Hyperglycemia
Decreased Insulin secretion
Increased Lipolysis
Decreased Glucose Uptake
Increased Hepatic Glucose Production
Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478
Adiposit , liver & muscle (cardiac & skeletal)
PANCREASJARINGAN ADIPOSIT
JARINGAN OTOT
HEPAR
Increased Glucagon
Decreased Incretin secretion
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
GASTROINTESTINAL
Tujuan :1. Mencegah jangan menjadi diabetes.
Menghambat perkembangan Pre-Diabetes menjadi Diabetes.
2. Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal mungkin.
3. Mencegah dan terapi komplikasi diabetes Menghambat untuk menurunkan risiko komplikasi diebetes.
ADA (USA)1
IDF (Europe)2
AACE (USA)3
PERKENI
FPG (mmol/L)
< 6.7 (120 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
≤ 6.0 (110 mg/dl)
A1C ( %)
< 7
< 6.5
< 6.5
≤ 6.5
Targets HbA1c (A1C)
1American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30; 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82
ADA, Diabetes care, 31, 2007
37%
36%
48 %
7,3%
A1C ≤ 7%
BP < 130/80
Cholesterol < 200
A1C + BP+ Cholesterol
From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.
*Decreases were statistically significant.
Intensive glucose control in UKPDS 33 results in: A1C 7.0% 7,9 %
0
-50
12%12%LowerLower 16%16%
LowerLower 21%21%LowerLower 24%24%
LowerLower 25%25%LowerLowerRisk of
Myocardial Infarction
Risk of Diabetes-
related Endpoints* Risk of
Retinopathy at 12 Years*
Risk of Cataract
Extraction*
Risk of Microvascular
Endpoints*
Per
cen
tag
e o
f R
isk
EVERY 1% reduction in HbA1C REDUCED RISK*
1%
Heart attacks
Deaths from diabetes
Microvascular complications
Peripheral vascular disorders
*p<0.0001
STUDI UKPDS.
- 37%
- 43%
- 21%
- 14%
UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
Lifestyle+
Metformin
Lifestyle +Metformin+Insulin basal
Lifestyle +Metformin+Sulfonylurea
Lifestyle +Metformin+Pioglitazone
Lifestyle +Metformin+GLP-1 Agonis
Lifestyle +Metformin+Insulin Basal
Lifestyle +Metformin+Pioglitazone+Sulfonylurea
Lifestyle +Metformin+Insulin Intensive
Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203
1. Secretagogue (Meningkatkan sekresi insulin)› Sulfoylureas:
Glibenclamide Glipizide. Glyburide. Gliguidone Glicazide. Glimepiride
› MEGLITINIDES: Repaglinide. Nateglinide
2. Biguanides (Memperbaiki resistensi insulin)› Metformin.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
3. Thiazolidinedions (Meningkatkan masukan glukosa otot) › Pioglitazone.› Rosiglitazone.
4. Αlfa-Glucosidase Inhibitor (Menghambat absorpsi karbohidrat)› Acarbose.› Miglitol.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Obat hipoglikemia. Meningkatan sekresi insulin melalui :
› Penutupan K-ATP chanel yang mengakibatkan depolarisasi membran dan masuknya Ca + kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi insulin pada sel β pancreas.
Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati pada penyakit ini).
Monoterapi dan kombinasi. Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.
First generation : acetohexamide, chlorpropamide,
tolbutamide, tolazamide. second generation:
glipizide, gliclazide, glibenclamide (glyburide), gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.
Sulphonylureas (first line oral agents) pada pasien non overweight, kontra indikasi dengan metformin.
Mekanisme dan efikesinya sama dengan sulfonylurea (reseptor pada sel β pancreas ).
Sekresi insulin dari sel β pancreas cepat 1-2 jam.
Kurang menyebabkan hipoglikemia karena sekresi insulinya beberapa jam setelah makan.
