Risques infectieux et maladies auto-immunes, nouvelles causes d’immunodépression
Olivier Lesens MIT, Clermont-Ferrand
DESC Janvier 2015
Plan
Cas clinique introductif 1 Infection ou exacerbation de la maladie auto-immune? Incidence du risque infectieux pour les principales maladies
auto-immunes Lupus et infection
Infections bactériennes, virales, mécanisme Prévention
Cas clinique 2 Cas clinique introductif 3 AC anticytokines et immunodéficience
Cas clinique 1 Marzouk S, Chir Main. 2013:420-3
Homme, 23 ans Diagnostic de LED Fièvre prolongée, asthénie,
amaigrissement (17 kg en deux mois) Eruption érythémato-squameuse
diffuse, arthrite inflammatoire des deux genoux.
Biologie initiale Anémie hémolytique auto-immune Leuco-lymphopénie GB :3860/mm3; lympho: 530/mm3,
Thrombopénie (42 000/mm3), VS: 35 mm, CRP: 2 mg/L. syndrome néphrotique pur Protéinurie 5 g/24 h
AAN: 1/320, anti-DNA+. complément sérique (CH 50<10 U/mL, C3 à 0,16 g/L
et C4<0,05 g/L).
Prise en charge/évolution
Bolus de méthylprednisolone, 1 g/j, 3 jours,
Puis corticothérapie 1 mg/kg/j par jour + 400 mg/j d’hydroxychloroquine.
Evolution favorable Apyrexie disparition des lésions cutanées et des
arthrites normalisation de la NFS
1 mois ½ + tard
60 mg équivalent prednisone réhospitalisé pour monoarthrite du
coude gauche, 39°8, tachycardie NFS Nle VS: 120 mm; CRP: 127 mg/L. Protéinurie: 2 g/24 h L’ECBU, coprocultures étaient
négatifs, rx pulm et coude sp.
Q1: Quels éléments doivent vous faire suspecter une arthrite septique dans ce contexte?
1. La localisation au coude 2. L’augmentation de la CRP 3. La fièvre 4. La survenue sous prednisone avec
évolution favorable par ailleurs du Lupus
Q2: quelles sont les affirmations vraies?
1. En l’absence de poussée lupique, la CRP est > à la pct pour détecter une infection
2. En l’absence de poussée lupique, la pct est > à la CRP pour détecter une infection
3. En cas de poussée, la CRP est > à la pct pour détecter une infection
4. En cas de poussée, la pct est > à la CRP pour détecter une infection
Commentaires La CRP monte peu dans les Lupus était normale dans ce cas au 1er épisode
Pct >CRP pour détecter une infection, si poussée lupique 114 LED dont 47 avec infection bactérienne:
0.38 ng/ml se (74.5%), spe (95.5%) Yu J et al. Mod Rheumatol. 2014
En l’absence de poussée, la CRP> pct Bador KM, Lupus. 2012:1172-7.
Infection ou exacerbation de la maladie auto-immune? Limper M. Journal of Infection.2010: 409-416
Pct et maladie auto-immune?
PCT Bonne spécificité Toute les infections n’↑pas la PCT Cut-off à déterminer dans cette population ↑ possible modérée dans les états
inflammatoires non infectieux
En définitive, réelle utilité?
Incidence
Falagas ME, et al. Clin Rheumatol. 2007;26:663-70. 39 études 21 prospectives,
17 rétrospectives, 1 RCT
11905 patients Suivi médian: 8
ans (3-37,5 ans)
20 Lupus (LED)
12 Polyarthrite rhumatoide (PR)
Polymyosiste, dermatomyosite (DPM)
3
3 Granulomatose de Wegener (GW)
1 Sclérodermie (Scl)
Q2: A votre avis, la mortalité due à l’infection dans les maladies de système
1. Est de 1% 2. Est de 5% 3. Est >10% 4. Est plus élevée dans le LED 5. Est plus élevée dans la PR
Incidence globale
Suivi médian: 8 ans Mortalité globale médiane: 20% (3,1-79%) 29% développent une infection sévère Parmi ceux-ci, 24% décéderont
Mortalité due à l’infection: 5.2% (1,2-36%) Impact des corticostéroides et autres IS?
