Hypertoniebehandlung bei Patienten Hypertoniebehandlung bei Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienzmit Diabetes und Niereninsuffizienz
PD Dr. med. Markus FleschHerzzentrum
Klinikum der Universität zu Köln
Hypertonie-Prävalenz in DeutschlandHypertonie-Prävalenz in Deutschland
Modifiziert DMW 2001; 126: 1335
8 Mio. bekannt
Die 50 Prozent-Regel
4 Mio. behandelt
16 Mio. Hypertoniker
2 Mio.< 140/90 mmHg
Bluthochdrucktherapie Bluthochdrucktherapie Aktuelle LeitlinienAktuelle Leitlinien
• Deutsche Hochdruckliga2005http://www.hochdruckliga.de
• European Society of Cardiology / European Society of Hypertension 2007http://www.escardio.org
Neue Blutdruckgrenzen
KategorieSystolisch Diastolisch
[mmHg] [mmHg]
Optimal <120 <80
Normal 120–129 80–84
Hoch normal 130–139 85–89
Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99
Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109
Grad-3-Hypertonie (schwer) > 180 > 110
Isolierte systolische Hypertonie > 140 <90
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Neue Blutdruckgrenzen
KategorieSystolisch Diastolisch
[mmHg] [mmHg]
Optimal <120 <80
Normal 120–129 80–84
Hoch normal 130–139 85–89
Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99
Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109
Grad-3-Hypertonie (schwer) > 180 > 110
Isolierte systolische Hypertonie > 140 <90
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CAVE: Bei bestehenden Endorganschäden
wie Myokardhypertrophie oder Niereninsuffizienz
ist auch ein hochnormaler Blutdruck bereits ein Hypertonus
Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:
1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko
2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
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Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:
1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko
2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
Neu:
Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko
auch Behandlung von Patienten
mit hochnormalem Blutdruck
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Eur Heart J 2007 28:1462-1536
ESC-Leitlinie Hypertonie Behandlungsindikationen
Erhöhtes Kardiovaskuläres Risiko
Risikofaktoren:ÜbergewichtDiabetes mellitusLDL-CholesterinC-reaktives Protein
Endorganschäden: Mikroalbuminuriebeginnende Niereninsuffizienzlinksventrikuläre HypertrophieHerzinsuffizienz
Hochnormaler Blutdruck und kardiovaskuläres Risiko
Vasan et al., N Engl J Med. 2001;345(18):1291-7
PROGRESS-Studie
6105 Hypertonikerund Normotonikernach SchlaganfallBehandlung mitPerindopril undIndapamid
Lancet. 2001; 358(9287):1033-41
PROGRESS-Studie
6105 Hypertonikerund Normotonikernach SchlaganfallBehandlung mitPerindopril undIndapamid
Lancet. 2001; 358(9287):1033-41
Schlaganfallrisikoreduktion:
44% bei Hypertonikern
42% bei Normotonikern
Wie niedrig sollder Blutdruckgesenkt werden?
ABCD-Studie
N Engl J Med.2000 ;342(3):145-53
480 normotensive Diabetiker
Intensive diastolischeBlutdrucksenkungmit Nisoldipin oder Enalapril= RR diast minus 10 mm Hg
Moderate diastolischeBlutdrucksenkungmit Placebo
Intensiv
Moderat
Endpunkt Mikroalbuminurie
UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713
1148 Hypertoniker mit Typ 2 – DiabetesMittleres Alter 56 JahreMittlere Blutdruck 160/94 mm Hg
Strenge Blutdruckkontrolle Ziel-RR: <150/85 mm Hg Mittlerer RR: 144/82 mm Hg
Lasche Blutdruckkontrolle Ziel-RR: < 185/105 mm Hg Mittlerer RR: 154/87 mm Hg
UKPDS-StudieAnzahl der antihypertensiven Medikamente
Strenge Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 144/82 mm Hg
Lasche Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 154/87 mm Hg
UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713
UKPDS-Studie
Endpunkt: Myokardinfarkt,plötzlicher Tod,Schlaganfall,pAVK,Niereninsuffizienz
• Allgemein RR < 140/90 mmHg• Weitere RR-Senkung falls Patient dies verträgt • Diabetiker RR < 130/80 mmHg • Nierenkranke RR < 125/75 mmHg
Wie niedrig soll der Blutdruckgesenkt werden?
