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WORKSHOP ALEXION
Hipofosfatasia
Déficit de lipasa ácida lisosomal.
Dr. Gabriel Ángel Martos Moreno Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid
CIBERobn, Instituto de Salud Carlos III 16 / XI / 2017
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
LABCLIN 2017
Índice
Introducción
Características clínicas de la HPP en la infancia
Diagnóstico de la HPP (y consideraciones)
Características clínicas del D-LAL en la infancia
Diagnóstico del D-LAL (y consideraciones)
Conclusiones
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Hipofosfatasia
Fosfatasa alcalina (F.A.)
• F.A. específica de tejido
• Intestinal (ALPI; 2q37,1 MIM 171740 / 50)
• Placentaria (ALPP; 2q37,1; MIM 171800)
• Células germinales (ALPPL2; 2q37,1; MIM 171810)
• F.A. no específica de tejido (TNSALP) (524 aa)
(ALPL, 1p36,12; 12 exones, MIM 171760)
• Hígado
• Hueso y dientes en desarrollo
• Riñón
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Base fisiopatológica
• Acumulación de sustratos en deficiencia de FA
– PPi (pirofosfato inorgánico)
– PLP (piridoxal 5´-fosfato)
– PEA (fosfoetanolamina)
Adenosín trifosfato (ATP) Lipopolisacárido difosforil (LPS) Osteopontina fosforilada (P-OPN)
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Fisiopatología semiológica en HPP
• PLP (piridoxal 5´-fosfato)
Adaptado de Belachew D, et al. JIMD Rep 2013
Barrera Hemato-Encefálica
PLP PL
PL PLP
Glu
GABA
Sistema Nervioso Central
Sangre
TNSALP
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Fisiopatología semiológica en HPP
Hidroxiapatita
Ca2+
PiPPi
TNSALP
Músculo Éntesis
Hueso metafisario
Cartílago articular
Ligamento
Éntesis Éntesis
Tendón
Cápsula articular
Cámara sinovial
Bursa
Acumulación de cristales de DPP en articulaciones
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Caracterización clínica
GRAVEDAD HETEROGENEIDAD
Perinatal Lactante Juvenil Adulto
Aborto Deformidades raquíticas Deformidad raquítica Fracturas/pseudofracturas
Hipomineralización Fracturas Deformidades esqueléticas Osteomalacia
Deformidad torácica grave Insuficiencia respiratoria
restrictiva
Fracturas recurrentes con
mala consolidación
Condrocalcinosis
Deformidad de huesos
largos
Dificultades para la
alimentación
Osteopenia Osteoartropatía
Prominencias
osteocondrales
Escasa ganancia ponderal Talla baja Pseudogota
Radiolucencia metafisaria Hipocrecimiento Debilidad muscular Dolor óseo/muscular
crónico
Epifisis deficientemente
mineralizadas
Hipotonía Retraso del desarrollo
psicomotor
Pérdida dental prematura
Fracturas Convulsiones (algunas
sensibles a vitamina B6)
Dolor óseo/muscular
crónicoCaries frecuentes
Convulsiones Nefrocalcinosis Pérdida dental prematura
Apnea Hipercalcemia / Hipercalciuria
Pérdida prematura de dentición
decidual
Craneosinostosis
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Correspondencia clínico-genética
Odonto
Adult Childhood
Infantile
Perinatal
Prenatal
benign
Always
recessive
Recessive or dominant
Rockman-Greenberg et al. Ped End Rev 2013
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«El efecto dominante negativo» en la interacción entre monómeros: secuestro del monómero WT por el mutante
CFP-G249V YFP-WT YFP-WT + CFP-G249V
Lia-Baldini AS, et al. Hum Genet 2008;123:429-32 Cortesía del Professor E. Mornet
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HPP perinatal
Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22 :113-27
• Hipomineralización intra utero
• Prominencias óseas
• Acortamiento huesos largos
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HPP del lactante
• Hipomineralización
• Cambios metafisarios
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HPP del lactante
Deformidad raquítica costal
Craneosinostosis
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HPP perinatal y del lactante
• LETALIDAD
• Insuficiencia respiratoria
• Crisis convulsivas
• Hipotonía / retraso motor
• Fallo de medro
• Nefrocalcinosis
• Dolor
• Grave limitación de actividad
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HPP perinatal y del lactante
Probabilidad de supervivencia 69% a los 3 meses
Al año, 42%
A 5 años, 27%
Whyte MP et al. J Clin Endocrinol Metab 2016
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HPP infanto-juvenil