Target penurunan glukosa post-prandial kurang dari pada puasa.
Metabolisme di liver dan ginjal. Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal
ringan.
Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16 minggu.
Efektifitas dengan metformin hampir sama dalam mengontrol kadar glukosa.
Tidak ada perubahan berat badan diabnding placebo.
Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari pada metformin.
1. Sulfonylureas & Meglitinides› Enhance endogenous insulin secretion optimizing glycemic control
› Decrease A1C by 1-2% (level 1A)› Weight gain ~2-3 kg (level 1A)› Tight glycemic control by SU does not cause increase risk of mortality, myocardial infarction, or other CV events (level 1A)
Efek utamanya Menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan masukan glukosa di perifir.
Mekanisme utama adalah meningkatkan AMP-activated Protein kinase pada sel.
Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan anti-kanker.
Monoterapi berhubungan dengan berat badan , menekan pusat lapar dan kurang menyebabkan hipoglikemia dibanding sulfonylurea.
Efek samping : abdominal pain,nausea dan diare.
Kontraindikasi : disfungsi liver, gagal ginjal, gagal
jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan alkoholis.
Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue, thiazolidinediones dan insulin).
Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)
Metformin merupakan (first line oral agent) pada pasien overweight diabetes mellitus tipe 2.
Metformin› Reduces hepatic gluconeogenesis› Decrease A1C by 1-2% (level 1A)› Less weight gain and less hypo-glycemia vs.
SU/Insulin (level 1A)› Tight glycemic control using metformin ~
with reduced all-cause mortality, any diabetes-related end-points, and stroke (level 1A)
› Started at a lower dose and gradually titrated to full dose due to gastrointestinal side effects.
Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.
Merupakan ligand terhadap PPAR- . Aktivasi terhadap gen transkripsi yang
mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.
Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan perifer yang berhubungan dengan masukan dan produksi glukosa.
Merangsang masukan glukosa pada otot rangka.
Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki disfungsi endotel)
Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki kerusakan sel β-pancreas dan sensitivitas insulin.
Efek samping : BB, edema,anemia dan fraktur perifir pada wanita.
Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal jantung grade 3&4.
Monoterapi atau kombinasi (metformin, sulfonylurea & insulin)
Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.
Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th (Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark miokard, cardiac death atau semua mortalitas.
Thiazolidinediones : meningkatkan sensitifitas insulin karena
aktifasi nuclear receptors. merangsang esterifikasi dan simpanan dari
free fatty acids pada adipose tissue subkutan. Pioglitazone dapat ditambahkan dengan
metformin and sulfonylurea Pioglitazone jangan diberikan pada gagal
jantung. Risiko fracture dapat terjadi pada
pemakaian jangka panjang pada wanita yang diterapi dengan pioglitazone.
Thiazolidinediones› Pioglitazone and Rosiglitazone › True insulin sensitizers› Decreases A1C ~ 0.9 to 1.5% (level 1A)› … plus metformin reduces A1C ~1.0 to 1.2% (level 1A); increases body weight, dose dependent, by ~0.7 to 1.9 kg; not associated with hypoglycemia (level 1A)
Mekanisme kerja menghambat alpha-glucosidases(complex carbohydrates ) pada brush border usus halus.
Menghambat gluosa post-prandial. Efek penurunan A1c lebih rendah dari
pada sulfonylurea. Sebagai monoterapi untuk terapi DM
tipe 2.
Acarbose› Decrease A1C: 0.7 to 1.8% (level 1A)› In combination 0.2 to 1.4%, without
significant changes in body weight or hypoglycemia (level 1A)
› Poor compliant due to flatulence and diarrhea (level 1A)
Evidence based medicine
Meningkatkan kadar hormon increatin : GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP
[Glucose-dependent insulinotropic polypeptidase] dalam sirkulasi.
meningkatkan pelepasan insulin pada sel ß pancreas yang tergantung glukosa serta
menguragi sekresi glucagon dari sel -pancreas.