Womit sollder Blutdruckgesenkt werden?
Womit soll der Blutdruckgesenkt werden?
Wie vieleMedikamentebraucht derPatient?
Singer, G. M. et al. Hypertension 2002;40:464-469
Polypharmazie zur BlutdruckeinstellungPolypharmazie zur Blutdruckeinstellung
Womit sollder Blutdruckbei Diabetikern undNierenpatientengesenkt werden?
SHEP Ergebnisse SHEP Ergebnisse
0,200,400,600,801,001,201,401,60
Rela
tives
Ris
iko
(95%
CI)
Schlaganfall KHK
HCT/Atenolol vs. Placebo
Herzinsuff Tod
0.63
0.46
0.68
0.87
Kardio-vaskuläre
Krankheiten
0.75
JAMA 1991; 265 (24):3255-64.
8.2 % unter Placebo5.2 % unter Therapie (ARR 3%)
0
–40
–30
–20
–8
–44
n=163 n=158
–10
–50 ***
0
–20
–15
–10
–11.6–11.2
n=158
–5
–6.5–6.6
n=163 n=158 n=163
MARVAL-StudieNephroprotektion durch Valsartan vs. Amlodipin
***p<0,001 vs. AmlodipinViberti G, et al. Circulation 2002;106:672–8
Post-baseline reduction in UAER (%)Post-baseline reduction in BP (mmHg)
Hypertensive und normotensive Patienten mit Typ 2 Diabetes und Mikroalbuminurie; Behandlung mit Valsartan oder Amlodipin über 24 Wochen
DBP SBP
Valsartan 80 or 160 mg/day Amlodipine 5 or 10 mg/day
UAER = elevated urine albumin excretion
RENAALLosartan bei Diabetikern mit Nephropathie
Months
% w
ith e
vent
p=0.02Risk Reduction: 16%
P
L
0 12 24 36 480
10
20
30
40
50
751 692 583 329 52762 689 554 295 36P (+ CT)
L (+ CT)
Intention-to-treat analysis
Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):861-869
1513 patients withtype 2 diabetes and nephropathy
Losartan vs. Placebo in addition toconventional antihypertensive treatment
Primary Composite Endpoint:Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death
RENAALFirst Hospitalization for Heart Failure
0 12 24 36 48Months
0
5
10
15
20%
with
eve
ntRisk Reduction: 32%p=0.005
P (+CT)L (+CT)
762 685 616 375 53751 701 637 388 74
P
L
Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.
Typ 2 – DiabetesAT1-Blockade und Nephropathie
Paving, HH, N Engl J Med. 2001;345: 870-8
590 hypertensive patientswith type 2 diabetesand microalbuminuria
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004;351:1941-1951
BENEDICTBergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
1204 subjects with hypertension and diabetes type 2, no microalbuminuriathree years of treatment with trandolapril plus verapamil,trandolapril alone (2 mg per day),verapamil alone (sustained-release formulation, 240 mg per day),or placebo
-4,4
-5,7 -5,5
-3,7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0Losartan 100 mg Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg
RENAAL1
Rüc
kgän
ge d
er G
FR
(ml/m
in/1
,73
m²/J
ahr)
IDNT2 DETAIL2IRMA22
3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre
Renoprotektive Effekte von AT1-Blockern:DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL
1 Median2 MittelwertParving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961
Angiotensin II und Nephropathien
Glomerulosklerose
Hyperfiltration,Glomerulokapilläre
Hypertonie
Glomerulärer Druck Oxidativer Stress
ChronischeNephropathie
Wachstum vonZellen und Gewebe
Entzündung
Angiotensin II
Verlust vonNephronmasse
Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272
ACE-Inhition vs. AT1R-Blockadein Type 2-DiabetesGlomerular Filtration Rate
Barnett et al., N Engl J Med. 2004;351:1952-61.
250 subjects type 2 diabetesand early nephropathy
telmisartan (80 mg daily, in 120 subjects) vs. enalapril (20 mg daily, in 130 subjects)
DETAIL-Study
30
10
20
0
25
0 6 12 18
15
5
24 30 36Monate nach Randomisierung
Zahl d. Pat m. Risiko Losartan 89 88 84 79 65 59 47Trandolapril 86 85 83 75 72 63 58Combination 88 87 86 83 76 73 67
Kombination
LosartanTrandolapril
COOPERATE
Nakao N et al. Lancet. 2003;361:117-124.