Falagas ME, et al. Clin Rheumatol. 2007;26:663-70.
Incidence par maladie auto-immune
Connectivite Mortalité due à l’infection
DPM 4,3-7%
GW 3,2-12%
LED 4,7% (1,2-36)
PR 6,5% (2,3-12,5)
LUPUS ET INFECTION
Q5: parmi les suivantes, quelles sont les 3 principales causes de décès dans la maladie lupique?
1. Infection 2. Insuffisance rénale aigue 3. Thrombose 4. Hémorragie cérébrale 5. Suicide 6. Poussée lupique
Fréquence de l’infection
36% développent une infection au cours du suivi
30% des dc causés par une cause infectieuse à 5 ans
Autres causes (même fréquence): Thrombose, LED
L’infection est la 2ème cause d’hospitalisation après le LED
Etude rétrospective chinoise
1958 patients avec LED
Mortalité globale: 8,5% group A: évolution
≤5ans: 9,4% B: 5-10 ans: 4,8% C: >10 years: 8,9%
Zhen J, Ling-Yun S, Yao-Hong Z, Xiang-Dang W, Jie-Ping P, Miao-Jia Z, Juan T, Yu Z, Kui-Lin T, Jing L, Zhi-Wei C, Xiang D, Xian Q, Zhan-Yun D, Mei-Mei W, Wen-You P. Death-related factors of systemic lupus erythematosus patients associated with the course of disease in Chinese populations: multicenter and retrospective study of 1,958 inpatients. Rheumatol Int. 2012
Etude rétrospective chinoise
1ère cause de mortalité: infection Stt pulmonaire Stt stades
précoces
Zhen J, Ling-Yun S, Yao-Hong Z, Xiang-Dang W, Jie-Ping P, Miao-Jia Z, Juan T, Yu Z, Kui-Lin T, Jing L, Zhi-Wei C, Xiang D, Xian Q, Zhan-Yun D, Mei-Mei W, Wen-You P. Death-related factors of systemic lupus erythematosus patients associated with the course of disease in Chinese populations: multicenter and retrospective study of 1,958 inpatients. Rheumatol Int. 2012
90 nécropsies LED de 1958 à 2006
Atteinte pulmonaire: 97.8% Infections bactériennes: 57.8% Infections opportunistes:14.4%
Aspergillose invasive, strongyloidose disséminée, mucormycose, pneumocystose.
Sepsis = cause majeure de décès (avant et après 1996) notamment infection pulmonaire
Atteinte lupique rare
Quadrelli SA, Alvarez C, Arce SC, Paz L, Sarano J, Sobrino EM, Manni J. Pulmonary involvement of systemic lupus erythematosus: analysis of 90 necropsies. Lupus. 2009 Oct;18(12):1053-60.
Q4: parmi les facteurs suivants, quels sont ceux associés au risque infectieux dans le LED?
1. Poussée de LED 2. Anti-DNA élevés 3. complément 4. Néphrite 5. Leucopénie 6. Ac anti-phopholipides
FdR infectieux et LED
Activité du LED++
Ttt+++
Q5: parmi les affirmations suivantes concernant infections bactériennes et LED, lesquelles sont vraies:
1. S. aureus et E coli sont les bactéries les plus souvent retrouvées dans les bactériémies
2. La tuberculose est une complication fréquente
3. Le LED est un facteur de risque des bactériémies à salmonelle
4. Des infections à mycobactéries atypiques sont décrites
Infections bactériennes et LED
Peu de spécificité S. aureus (arthrite, bactériémie, dermo-
hypodermites) S pneumoniae (pneumonies, méningites) BGN (infections U, pneumonie)
Bactériémies/ostéomyélites à Salmonelles Abramson S et al. Arthritis Rheum 1985; 28: 75–79.
