolución fueron las cifras de
hemoglobina (p=0,007r t Ia tens ión ar ter ia l (p=0r03) y la
f recuencia cardíaca (p=0r01) .
El Dlmero-D y los estigmas de riesgo endoscópicos no se
comportaron como variables predictoras independientes tras este
análisis, €rr nuestro estudio.
16s
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TABI,A 44. AI{ALTSIS MT'LIIVARTA¡¡TE
BETA ODDS RATTO p
EDAD 0 ,0075 L t 0 0 7 0 '8
FRECI'EI{CIA C. 0, 086 0 rgL oro l
T . A . S . 0 t 042 L t 0 4 or03
IIEMOGLOBINA or63 0 r53 o, oo7
ESTIGMAS 1,001 2 r72 0 r2
HEPATOPATIA 1, o9 2 ,98 0 r2
DI!ÍERO-D 3 t 4 4 1 0 r 9
L66
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vrr.13. ASOCTACToT ExrrRE
CLIIIIcil SEGT'X GRI'PIOS.
Hemos clasif icado
evolución clínica:
Grupo 1: Pacientes
Grupo 2: Pacientes
Grupo 3: Pacientes
FIBRIITOLISIS T HTTOLUCIOIT
Aslmismo, Ios valores de
Antiplasmina fureon suPeriores
1 .
a los pacientes en 3 grupost según su
no transfundidos (n=43)
transfundidos (n=31)
exi tus Y/o c i rugía (n=l0)
tasa de comPlejos Plasmina-
Ios grupos 2 Y 3 resPecto al
se determinó Ia mediana y los percentiles 25 y 75 de Dfmero-
D, tpA y tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina, para cada uno
de dichos grupos. Los resultados quedan reflejados en las figuras
23 ,24y25 .comosepuedeaprec ia r re lg rupo3presen tóva lo res
superiores en eI Dlmero-D, respecto a los grupos L y 2'
1a
en
L67
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Figrura 23.-
evol-ución clínica
Asociación
segírn grulxts.
entre fibrinóJ-isis
Dímero-D.
p = o,o1
IJEL
o)
oI
ot-o-cóo
No Transfundidos Transfundídos Exitus ylo cirugía
168
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20
Figura 24.- Asociación entre fibrinólisis y
evolución cl.ínica según grulxls. tPA-
NS
No Transfundidos Transfundidos Exitus ylo cirugía
1 5
10
JEolc
go
169
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Figura 25-- Asociación entre
evol.ución cl.ínica según ftrutrx)s.
Conpl.ej os Plasmina-Antiplas'ni na -
Transfundidos
fibrinóI.isis
Exitus y/o cirugía
E(')c(Ú.cE
9, 1000tuE.c
I(U.EE(¡,(Uf L 0
No Transfundidos
170
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VIII . -IDISCUSIOIT
L7L
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EI pronóstico de Ia HDA en cuanto al mantenimiento de Ia
hemostasia, y ausencia de recidiva hemorrágica precoz es un hecho
importante, de cara aI establecimiento de diferentes medidas
terapeúticas.
ElIo ha motivado Ia búsqueda de distintos factores
pronóst icos endoscópicos ( 150 ) , c l fn icos( L37 ) y anal f t icos, así
como el establecimiento de índices pronósticos, obtenidos de Ia
combinación de los factores comentados anteriormente (4rL47 tL64r.
La fibrinólisis endógena parece desempeñar un papel
importante en la evolución de los pacientes con HDA, promoviendo
Ia digestión del coágulo y con ello, facil i tando Ia persistencia
de1 sangrado gastrointest inal(9) .
Al-Mohana y coI. (160) encontraron en una serie de pacientes
con HDA, gu€ los niveles de PDF. plasmáticos, como expresión de
activación de Ia fibrinólisis endógena, eran superiores de manera
estadísticamente significativa, en el subgrupo de pacientes con
peor evolución clfnica(éxitus o cirugla a consecuencia de Ia
HDA). En dicho estudio eI análisis multivariante mostró, tras
ajustar diversos factores de riesgo ya conocidos, que los PDF'
constitulan un potente factor predictor independiente.