Anteil d. Patienten mit erreichtem Endpunkt, %
336 Patienten
nicht-diabetischeNephropathie
RAS-BlockadeundDiabetes-Manifestation
34
Losartan Intervention for Endpoint* Reduction in Hypertension- LIFE-Studie -
Dahlöf, B., et al., Lancet 2002
0
2
4
6
8
10
12
14
16Pr
opor
tion
of P
atie
nts
with
Firs
t Eve
nt (%
)
Losartan
Atenolol
Study Month 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876
* CV Mortality Fatal / Non-fatal Stroke Fatal / Non-fatal MI
9193 hypertensive Patienten mit LVH
Follow-Up 4,8 Jahre
Komb. Endpunkt: CV-Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt
LIFE: New Onset Diabetes
Intention-to-Treat
Losartan
Atenolol
Endp
oint
Rat
e
Study Day 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 19800.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
Adjusted Risk Reduction 25%, p<0.001Unadjusted Risk Reduction 25%, p<0.001
B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003
LIFE Losartan vs. Atenolol -25%
VALUE Valsartan vs. Amlodipin -23%
CHARM-Preserved Candesartan vs. Placebo -39%
Erstmanifestation Diabetes mellitus bei AT1-Blockade in klinischen Studien
Lancet (2002) 359:995 Lancet (2004) 363:2049 Circulation (2005) 112:48
MUSKELZELLE
PI3-Kinase
Insulinrezeptor
Insulin
BLUT
Glukosetransporter
Glukose
ATAT11
Angiotensin II
Inaktivierung
Aktivierung
Anan et al (2004), Metabolism 53 (6)Higashiura et al (1999), J Hum Hypertens 13 (Suppl 1)
Reduzierte Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme bei Hypertonikern
Glukose-aufnahme[mg/min/kg]
Ferrannini et al. N. Engl. J. Med. (1987) 317:350
0
1
2
3
4
5
6
7
Kontrollen Hypertonie
Typ 2-Diabetes und NephropathieEinfluss von Losartan aufdie Glukosekonzentration
Jin HM et al., Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1943-1949
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Study Month
Prop
ortio
n of
Pat
ient
s, %
24
20
16
12
8
4
0
RRR = 39%; p=0·002
LIFE – Diabetes Subgroup:Total Mortality
Losartan
Atenolol
L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010
Hypertoniebehandlung –Was ist neu? Was ist wichtig?
• Milder Hypertonus bereits ab RRdiast > 90 mm Hg, RRsyst> 140 mm Hg
• Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko Behandlung des hochnormalen RR
• Strengste RR-Einstellung bei Diabetes, Nephropathie und Myokardhypertrophie
• Günstiger Effekt einer RAS-Blockade auf Diabetesmanifestation und Nephropathie
• In all individuals with metabolic syndrome, intense lifestyle measures should be adopted. When there is hypertension drug treatment should start with a drug unlikely to facilitate onset to diabetes. Therefore a blocker of the renin-angiotensin system should be used followed, if needed, by the addition of a calcium antagonist or a low-dose thiazide diuretic. It appears desirable to bring BP to the normal range.
ESC-Guideline 2007:Hypertension and Metabolic Syndrom
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618
ESC-Guideline 2007: Hypertension and Diabetes
• A blocker of the renin-angiotensin system should be a regular component of combination treatment ...
• Microalbuminuria should prompt the use of antihypertensive drug treatment also when initial BP is in the high normal range. … Some additional protection can be obtained by the use of a blocker of the renin-angiotensin system (either an angiotensin receptor antagonist or an ACE inhibitor).
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618
• Protection against progression of renal dysfunction has two main requirements: a) strict blood pressure control (<130/80 mmHg and even lower if proteinuria is >1 g/day); b) lowering proteinuria to values as near to normal as possible.
• To reduce proteinuria, an angiotensin receptor blocker, an ACE inhibitor or a combination of both are required.
ESC-Guideline 2007:Hypertension and Renal Failure
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618