Lien corticoïdes, IS
Infections bactériennes et LED
Tuberculose Dubula T et al. Clin Rheumatol. 2014; Durban (Afrique du Sud)
167 patients LED 327 admissions
66,7%: Poussée du LED
35,2% infection
17,7% Les deux
Infection % (n=83) Pneumonie 36,8% Infection cutanée 18,1% Tuberculose 13,5% Infection urinaire 12,9% Bactériémie 7,1%
Germes % Staphylococcus aureus 25,4 %, Escherichia coli, 20,3 % Klebsiella species 13,6% Mycobacterium tuberculosis 13,6%
Infections bactériennes et LED
Tuberculose (suite) Pas si fréquente incidence varie selon la prévalence locale formes extra-pulmonaires et sévérité
• Erdozain JG et al.Lupus 2006: 232–235. • Yun JE, et al. Clin Exp Rheumatol 2002: 127–132. • Sciascia et al. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology. 2013: 377–389
Infections bactériennes et LED
Mycobactéries non tuberculeuses Formes surtout cutanées (diagnostic diff:
lupus cutané), évolution tardive biopsie Rôle probable des corticoïdes
• Mok MY et al. Rheumatology (Oxford) 2007: 280–284.
Autres m. auto-immunes
du risque de pneumocoque RA: 2.47 (95% CI 2.4–2.5) Sclérodermie: 4.2 (95% CI 3.8–4.7) Syndrome de Gougerot Sjögren: 3.2 (95%
CI 2.9–3.5) Lupus: 5.0 (95% CI 4.6–5.4)
Grippe: augmentation de l’incidence et des complications dans la PR
Westra, J. et al. Nat. Rev. Rheumatol. December 2014
Q6: parmi les affirmations suivantes concernant les infections virales dans le LED, lesquelles sont vraies?
1. Une infection virale peut déclencher un LED
2. Une infection virale peut mimer une poussée de LED
3. La fréquence du HPV est augmentée 4. Une LEMP doit être systématiquement
évoquée devant une atteinte neurologique
Parvovirus B19
Présence pfs lors de la découverte du LED Peut mimer une poussée de LED
• clinique: fièvre, atteinte cutanée et articulaire, HSM, atteinte des séreuses, cérébrale, rénale
• biologique: cytopénie; apparition d’auto-anticorps Formes parfois prolongées et sévères
• Hsu TC, Tsay GJ. Rheumatology (Oxford) 2001:152–7.
CMV
Rare, mauvais pronostic CD4 svt Nx Relation complexe avec LED
Infection à CMV déclenchant un LED Exacerbation de LED ap une infection à CMV Infection à CMV et poussée de LED pfs impossible à
distinguer Y penser stt si azathioprine, faible corticoides,
plamaphérèses Rétinite, formes sévères (formes digestives,
pulmonaires, encéphalitiques)
VZV et LED
Suivi prospectif (2001-10) de 1485 patients avec LED et 2775 sans connectivite (MSK) par E-questionnaire
Augmentation du risque de 70% après contrôle pour âge, genre, handicap fonctionnel
Chakravarty E, Michaud K, Katz R, Wolfe F. Increased incidence of herpes zoster among patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012 Dec 20.