En el presente estudio hemos analizado la actividad
fibrinolítica mediante Ia determinación, no sólo de1 Dfmero-D,
L72
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sino de otras molécu1as que intervienen en dicha activación, o
que se producen a consecuencia de Ia misma: Fibrinógeno
coagulante, tPA, PAI-I, tasa de complejos tPA-PAI-1 y tasa de
complejos Plasmina-Antiplasmina.
A1 estudiar Ia fibrinólisis en nuestro grupo de pacientes
con HDA, se han tenido en cuenta como puntos finales evolutivos
Ia necesidad transfusional, número de unidades de hemoderivados
transfundidas, dfas de estancia hospitalaria y éxitus y/o
cirugla, motivados por el sangrado.
La comparación de la actividad fibrinolftica entre los
pacientes que precisaron transfusión y los que oor mostró unas
cifras de tPA antigénico superiores de manera estadísticamente
significativa(p=0'01) en e1 grupo transfundido, que representa
a los pacientes con peor evolución clínica.
La elevación del tPA expresa la activación del sistema
fibrinolÍtico. La estimulación del endotelio vascular para la
producción de tPA puede ser producida por oclusión vascular,
infusión de DDAVP, adrenalina o ejercicio fÍsico(26L>. Ninguno
de estos factores influyó en eI grupo de pacientes transfundidos,
como responsable de los niveles superiores de tPA.
EI Dlmero-D(p=0'08) y el PAf-L(p=0'06) presentaron valores
superiores en eI grupo de pacientes transfundidosr con
tendencia cercana a Ia significación estadlstica, sin alcanzarla.
173
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Aslmismo, €1 Dímero-D alcanzó niVeles superiores de manera
estadfsticamente significativa (p=0r01) en eI grupo de pacientes
con evolución clfnica adversa, €s decir aquellos sometidos a
cirugÍa o que fallecieron a consecuencia del sangrado.
una explicación acerea de la elevación del Dímero-D, en los
pacientes transfundidos, y en los que presentaron una peor
evolución cllnica(éxitus y/o cirugfa), podría ser eI hecho de que
el Dfmero-D se produce como consecuencia de la degradación de
fragmentos solubles de Ia fibrina en ta luz del tracto
gastrointestinal. Por tanto, cuanto mayor sea Ia pérdida
hemática, mayores serán los niveles plasmáticos de Dímero-D.
según A}-!,tohana(L60), una posible segunda explicación a las
concentraciones superiores de Dlmero-D serla que éste Se genera
como resultado de la transfusión sangufnea(por estimulación de
Ia coagulación intravascular y aumento de Ia fibrinólisis por
hematfes hemolizados). sin embargo, estudiaron esta posibil idad
midiendo Ia concentración de PDF' ptasmáticos, antes y después de
transfusión electiva de concentrado de hematÍes en 10 pacientes
anémicos, flo sangrantes no apreciándose diferencias
signi f icat ivas.
una tercera posibilidad es que Ia elevada concentración de
Dímero-D plasmático refleje una actividad fibrinolftica in vivo
incrementada, 1o que promoverla Ia persistencia de la hemorragia
por la digestión de los coágulos de fibrina, originados en eI
punto sangrante. Esta posibil idad es consistente con la
L74
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asoc iac iÓnent re lapresenc iadee levadasconcen t rac ionesde
Dlmero-Dye}sangradoduran te la te rap ia t rombo l f t i cacon tPA
en el infarto agudo de miocardio (262), y con la aparente eficacia
del ácido tranexámico, fármaco inhibidor de la fibrinólisisr €o
reducir La mortatidad y eI resangrado en pacientes con HDA(191)'
El PAI-I' como anteriormente se ha señalado' mostró en
nuestro estudio niveles superiores en eI lJrupo de pacientes
transfundidos, respecto a los no transfundidos' Este resultado
difiere de lo que cabrla esperar, yd que el grupo de pacientes
t ras fund idospresen tón ive }essuper io resde tPAdemodo
estadlsticamente significativo, Io que expresa un aumento de Ia
actividad fibrinolít ica in vivo'
E lPAI - I ráp idamente inh ibea l tPA,cuandoés teseac t i va ,
consumiéndose y descendiendo sus niveles plaamáticos(263't ' Por
tanto, en pacientes con activación de la fibrinóIisis los niveles
de PAr-1 suelen estar descendidos'
una explicación teórica a los niveles superiores de PAI-I
en eI subgrupo de pacientes transfundidos serla Ia existencia de
d is t in tasc i rcuns tanc iasquepueden incrementar lo .