Hormon Increatin
Incretin Mimetics:› GLP-1 analogue :
Exenatide .Liraglutide.
› DPP-4 Inhibitor : Sitagliptine ,Vildagliptine .Saxagliptin.Linagliptin.
Amylin analog› Pramlintide acetate :
Memperlambat pengosongan lambung,
Menurunkan pelepasan glukogon prosprandial,
Modulasi appetite. Dual PPAR Dual Agonists:
› Glitazars CB1 Endocannabinoid Receptor (Appetite)
Antagonist:› Rimonabant.
Merupakan obat oral yang menghambat aktifasi DPP-4 dan memperpanjang aksi endogenous Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1).
Ada 3 DPP-4 inhibitors : › Sitagliptin.› Vildagliptin.› Saxagliptin.› Linagiptin.
Dibanding placebo, sitagliptin, vildagliptin dan saxagliptin memperlihatkan penurunan HbA1c by 0.7% (7.65 mmol/mol), 0.6% (6.56 mmol/mol) and 0.6% (6.56 mmol/mol)
Monotherapy & Kombinasi dengan metformin atau sulfonylurea atau thiazolidinedione
Sitagliptin sebagai triple therapy dengan metformin and sulfonylurea.
PP-4 inhibitors digunakan untuk kontrol glukosa pada pasien DM tipe 2.
Adalah hormon ‘incretin’ yang merupakan group peptida yang dimetabolisme secara cepat dari usus akibat respon makanan.
dimana : Meningkatkan sekresi insulin dari sel β-
pancreas dan menghambat sekresi glukagon.
Efek lainya : Menghambat pengosongan gaster. Memperpanjang absorsi glukosa. Menurunkan nafsu makan.
Ada 2 GLP-1 agonists : Exenatide (injeksi 2 kali /hari dengan half-
life 4 jam). Liraglutide (injeksi satu kali/hari dengan
half-life 11-13 jam). Hipoglycaemia berat jarang terjadi bila
dikombinasi dengan sulfonylurea.
GLP-1 agonist : Dapat ditoleransi dengan baik dengan efek
samping gastrointestinal ( nausea). Meningkatkan pancreatitis akut. Menurunkan berat badan (exenatide selama
24 to 52 minggu antara -1.6 to -3.1 kg). DM tipe2 terapi exenatide 10 mcg
2kali/hari versus Liraglutide 1.8 mg satu kali/hari penurunan berat badan (-2.87 kg versus -3.24 kg .
Biasanya ditambahkan sebagai (third line agent ) yang tidak tercapai target pada terapi kombinasi metformin dan sulfonylurea.
GLUCOSE GLUCOSE PRODUCTIONPRODUCTION
BiguanidesBiguanides
ThiazolidinedionesThiazolidinediones
LIVERLIVERMUSCLEMUSCLE
PERIPHERAL PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEGLUCOSE UPTAKE
ThiazolidinedionesThiazolidinedionesBiguanidesBiguanides
ADIPOSE ADIPOSE TISSUETISSUE
Hyperglycemia
GLUCOSE ABSORPTIONGLUCOSE ABSORPTIONAlpha-glucosidase inhibitors
INTESTINE
PANCREAS
INSULIN SecretionINSULIN SecretionSulfonylureasSulfonylureas
MeglitinidesMeglitinides Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)
Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)
1. Monoterapi. 2. Kombinasi Terapi. 3. Intensif Kombinasi Terapi. 4. Intensif Insulin Terapi
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Option:› Metformin.› Thiazolidinediones.› Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).› Α- Glucosidase inhibitor.