Cellcept®
corticoïdes
Veetil BM et al. Arthritis Care & Research. 2012
813 patients avec PR and 813 sans PR
de l’incidence ces dernières années (mais également dans la population générale)
Incidence: 12.1 pour 1000 patients-année
FdR: marqueurs de sévérité, ttt
VZV et PR
Seul l’utilisation de corticostéroides parait augmenter le risque de HSV
Veetil BM et al. Arthritis Care & Research. 2012
VZV et PR
LEMP
Troubles neurologiques divers: confusion, déficits sensitifs et/ou moteurs, tbles visuels, aphasie…
Diag: IRM, pcr JC ds LCR ou biopsie cérébrale
Dc ds 60 à 90% + incapacités permanentes
o JC virus ← famille des Polyomavirus (comme BK virus)
o Ubiquitaire ds la population générale
o Prévalence adultes: 60-80% o Personnes âgées: 90% o Contamination: ingestion orale →
persiste à l’état latent ds divers organes dont cerveau
o Infection contrôlée par lympho B et T
LEMP et LED Prévalence augmentée: 4/100 000 Dans une des plus grande série de LEMP: 0.44% des
patients avait un LED (Molloy ES et al. Arthritis Rheum 2009;60:3761–5.)
Détails pour 30 patients Dans 40% des cas, IS modeste (<15 mg/l de
prednisone et anti-malarique de synthèse) 60% IS cyclophosphamide et azathioprine. 1 cas: leflunomide et 2 cas rituximab Survie 2 cas Délais importants avant diagnostic car
neurolupus
E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355
LEMP et LED
Lacobaeus E.Lupus. 2012 Recherche ADN JC virus (LCR, plama)
chez 69 patients LED avec atteinte neurologique vs 58 patients contrôles
Aucun résultat positif
LEMP et autres maladies autoimmunes
incidence ds les maladies auto-immunes même en dh de tt ttt
SEP traitée par natalizumab +++ TYSABRI®: indiqué en monothérapie
comme traitement de fond des formes très actives de SEP
Patients séropositifs pour le virus JC, ayant reçu des IS auparavant
• pendant les 2 1ères années d'exposition au natalizumab, incidence:1,6 pour 1000 patients.
• Pendant 3ème et 4ème année d'exposition, l'incidence: 11,1 pour 1000 patients 1%
Sans IS auparavant: • pendant les 2 1ères années d'exposition au
natalizumab, incidence: 0,56 pour 1000 patients • pendant la 3ème et 4ème année, 4,6 pour 1000
patients. patients séronégatifs pour le virus JC,
l'incidence: 0,09 pour 1000 patients
SEP
PML et PR
E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355
Autres infections virales
HPV prévalence, risque de dysplasie du col
• Tam LS, Arthritis Rheum 2004: 3619–3625; Nath R, Mant C, Luxton J, et al. Arthritis Rheum 2007: 619–625.
HIV prévalence LED chez HIV+ Sciascia et al. Best Practice & Research Clinical Rheumatology.
2013: 377–389
Réactivation HBV possible
Autres agents infectieux
Pneumocystis jirovecii
Mortalité: 30% dans PR, 63% dans GW (HIV: 10-20%)
FdR identifiés: ttt par corticoïdes
récent lymphocytes
totaux<1000/mm3
connectivite % pcp
GW 12%
DPM 6%
LED 5%
PR 1%
Pneumocystis jirovecii
/au HIV, pneumonies Aigues et sévères IRA Lésions alvéolaires
diffuses ↑ mortalité
Importance des IS (notamment MTX) ds les PR
Possibilité de transmission croisée Portage asymptomatique Possibilité d’épidémie
Mori S, Sugimoto M. Pneumocystis jirovecii infection: an emerging threat to patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Dec;51(12):2120-30
Pneumocystis jirovecii
Quelle prophylaxie? pas de consensus CD4
• Cut-off moins clair que pour VIH: • La plupart des pcp surviennent alors que CD4>200/mm3
• 300 CD4/mm3?
Dépistage des porteurs par PCR (crachats)? Patients à risque: corticoïdes+MTX ou TNF?
Durée? TMP: 3x/sem
Q7: Concernant le lupus:
1. Le LED lui-même augmente le risque infectieux
2. Les corticoïdes sont le principal facteur augmentant le risque infectieux
3. Le risque infectieux est augmenté pour des doses > 20mg prednisone
4. Les anti-malariques de synthèse diminuent le risque infectieux
Infection: LED ou son traitement?