Estas incluyen Ia enfernedad tromboembólica venosa'
obesidad, diabetes Llell i tus, sepsis y Ia enfermedad coronaria
arterial(94). EI hecho de encontrar niveles plasmáticos elevados
de pAI-l en diferentes condiciones patológicas sugiere que se
trata de un reactante de fase aguda, por ello es lógico
L7s
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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encontrarlo elevado en et grupo de pacientes transfundidos y por
tanto, con peor evolución clÍnica(264) -
Una fibrinólisis acelerada es una complicación reconocida
de Ia cirrosis hepática, hepatectomfa y traumatismos del hfgado.
Además de sintetizar eI plasminógeno' el hlgado sintetiza eI
principal inhibidor de Ia plasmina, a2-AP(265). El mecanismo de
aumento de Ia fibrinóIisis en Ia hepatopatia es multifactorial '
y se debe a la elevación de los activadores del plasminógeno
circulantes, causada por una disminución de su aclaramiento
hepático y a una reducción en Ia slntesis de los inhibidores de
la plasmina, secundaria a Ia disfunción hepática inherente.
Con eI f in de controlar Ia posible influencia de la
hepatopatla como inductora de alteraciones de la fibrinólisis,
hecho bien conocido (266) r s€ determinó los valores de Ias pruebas
de fibrinólisis en los pacientes transfundidos/ estratif icando
a éstos según Ia presencia o no de hepatopatla.
tos resultados obtenidos de dicho análisis no mostraron
diferencias en eI grupo de pacientes no hepatópatas. El tPA
alcanzó valores superiores con signif icación estadlst ica 1P=0r01)
en eI subgrupo de pacientes hepatópatas que fueron transfundidos.
ElIo podrÍa encontrarse en relación con eI hecho de que en
la cirrosis hepática existen niveles elevados del tPA debido a
un menor aclaramiento hepático por parte del hfgado patológico
(256) o a Ia ex is tenc ia de n ive les descendidos de PAI-L(267) .
L76
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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El mecanismo que influye en e} menor aclaramiento del tPA
en Ia enfermedad hepática ha sido corroborado mediante estudios
en pacientes sometidos a shunt quirúrgico portocava, los cuales
manifestaron una actividad fibrinolltica incrementada en la
circulación portal , respecto a la s istémica(268).
Es importante tener en cuenta que a pesar de que en la
cirrosis son frecuentes incrementos notables del tPA no existe
correlación alguna con Ia actividad fibrinolftica total, según
1o determinado mediante eI tiempo de lisis del coágulo de sangre
total dilulda (256). No obstante, eI tPA libre se correlaciona con
1a actividad fibrinolÍt ica. Por tanto, el desarrollo de una
fibrinólisis acelerada depende de Ia cantidad de PAI-I disponible
para neutralizarLo y unirse a é1.
EI estudio de Ia fibrinóIisis respecto a los principales
determinantes de Ia evolución clínica- cirugía Ylo éxítus- se
realizó en los subgrupos de pacientes hepatópatas y no
hepatópatas, respectivamente, con eI objetivo de controlar }a
posible influencia de Ia hepatopatla en los niveles de Dímero-D'
único parámetro que alcanzó diferencias significativas-
Esta hipótesis quedó descartada mediante dicho anáIisis' ya
que eI Dímero-D alcanzó niveles superiores en los pacientes no
hepatópatas con peor evolución clínica, mientras que no se
observaron diferencias en los hepatópatas.
L77
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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El hecho de no encontrar diferencias en los valores Dfmero-D
respecto a la evolución, en los pacientes con hepatopatfa' se
debe, probablemente, áI hecho de que de manera intrinseca estos
pacientes presentan niveles basales superiores del mismo, siendo
tas diferencias entre ellos menores (269).
A pesar de las diferencias encontradas en los valores de las
pruebas de fibrinólisis entre los pacientes que precisaron
transfusión de hemoderivados, respecto a los no transfundidost
no aparecieron diferencias en dichos valores respecto al número
de unidades de hemoderivados transfundidas.
