Leukemie:
spellingsfouten in de DNA code
Prof. Jan Cools KU Leuven - Centrum voor Menselijke Erfelijkheid VIB - Center for the Biology of Disease contact: [email protected]
1. De werking van onze cellen
2. DNA als erfelijke factor
3. Leukemie: spellingsfouten in de DNA code
4. De complexiteit van leukemie
5. De evolutie van onderzoeksmethoden
6. De evolutie van therapie
7. Is leven zonder leukemie of kanker mogelijk ?
Overzicht
Deel 1 De werking van onze cellen
De cel is de bouwsteen van alle weefsels
1cel2cellen4cellen8celen16cellenblastocyst
foetus(4weken)
foetus(10weken)
foetus(16weken)
foetus(20weken)
De cel is de bouwsteen van alle weefsels
De cel is de bouwsteen van alle weefsels
Bloedcellen ontwikkelen vanuit het beenmerg
bloedstamcellen
wi;e&rodebloedcellen
De opbouw van een cel
DNA
cytosol
kern
De opbouw van een cel
DNA
cytosol
gen
via RNA kern
De opbouw van een cel
DNA
kern
cytosol
gen
via RNA
Elke cel bevat hetzelfde DNA met ongeveer 25.000 genen. De meeste cellen gebruiken 5.000 tot 10.000 genen; elk celtype gebruikt andere genen.
gen
De opbouw van een cel
DNA
kern
cytosol
gen
eiwit
gen
De opbouw van een cel
DNA
kern
cytosol
gen
gen
De opbouw van een cel
DNA
De werking van de cel
kern
cytosol
gen
celdelinginduceren
gen
De werking van de cel
cytosol
gen
celdelinginduceren
gen
Deel 2 DNA als erfelijke factor
JamesWatson&FrancisCrickdoublehelixDNAmodel1953
MauriceWilkins&RosalindFranklin
DNA : de code voor de werking van de cel
Bij de deling van de cel wordt het DNA gekopieerd
DNAsynthese
oudnieuw nieuwoud
DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling
DNA
DNA
DNA
DNA
DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling
• Tijdens het copiëren van DNA kunnen fouten ontstaan.
• Als DNA-fouten ontstaan tijdens de embryogenese, kunnen aangeboren afwijkingen voorkomen bij de foetus.
• Als DNA-fouten later in het leven ontstaan, heeft dit vaak geen gevolgen, maar dergelijke fouten kunnen leiden tot het ontstaan van kanker of leukemie.
De cel is de bouwsteen van alle weefsels
1cel2cellen4cellen8celen16cellenblastocyst
foetus(4weken)
foetus(10weken)
foetus(16weken)
foetus(20weken)
Bloedcellen ontwikkelen vanuit het beenmerg
Aantalcellen:éénOentallenduizendenmiljoenen
stamcel
voorloper-cellen
rijpebloedcellen
Leukemie kan ontstaan als één van de bloedcellen DNA-fouten accumuleert
Leukemie kan ontstaan als één van de bloedcellen DNA-fouten accumuleert
Deel 3 Spellingsfouten in de DNA code
als oorzaak van leukemie
DNA
De foute werking van een leukemiecel
kern
cytosol
gen
cellenblijvenconOnudelen
signaalnietmeernodig
X
normale DNA sequentie CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG
DNA code met fout CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG
normale DNA sequentie CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG
Spellingsfouten in de DNA code CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG
Slechts beperkte delen van DNA zijn belangrijk CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG
De DNA code
normale DNA sequentie CTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAG L S Q M T F H K I P A D S L E
DNA-fout bij leukemie CTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAG L S Q I T F H K I P A D S L E
DNA zit in de cel condens opgepakt in chromosomen Een menselijke cel bevat 23 paar chromosomen
Een chromosomale herschikking tussen chromosoom 9 en 22 is de oorzaak van chronische myeloïde leukemie (CML)
t(9;22)(q34;q22)
> Uitwisseling van DNA tussen twee chromosomen > Er gaat geen DNA verloren en er komt geen DNA bij > Een deel van het BCR gen is nu gekoppeld aan een deel van het ABL gen
Een chromosomale herschikking tussen chromosoom 9 en 22 is de oorzaak van chronische myeloïde leukemie (CML)
BCR gen/ ABL gen
Detectie van chromosomale herschikkingen
der(12)
12
der(4)
Rood: centrale deel van chromosoom 12 Groen: gen gelegen op chromosoom 12
Detectie van chromosomale herschikkingen
Chromosomale veranderingen: wegknippen van een stukje van chromosoom 4
stukje DNA is verdwenen
chromosoom 4
FIP1L1
PDGFRA
chromosoom 4 met afwijking
FIP1L1 PDGFRA
Wegknippen van een stukje DNA van chromosoom 4 leidt tot de fusie van het gen FIP1L1 met het gen PDGFRA
Conclusies
• Fouten in het DNA van de bloedcellen kunnen leiden tot het ontstaan van leukemie.