Hypocomplémentémie, anomalies des récepteurs du complément (CR1 et 2) notamment si poussée de LED pneumocoque, N meningitidis, N
gonorrhoeae opsonisation du pneumocoque par le C3b
• Goldblatt F et al. Rheumatology (Oxford) 2009:1498–501.
Salmonelle: dysfonction splénique, défaut d’opsonisation
Infection: LED ou son traitement? Lymphopénie activité TH pdt les poussées
Neutropénie capacité phagocytaire, production
ac anti récepteur Fc gamma, production TNF alpha
Rarement: hypogammaglobulinémie
Infection et traitement dans le LED
Corticothérapie dès que > 5mg/j prednisone risque avec la dose (11 x pour chaque
de 10mg) et la durée Par contre, anti-malariques de synthèse le
risque infectieux (action anti bactérienne, virale et fungique)
Rituximab
Autres maladies auto-immunes
Sclerodermie Cases reports CMV, parvovirus B19, P jirovecii
DPM Pneumonie+++ due à Gram + S aureus++ VZV (CMV rare)
• Autres virus: Coxsakie, parvovirus B19, HVC Mortalité+++ avec P jirovecii;
• Autres fungi: candida, histoplasmose
Alarcón GS. Infections in systemic connective tissue diseases: systemic lupus erythematosus, scleroderma, and polymyositis/dermatomyositis. Infect Dis Clin North Am. 2006 Dec;20(4):849-75.
Q8: Concernant la vaccination et le lupus: 1. La réponse vaccinale est diminuée
en cas de poussée 2. La réponse vaccinale est diminuée
en cas de traitement IS 3. La vaccination peut déclencher un
LED 4. La vaccination peut aggraver un LED 5. Aucune de ces réponses
Prévention
Vaccination+++ Arrêt du tabac
Reco
Vaccination anti-pneumococcique
LED: réponse humorale conservée ou faiblement Réponse non influencée par les poussées ou
les ttt IS Efficacité clinique démontrée dans la PR
RR: 9,7 non vaccinés vs vaccinés de développer une pneumonie (Coulson, E. et al. Ann. Rheum. Dis.2011:1289–1291)
Efficacité:Methotrexate ou methotrexate + anti-TNF, Rituximab
Efficacité similaire: Anti-TNF seuls, tocilizumab
Vaccination anti-grippale
Efficacité clinique prouvée pour LED et PR
Séroprotection équivalente pour LED, non influencée par ttt IS ni poussées de LED
Séroprotection équivalente pour la PR Efficacité: Rituximab, abatacept
Vaccination anti-HPV
Réponse équivalente pop générale pour le LED
Risque vaccinal
La question se pose Pas de risque démontré de survenue de
PR et de LED après vaccination (Bengtsson, C. et al. Ann. Rheum. Dis. 2010: 1831–1833; Grimaldi-Bensouda, L. et al. Arthritis Rheumatol. 2014:1559–1567)
Pas de poussée de PR, GW, LED après vaccination anti-grippale, avec ou sans adjuvant (Westra J et al. Nat Rev Rheumatol. 2014)
Gardasil®: pas de survenue de m. auto-immune ni de poussée de LED (Westra J et al. Nat Rev Rheumatol. 2014)
Cas clinique 2
♂48 ans ATCD: hydrocéphalie par sténose de
l’aqueduc traitée par dérivation ventriculopéritonéale
HDLM: cécité brutale de l’oeil droit hyalite avec nombreux foyers choriorétiniens du pôle postérieur; diag: toxoplasmose oculaire 20j + tard: trouble de l’équilibre et asthénie
Cas clinique 2
hyponatrémie à 113 mmol/l PL: leucocytes 55/mm3, une protéinorachie
7 g/L, glycorachie < 0,1 mmol/l. Culture: C. neoformans. Ag cryptocoque
LCR + au 1 /2048. Ponction chambre antérieure de l’œil: Ag
cryptocoque + au 1/32 (pcr Toxoplasmose négative).