La subjetividad por parte del médico responsable y otros
factores, tales como presencia de enfermedades asociadas que
favorecen Ia anemia, y con ello la cantidad de hemoderivados a
transfundir pueden ser algunas de las causas responsables de Ia
ausencia de diferencias en estos resultados. Esta hipótesis es
apoyada por el anátisis efectuado en los subgrupos de pacientes
hepatópatas y no hepatópatas. Mientras que los pacientes no
hepatópatas no mostraron diferencias, los hepatópatas gue fueron
transfundidos con un mayor número de unidades de hemoderivados
alcanzaron valores super iores de Dímero-D(P=0r04) y tPA(P=O'03).
Los pacientes con hepatopatla crónica presentan tendencia
a Ia anemia, apareciendo hasta en un 752 de los mismos. Es el
resultado de una combinación de factores: hemodilución'
disminución de Ia supervivencia de los hematíes y reducción de
Ia capacidad medular para responder a la anemia. La
L78
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esplenomegalia y eI hiperesplenismo contribuyen aI estancamiento
y destrucción excesiva de hematles y a Ia hemodilución' Todo ello
explicarfa las mayores necesidades transfusionales de los
pacientes con hepatopatla crónica independientemente de su
e t io log ía (270) .
EI anáIisis comparativo entre las pruebas de fibrinóIisis
y los dfas de estancia hospitalaria no mostró diferencias, tanto
en eI análisis global, como en los subgrupos de hepatópatas y no
hepatópatas.
De modo similar a 1o ocurrido con el número de unidades de
hemoderivados transfundidas, la influencia de Ia subjetividad por
parte de los facultativos y Ia existencia de otras patologÍas
concomitantes podrfan estar inplicadas en Ia falta de diferencias
en Ia comparación entre los valores de laS pruebas de
fibrinóIisis y Ia estancia hospitalariar como factor evaluador
de evolución clínica-
Diversos estudios han sugerido la existencia de una
correlación entre la edad y los reguladores de Ia fibrinóIisis
(27 L ) .
Algunos estudioS efectuados en individuos sanos, sin
embargor oo han encontrado influencia de la edad y/o sexo sobre
Ia act iv idad deI PAI-L(2741. En eI presente t rabajo e l
f i b r i nógeno (P=0 , 021 , tPA(P=0 r04 ) , PAr -1 (p=0 '02 ) y t asa de
complejos IPA-PAI(p=0, 004 ), presentaron valores superiores con
L79
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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significación estadfstica en los pacientes de edad más avanzada'
Ello podrfa estar en relación con eI hecho de que el tPA está
incrementado en situaciones de riesgo cardiovascularr gu€ por
otra parte son más frecuentes en edades avanzadas' El PAI-I
tiende a aumentar con Ia edad, y por eIIo secundariamente Ia tasa
de complejos tPA-PAI.
Los datos de que se dispone actualmente sugieren que la
edad no ejerce per se un efecto sobre dichos reguladores
fibrinollticos, sino que serfa más bien Ia acción acumulativa de
una serie de factores lesivos para el endotelio'
EI escaso número de estudios que
asociación entre la influencia del sexo
Ia encuentran(272\, coincidiendo con
nuestro estudio-
ta Posible
fibrinól isis no
hacen referencia a Ia
sobre Ia fibrinólisis no
Ios datos obtenidos en
Existen otra serie de factores que pueden influenciar Ia
f ibrinól isis. EI ejercicio f isico aumenta Ia l iberación de tPA
Agy laac t i v i dad tPA .Es tehechoesespe rab leyaquee l
ejercicio ffsico supone un estlmulo para la actividad
f i b r i no l l t i ca ,a l i gua lque laoc lus i ónvenosao la
administración de DDAVP.
relación entre eI consumo de tabaco y la
ha mostrado resultados concluyentes (273) '
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La mayorla de estudios que intentan establecer una
asociación entre parámetros que valoran Ia obesidad y reguladores
de Ia fibrinóIisis han encontrado una correlación entre dichos
parámetros y los niveles de PAf-l o l-a actividad del PAI(274)'
En individuos hipertensos los pocos estudios existentes aI
respecto muestran que una disminución de La sensibilidad a la
insulina conlleva un aumento de los niveles plasmáticos de ésta,
con eI consiguiente incremento en Ia sfntesis hepática de PAI-I
y disminución de la actividad fibrinolft ica (275) '
Debido a la discordancia entre muchos de Ios estudios
anteriormente expuestos acerca de 1a influencia de tabaco'
obesidad, HTA en la fibrinólisis, en eI presente estudio no Se
evaluaron dichos parámetros.