Monitor dan titrasi setiap 3 bulan. Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan
belum tercapai target
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Secretagogue + Metformin Secretagogue + Thiazolidinediones. Secretagogue + Α- Glucosidase
inhibitor. Thiazolidinediones + Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+ Thiazolidinediones. Secretagogue +Metformin +
ThiazolidinedionesRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Pioglitazone + Metformin. Rosiglitazone + Metformin. Rosiglitazone + Glimepiride Pioglitazone + Glimepiride
Rapid-acting insulin analog or Premix insulin analogs.
Oral agent + long-acting insulin analog. Semua oral agent bisa dikombinasi
dengan insulin.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c antara 8-10 %. Target untuk menurunkan glukosa
puasa dan post-prandial (2 Jam post-prandial)
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c > 10 %. Rapid-acting insulin analog atau
inhaled insulin dengan long-acting insulin analog atau NPH.
Premixed insulin analog.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Pramlintide ( Symlin) Exenatide (Byetta). Sitagliptin (Januvia) Vitagliptin (Galvus). Sitagliptin + Metformin (Janumet)
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Exenatide + secretagogue (sulfonylurea)
Exenatide + Metformin. Exenatide + secretagogue + Metformin Exenatide + Thiazolidinediones Pramlintide + prandial insulin. Basal – bolus insulin pada pasien A1c >
8,5%
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Hipertensi. Dislipidemia. Anti-platelet.
Goal terapi < 130/80 mm Hg. Pola hidup ( Diit dan Aktifitas fisik). BB. Farmakoterapi :
› ACE-I, ARB, β-blokers, calcium channel bloker, diuretik.
› Singel atau kombinasi.
< 130/80 mmHg. Terapi lini pertama:
› Angiotensi-converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor)
› Angiotensin receptor blocker (ARB) kombinasi dengan diuretik dosis rendah,
› calsium chanel blocker dan atau Beta blocker generasi ke 3 ditambah modifikasi pola hidup.
Manfaat terapi :› Proteksi terhadap ginjal.› Stabilisasi endothelium.› Menurunkan risiko penyakit ateri koroner.
LDL-kolesterol› Goal terapi < 100 mg/dL.
Apo-B› Goal terapi < 90 mg/dL
Non-HDL-kolesterol.› Goal terapi <130 mg/dL.
HDL-kolesterol› Goal terapi > 50 mg/dL.
Trigleserid.› Goal terapi < 150 mg/dL.
Reomendasi :› Modifikasi pola hidup.› Statin ,fibrat, niacin,ezetimide.
LDL-C < 100 mg/dL.› LDL-C < 70 mg/dL DM & CHD.
HDL-C :› > 40 mg/dL (laki-laki) › > 50 mg/dL (wanita)
Trigliserida < 150 mg/dL.
Manfaat terapi:› Menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit
atherosklerosis.
Aspirin dosis 75-162 mg/ hari› Strategi pencegahan primer :
› Diabetes tipe 1 & 2 lebih 10 tahun.› Laki-laki usia >50 th atau Wanita >60 th dengan faktor
risiko utama ( riwayat keluarga penyakit kardiovaskuler, hipertensi, merokok, dislipidemia atau albuminuria)
› Strategi pencegahan sekunder pada Diabetes dengan riwayat penyakit kardiovaskuler
Kombinasi aspirin (75-162 mg/dL) dan Clopidogrel (75 mg/hari) pada sindroma koroner akut.
Studi Anti-Thrombotic Trialist (ATT)› Aspirin : › Risiko kardiovaskuler 12 %.› Iskemia stroke 14%.
Pengendalian glukosa darah kunci keberhasilan mencegah komplikasi selain hipertensi dan lemak.
Pada kenyataannya sulit mengendalikan kadar glukosa terutama pada DM yang telah lanjut.
Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit yang kronis, keterbatasan obat, faktor kepatuhan pasien, faktor petugas medis.
Cara mengatasi kegagalan : penggunaan kombinasi terapi yang rasional, perubahan pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.
Metformin merupakan pilihan utama dalam terapi selain perubahan pola hidup.
Recommended