• DNA-fouten bij leukemie zijn zowel kleine fouten alsook chromosomale veranderingen.
• Deze DNA-fouten ontstaan spontaan, en kunnen ook door straling of chemische reacties geïnduceerd worden.
• DNA-fouten leiden tot veranderingen in de cel waardoor de cel meer zal delen, langer zal leven en zich niet volledig zal ontwikkelen.
Deel 4 De complexiteit van leukemie
0
20
40
60
80
100
Pediatric Adult
alte
ring
muta
tio
ns
p = 0.0021
C
Age (years)
10 20 30 40
20
40
60
80
alte
rin
g m
uta
tio
ns
F
gemiddeld 8.2 21.0
p<0.0001
aantal DNA-fouten aantal DNA-fouten
De Keersmaecker et al. Nat Genet 2013
kinderen volwassenen leeftijd (jaren)
Verloopt de ontwikkeling van leukemie lineair ?
eerste DNA-fout
A
tweede DNA-fout
A+B
derde DNA-fout
A+B+C
De ontwikkeling van leukemie verloopt niet lineair, maar via een vertakte evolutie
tweede DNA-fout
(A+B) derde
DNA-fout (A+B+C)
eerste DNA-fout
(A)
vierde DNA-fout
(A+B+C+D)
(A+B+J) (A+B+J+K)
(A+B+J+L)
(A+R)
(A+R+S) (A+R+S+T)
De evolutie van nieuwe soorten
tweede DNA-fout
(A+B) derde
DNA-fout (A+B+C)
eerste DNA-fout
(A)
vierde DNA-fout
(A+B+C+D)
(A+B+J) (A+B+J+K)
(A+B+J+L)
(A+R)
(A+R+S) (A+R+S+T)
De ontwikkeling van leukemie duurt wellicht jaren
Deel 5 de evolutie van onderzoeksmethoden
WalterGilbert&FrederickSangerNobelPrijsScheikunde1980
Het bepalen van de DNA sequentie
deDNAsequenOe
Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 1977 Sanger sequencing
• radioactieve methode, met film
• arbeidsintensief maar accuraat
• korte sequentie: enkele honderden letters
• beperkte doorvoer: tiental DNA fragmenten
• gebruikt om de eerste genen te bepalen
Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 1990 Automatisering van Sanger sequencing
• fluorescente methode
• arbeidsintensief maar accuraat
• langere sequentie: tot 800 letters
• beperkte doorvoer: tot 384 DNA fragmenten
• gebruikt om menselijk genoom te bepalen (1990-2003)
Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 2005 Next-generation sequencing
• fluorescente methode
• heel beperkte werktijd voor onderzoeker
• korte sequentie: tot 150 letters
• massale doorvoer: miljarden DNA fragmenten
• gebruikt om volledige genomen te bepalen (eerste leukemie genoom in 2008)
Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 2005
Het ‘lezen’ van de volledige DNA sequentie van een leukemie cel
• enkele weken tijd
• kan alle kleine spellingsfouten detecteren
• kan alle chromosoomfouten detecteren
• relatief lage kostprijs: ± 1000 Euro
Visualisatie van de volledige DNA sequentie van een leukemie cel
Circos plot
spellingsfouten in genen
chromosomale veranderingen
Deel 6 de evolutie van therapie
SydneyFarber(1947)-Boston,VSA
Optimalisatie van combinatie chemotherapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) leidt tot betere overleving bij kinderen met ALL
Bron:CCGALLstudyreports
1996-20021989-19951983-19881978-19831975-19771972-19751970-19731968-1970
Niet alle patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) vertonen een goede respons op chemotherapie
ALLpaOëntenmethetBCR-ABLkankergenofhetMLL-AF4kankergenhebbeneenslechteprognose,enhebbenmeerintensievetherapienodig
Puietal.NEnglJMed.2004.