En cuanto a Ia posible influencia de Ia etiología de la IIDA
en Ia fibrinólisis el único resuttado reseñable fue Ia existencia
de niveles superiores de PAI-1 con significación estadística
cuando Ia etiologfa de Ia HDA fueron las varices
esofagogástricas, quizá en relación a su comportamiento como
reactante de fase aguda(9L).
1a presencia de patologlas concomitantes no influenció Ia
fibrinóIisis en nuestro estudio. Sin embatgo¡ diversos estudios
han encontrado influencia de la hipertensión arterial, diabetes
mellitus o hepatopatfa en las pruebas de fibrinóIisis (2761.
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Dada Ia importancia de Ia enfermedad hepática en los
transtornos de Ia fibrinóIisis, estudiamos su influencia en los
resultados obtenidos, con eI f in de descartar que la alteración
de las pruebas de fibrinÓlisis fuera consecuencia de los defectos
intrfnsecos aI déficit funcional hepático. EIto supondrfa que
dichas pruebas fibrinolfticas alteradas no actuarían como
marcadores pronósticos de evolución clínica adversa en Ia HDA'
expresando una activación de Ia misma in vivo, a nivel del tracto
gastrointestinalr sino que serfan Secundarios a }a inclusión de
pacientes con hePatoPatfa.
Exclusivamente e1 PAf-l presentó valores superiores con
significación estadlstica en los pacientes hepatópatas' Dicho
resultado es explicable por su papel de reactante de fase agudat
tal, quedando, de este modo descartada Ia posibilidad de la
influencia de la patología hepática en Ia alteración de los
resultados de fibrinóIisis.
ta comparación entre tos parámetros de fibrinólisis y Ia
presencia de estigmas de riesgo endoscópico, validados en
estudios previos como marcadores pronósticos (277 ) mostró cierta
correlación con las alteraciones en las pruebas de fibrinólisis'
Asf, Ios pacientes con estigmas de riesgo sobre varices
esofafogástricas presentaron niveles superiores de manera
estadlsticamente significativa respecto aI Dfmero-D' tasa de
complejos tPA-PAr y complejos Plasmina-Antiplasmina, resultados
éstos consistentes con estudios previos (278'r '
TB2
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Sinembargorene lg rupodepac ien teshepa tópa tasno
existieron diferenciaS en dichos resultados respecto a los
estigrmas de varices, reflejando con ello que entre los individuos
de este subgrupo }as diferencias en los resultados de
fibrinólisis son menoresr ya que la mayorfa de ellos presentan
transtornos fibrinollticos secundarios a su disfunción hepática
(27e ) .
controlando los resultados segrln Ia existencia o no de
hepatopatfa, eI subgrupo de pacientes no hepatópatas con estigmas
de riesgo endoscópico sobre ulcus péptico alcanzaron niveles
super io res (p=Q,92¡deDímero .D 'expresandocone l lo 'una
correlación positiva entre dos factores pronósticos diferentes:
endoscópico Y analít ico-
En eI presente estudio se ha utilizado eI score de Baylor'
como sistema de identificación de pacientes de riesgo de
resangrado en HDA no varicosa(164). Dicho sistema ha sido
vatidado prospectivamente respecto a su capacidad de predicción
de resangrado tras hemostasia endoscÓpica, en HDA por ulcus
pép t i co . (165) .
EI Dfmero-D presentó valores superiores en los pacientes con
mayor puntuación1p<0r05), en eI score de Baylor(apl icado
exclusivamente a pacientes con HDA de causa no varicosa), siendo
éstos los de mayor riesgo de cara aI resangrado' El tPA mostró
una tendencia similar, sin alcanzar significación
estadlst ica(p=0,08). Estos resul tados son corcondantes con los
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obtenidos aI estudiar Ia asociación entre los estigmas de riesgo
endoscópico y la fibrinólisis, exhibiendo correlación entre las
pruebas de fibrinólisisr nuevo marcador pronóstico propuesto en
eI presente estudio, y otros marcadores, que previamente han
demostrado su utilidad para seleccionar pacientes con mayor
riesgo de resangrado, destinados por ello a una peor evolución
c I ín ica .