VIH –
Q9: Quel est le diagnostic de la maladie sous jacente d’après vous?
1. Infection nosocomiale en rapport avec la dérivation ventriculo-péritonéale
2. Vascularite cérébrale 3. Neurosarcoidose 4. Neurolupus 5. Tumeur des plexus choroïdes
Infections opportunistes et sarcoïdose La sarcoïdose à elle seule peut
donner des IO Déficit de l’immunité à médiation cellulaire, séquestration
des lymphocytes T CD4 dans les granulomes sarcoïdiens et inversion du rapport T CD4/CD8
La cryptococcose est la plus fréquente (55 cas pour 92 décrits)
Cas clinique 3
♀, 45 ans, originaire de Thaïlande Atcd: maladie de Basedow Nov 2007: Lymphadénite cervicale biopsie cervicale Mycobacterium fortuitum. traitement par moxifloxacine, clarithromycine, amikacine Rapidement Dress syndrome Changement pour ciprofloxacine+
cotrimoxazole. Pendant six mois, évolution clinique favorable.
Octobre 2008: abcès parotidiens bilatéraux + adénopathies
infection fongique à Penicillium marneffei amphotéricine B et itraconazole /six mois.
Picque JB, Rev Med Interne. 2012;33(2):103-6.
Cas clinique 3
Après 6 mois: récidive de lymphadénite cervicale Mycobacterium scrofulaceum. VIH, dosage des sous-populations
lymphocytaires, dosage du complément, myélogramme, dosage pondéral des immunoglobulines: N
Aucun antécédent familial de déficit immunitaire ou d’infection à MA
azithromycine, rifabutine, éthambutol éruption maculopapuleuse
Moxifloxacine Dress syndrome éthambutol et amikacine pour huit mois.
Cas clinique 3
Oct 2010: infection disséminée à Mycobacterium avium et Mycobacterium scrofulaceum avec atteinte pulmonaire parenchymateuse, osseuse, septicémique
dosage sérique de l’IFN-gamma (< 0,2 UI/ml)
Autoanticorps anti-IFN-gamma: +
Inhibition de la voie IFgamma IL12
Absence d’activation des macrophages
Infections à germes intracellulaires
Majorité de patients originaire d’Asie Majorité de ♀ Mycobactériose atypique
Adénopathies, os, poumon, tissus cutanés Atteintes septicémiques rares Les + fréquents: M chelonae, M avium Pfs, plrs espèces (dont tuberculose)
Salmonelloses Autres infections opportunistes
CMV, candida, aspergillus.... Réactions cutanées
Syndrome de sweet, Pyoderma gangrenosum, psoriasis pustuleux…
Groupe 1: NTM Groupe 2: NTM + autre IO
P<0,03
TP TD Contrôles
NTM NTM +IO
AC anticytokines et immunodéficience
Brown SK. Annu. Rev. Immunol. 2014.32:635-57
AutoAC anti-GM-CSF Accumulation des protéines
du surfactants dans les alvéoles pulmonaires protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)
Altération de la phagocytose Infections à Nocardia (stt SNC) Cryptococcose Aspergillose Mycobactérie atypique
PAP auto-immune
90 % de l’ensemble des PAP
Age moyen: 39 ans Dyspnée, toux et
expectoration chronique
Dosage des auto-anticorps anti-GM-CSF est réalisé uniquement au CHU de Rennes
Jouneau S et al. Rev Mal Respir. 2014;31:975-991
Ac anti-IL-17A, IL-17F, IL-22
Terrain: polyendocrinopathie auto-immune, thymome
Infections: candidose cutanéo-
muqueuses chroniques
Pneumocystose
AC anti-IL-6
CRP nle malgré infection sévère
Terrain: cirrhose alcoolique, adulte sain
Infection à staphylocoques, infections pulmonaires
Bonne soirée!