Problemen met klassieke therapie
• optimalisatie over de jaren heen heeft de overleving van
patiënten met leukemie en lymfoom sterk verbeterd, maar
de limieten zijn stilaan bereikt
• nevenwerkingen van de therapie hebben negatief effect
op levenskwaliteit
• gevaren voor infecties, en andere levensbedreigende
complicaties van de therapie
• leukemiecellen kunnen resistent worden aan de therapie
Betere kennis van de eigenschappen van de leukemiecellen maakt doelgerichte therapie mogelijk
DNA
kankergen cellenblijvenconOnudelen
DNA
kankergen cellenstervenaf
Doelgericht uitschakelen van
signalen die leukemiecellen
aanzetten tot groei en overleving
Betere kennis van de eigenschappen van de leukemiecellen maakt doelgerichte therapie mogelijk
Voor- en nadelen van doelgerichte therapie
VOORDELEN
• doeltreffender, meer effectief
• minder nevenwerkingen dan chemotherapie
• betere levenskwaliteit
NADELEN
• dure geneesmiddelen
• lange behandeling (vaak levenslang),
maar eenvoudig (orale inname)
• leukemiecellen kunnen relatief gemakkelijk
resistent worden
Doelgerichte therapie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)
sinds 1991
sinds 1983
sinds 1975 voor 1975
KantarjianH,etal.Blood2012;119:1981-1987.
sinds 2001: imatinib therapie
Optimalisatie van combinatie chemotherapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL)
ALLpaOëntenmethetBCR-ABLkankergenofhetMLL-AF4kankergenhebbeneenslechteprognose,enhebbenmeerintensievetherapienodig
Puietal.NEnglJMed.2004.
Doelgerichte therapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie
YanadaM,etal.JCO2006;24:3460-3466
chemotherapie+imaOnib
chemotherapie
Doelgerichte therapie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL)
BurgerJA,etal.NEnglJMed.2015;373(25):2425-37.
Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen
• T-cellen hebben een specifiek eiwit (T-cel receptor) waarmee ze ‘vreemde’ cellen kunnen herkennen
• Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden
kankergen
kankercelT-celafdoden
Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen
• T-cellen hebben een specifiek eiwit (T-cel receptor) waarmee ze ‘vreemde’ cellen kunnen herkennen
• Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden
Maar…
• Kankercellen ontwikkelen mechanismen om te ontsnappen aan de immuuncellen – ze worden ‘onherkenbaar’
• Kankercellen produceren stoffen om het immuunsysteem te onderdrukken
Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen
• Via genetische manipulatie kunnen T-cellen voorzien worden van nieuwe eiwitten waardoor ze de kankercellen beter kunnen herkennen
• Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden
kankergen
kankercelT-celafdoden
Immuuntherapie: stimuleer de eigen immuuncellen van de patiënt om de kankercellen aan te vallen
Deel 7 Is leven zonder kanker/leukemie mogelijk ?
?
De evolutie van nieuwe soorten
DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling
DNA
DNA
DNA
DNA
Evolutie is gebaseerd op selectie van nieuwe kenmerken in een populatie
miljoenen identieke cellen
geen selectie mogelijk er kunnen geen nieuwe soorten ontstaan
Evolutie is gebaseerd op selectie van nieuwe kenmerken in een populatie
enkele cellen met nieuwe eigenschap
selectie mogelijk er kunnen nieuwe soorten ontstaan
Is leven zonder kanker/leukemie mogelijk ?
Nee,
Wij zijn niet volmaakt, want onze cellen maken af en toe fouten,
en daardoor ontstaat leukemie/kanker,
maar net door dergelijke fouten is evolutie en selectie mogelijk geweest
en bestaan wij…
Toekomstperspectieven
• Te vaak wordt één gen bestudeerd: We moeten interacties tussen genen bestuderen.
• Te vaak wordt de leukemie als mengsel van cellen
bestudeerd: We moeten cel per cel bestuderen: elke cel is anders.
• Doelgerichte therapie is krachtig, maar het is niet haalbaar
om voor elk kankergen een geneesmiddel te ontwikkelen: We moeten zoeken naar gemeenschappelijke doelwitten die in vele kankers belangrijk zijn.
contact: [email protected]