Seleccionando a los pacientes en nuestro estudio según }a
evolución clfnica en no transfundidos(grupo 1), transfundidos
(g rupo2)y fa l lec idoso in te rven idos(g rupo3) , Ias
concentraciones plasmáticas del Dfmero-D fueron similares en los
grupos L y 2r pero superiores en eI grupo 3' Io que muestra una
buena correlación entre éste y Ia evolución clínica.
El análisis multivariante efectuado mostró que
exclusivamente las cifras de hemoglobina sérica,la tensión
arterial y Ia frecuencia cardlaca se comportaron como variables
predictores evolutivas de manera independiente. EI Dimero-D'
parámetro de fibrinólisisr IIo fue variable pronóstica
independiente tras ser ajustada su influencia en Ia evolución
cllnica mediante otras variables pronósticas'
Este hecho se encuentra influenciado por eI escaso número
de pacientes con evolución clfnica adversa en nuestro estudio
(n=10). Los resultados obtenidos en eI análisis univariante;
niveles superiores de Dfmero-D en pacientes que fallecieron o
fueron intervenidos quirúrgicamente a consecuencia de Ia HDA'
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podrlan haber mantenido su capacidad pronóstica independiente si
eI número de pacientes globa}, y sobre todo de pacientes con peor
evolución cllnica, hubiera sido superior.
Los hatlazgos obtenidos en el estudio son consistentes con
un papel f isiopatológico de Ia fibrinótisis(9) y con la aparente
eficacia de los fármacos inhibidores de Ia fibrinóIisis en el
sangrado del tracto gastrointestinal superior. Demuestra una
asociación entre concentraciones elevadas de Dlmero-D y evolución
clínica adversa en pacientes con HDA. Este resultado presenta un
gran interés ya que la determinación sérica del Dlmero-D en eI
manejo de Ia HDA en su fase aguda podría ser un método útil
y económico de detección de pacientes con mayor riesgo de
evolución cllnica adversa, que precisarían un manejo terapeútico
especial .
No obstante, y dado 9u€, a pesar de los resultados del
análisis univariante, no se ha obtenido capacidad predictora
independiente en e1 análisis de regresión loglstica, serán
necesarios estudios más amplios, incluyendo un número superior
de pacientes con el fin de esclarecer si las pruebas de
fibrinólisis se comportan como adecuados marcadores pronósticos
en la HDA.
18s
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rx. - cottcLusroltEs
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1.- Los pacientes con HDA y peor evolución clÍnica(éxitus ylo
cirugía) presentan niveles plasmáticos superiores de Dfmero-D'
con diferencias significativas, respecto a los pacientes con HDA
y evolución benigna, expresión de actividad fibrinolitica
aumentada.
2.- Los pacientes con HDA que precisan transfusión de
hemoderivados, presentan niveles superiores de tPA antigénico
respecto a los pacientes no transfundidos.
3.- La existencia de hepatopatía no es Ia única responsable
la alteración en las pruebas de fibrinólisis detect'ada
pacientes con HDA y peor evoluciÓn clínica.
4.- El aumento de pAI-l expresa una situación reactante de fase
aguda y no indica inhibición de la f ibrinóIisis.
5.- Existe una asociación entre la elevación deI Dimero-D
plasmático y la presencia de estigmas endoscópicos en ulcus y
varices. Los pacientes con estigmas endoscópicos de riesgo sobre
varices presentan asfmismo, niveles superiores de tasa de
complejos tpA-PAI y de tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina
con signi f icación estadist ica.
de
en
LB7
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6.- Los pacientes que alcanzan puntuaciones superiores en eI
score de naylor presentan niveles mayores de PAI-I.
7.- En eI anáIisis multivariante de las variables pronósticas eI
Dlmero-D perdió su capacidad predictiva independiente. Los únicos
parámetros con capacidad pronóstica fueron Ia tensión arterial,
frecuencia cardlaca y hemoglobina sérica' a} ingreso.
8.- DeI presente trabajo se desprende que eI estudio de Ia
fibrinólisis, especialmente eI DÍmero-D, puede constituir una
variable pronóstica en Ia HDA, cuyo valor preciso debe
establecerse en eI futuro mediante estudios de mayor extensión.
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
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XI. - ANEXOS
2L2
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A¡IEXO.1.
HOiTA DE RECOGIIDA DE DATOS
1. Número de Registro:
2. Número de Historia Clfnica:
3. Nombre Y APell idos:
4 . Edad :
5 . Sexo : 1 . Va rón 2 . Mu je r
DIAGNOSTICOS PREVIOS: 5. P. respi rator ia : o .No l .s l
6 . Ca rd ioPa t la : 0 .NO 1 'S I
1 . H iPe r tens ión : 0 .NO 1 'S I
8 . HePa toPa t la : 0 .NO 1 'S I
9 . D iabe tes : 0 .NO L 'S I
10 . O t ros : 0 .NO 1 .S I
11. Antecedentes de HDA: O'NO 1 'SI
L2. Fecha rlltimo ePisodio z / /
13¡ Causa: 1. Var ices esófago
2. Var ices gást r icas
3. Ulcus duodenal
4. Ulcus gástrico
5. LA}IGD
6. Desconocida
2L3
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fWennSO eCfUef,: 14. Fecha de ingreso: / /
15 . Hora :
16. Horas inicio hemorragia-ingreso:
L7. fngesta AlNEs-Gastroeros ivos: 0 .NO 1.SI
18. TAS: mmHg
t9 . FC : l pm
20 . H to : t
2L. Hb¡ g/dL
ENDQSCQP_IA¡_ 22. Fecha z / /
23. I lora:
24. Origen de Ia HDA: L. Anastómosis
2. Esófago
3. Estómago
4. Duodeno
5. No ídentif icado
Est igmas. Var ices: 25. Sangrado act ivo: O.NO L.SI
26 . S ignos de r i esgo : O .NO 1 .S I
Ulcus ¡ , 27. Sangrado act ivo: O.NO L.5I
2A . Vaso v i s ib le : O .NO 1 .S I
29 . Coágu lo ro jo : 0 .NO l - .S r
30 . Coágu lo neg ro : O .NO 1 .S I
31 . Ooz ing : 0 .NO 1 .S I
32. Maniobras terapeút icas: Esclerosis: 0.NO 1.SI
33 . Somatos ta t ina : 0 .NO 1 .Sf
2L4
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
ESTUDIO DE COAGULACI@ 34. Fecha z / /
35. Plaquetas: /mm'
36 . I . de Qu ick : t
37. APTT: segundos
3g. To de protrombina: segundos
39. To de trombina¡ segundos
40, Fibrinógeno coagulante: IIIg/dL
4L. Dfmero-D: nglml-,
42. tPA: ng/mr,
43. PAr- l : nglml
44. Tasa comPlejos tPA-PAI: nglmf'
45. Tasa complejos Plasmina-Antiplasmina: nglnl '
IEANSESSIANEg
46. Plasma: O.NO 1-SI 4 ' I . No Unidades:
48. Hematfes c 0.NO l - .Sf 49 ' No Unidades:
50 . P laque tas : 0 .NO 1 -S I 51 . No Un idades :
EVOLUCION
52 . C i rug la : O .NO 1 -S I 53 . Fechaz / /
54. T ipo de Ci rugla:
55 . Ex i tus : O .NO t -S I 56 . Fecha : / /
57 . Causa éx i tus :
58. Fecha de Al ta :
2L5
Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.
AltEXO 2.
Score postendoscóPico de BaYLor
score pre-endoscópico" Score endoscópicob
Score pre-endoscópico=_. Score endoscópico=
Score postendoscópico=_(suma de los 2 scores previos)
" Suma de los scores por edad y no y severidad de enfermedades
concurrentes.
b Suma de los scores por lugar y estigmas de hemorragia-
' Suma de diagnósticos, independientemente de Ia severidad de Ia
enfermedad.
d Presencia de una enfermedad concomitante crónica, ej -
insuficiencia respiratoria crónica, insuficiencia cardíaca
crónica grado TfL/IVt insufiencia renal crónica en diálisis.
" Presencia de enfermedad Concomitante grave agudar €j. Infarto
agudo de miocardio, sepsis ' CTD, ventilación mecánica.
Edad NoEnferm. " Severidad tugar HDA Estiguas
0 0
1 30-49 Ló2 coágulo
2 50 -59
3 60 -69 vaso vlsible
4 3ó4 Crónicad Bulbo posterlor
5 )=70 2=g Aguda" Sangrado Activo
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Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.