1,4
1,2
1,0
0,8
0,4
0,2
0,6
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age, years
BM
D, g
/cm
2
Total
Riesgo de fracturas
Consolidación deficiente
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HPP infanto-juvenil
Deformidad torácica residual
Ensanchamiento metafisario
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HPP infanto-juvenil
Deformidad torácica
• Capacidad pulmonar limitada
Debilidad muscular
• Ins- / espiración forzadas limitadas
Referencia Basal
%
Referencia
FEV1 0,57 0,36 62,96
FVC 0,66 0,36 54,20
PEF 1,62 1,06 65,26
F/V expiration 2,0
1,5
1,0
0,5
0,0 0,1
0,5
1,0
1,5
2,0
0,2 0,3 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
Flow (L/s)
F/V inspiration
Vol (L) 1
0,4
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HPP infanto-juvenil
Deformidades craneales
Complicaciones neurológicas asociadas
HTIC
Arnold Chiari
Siringomielia
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HPP infanto-juvenil
4 años de edad
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HPP infanto-juvenil
• Grave afectación funcional
• Desarrollo somático y psicomotor: retrasado
• Hipotonía y dolor muscular
• Retraso en la deambulación libre y marcha anadeante
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Valorar otros
diagnósticos
Normal
Paciente pediátrico que presenta alguno/s de los siguientes síntomas y signos
Esqueléticos
• Hipomineralización
• Deformidades raquíticas
• Dolor óseo
• Fracturas patológicas
• Craneosinostosis
Musculares
• Mialgias
• Debilidad muscular
• Marcha anadeante
• Limitación funcional
Dentales
• Pérdida prematura de la
dentición decidual
• Erupción dental tardía
• Caries graves y/o frecuentes
Reumatológicos
• Artralgias
Respiratorios
• Insuficiencia
respiratoria
• Hipoplasia
pulmonar
Renales
• Hipercalciuria
• Nefrocalcinosis
Crecimiento-
desarrollo
• Fallo en el medro
• Retraso psicomotor
• Hipotonía
Neurológicos
• Convulsiones
• Aumento de la
presión intracraneal
• Malformación de
Chiari tipo I
• Siringomielia
±
Metabólicos
• Hiperfosfatemia
• Hipercalcemia
No Valorar el
análisis de alteraciones
en el gen ALPL
Sí
¿Diagnóstico clínico claro?
Baja
Elevación de sustratos
Actividad de FA
HPP
Sí
¿Mutación en el gen ALPL?
Sí No
No
Martos-Moreno GÁ, et al. An Pediatr 2017
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Consideraciones en el diagnóstico
Condiciones / otras enfermedades que
disminuyen la actividad de FA Enfermedades Situaciones clínicas/ causas metodológicas
Displasia cleidocraneal
Osteogénesis imperfecta tipo II
Acondroplasia
Osteodistrofia
Intoxicación por vitamina D
Anemia intensa
Anemia perniciosa
Enfermedad celíaca
Deficiencia de vitaminas grupo B o C
Deficiencia de zinc o magnesio
Síndrome lácteo-alcalino
Enfermedad de Wilson
Metales pesados radioactivos
Mieloma múltiple
Hipotiroidismo
Hipoparatiroidismo
Síndrome de Cushing
Inmovilización prolongada
Desnutrición (proteica/calórica)
Transfusión de sangre o plasma
Cirugía (by-pass cardíaco, transplante hepático)
Tratamientos farmacológicos (clofibrato,
estrógenos, inhibidores de la bomba de protones,
bifosfonatos)
Recolección inadecuada de muestra sanguínea
(oxalato, EDTA)
Rangos de referencia de FA inapropiados
(edad/sexo)
Martos-Moreno GÁ, et al.
An Pediatr 2017
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Consideraciones en el diagnóstico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
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Consideraciones en el diagnóstico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
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Consideraciones en el diagnóstico
Condiciones / otras enfermedades que disminuyen la actividad de FA
Recogida de muestra e interpretación (técnica / rangos)
Ensayo Abbott Architect24,25 Beckman Coulter26,27 Ortho Vitros26,28 Roche Cobas26,29 Siemens Vista26
Sexo Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino
0-14 días 90-273 77-237 91-256 83-248 81,5-248,7
15 días - <1 año 134-518 116-450 131-476 122-469 121,7-472,6
1-<10 años 156-369 135-320 151-342 142-335 141,8-336,4
10-<13 años 141-460 122-400 137-424 129-417 128,1-419,6
13-<15 años 62-280 127-517 52-243 109-449 66-262 124-474 57-254 116-468 55,5-255,2 114,9-471,3
15-<17 años 54-128 89-365 46-110 77-317 59-126 91-339 50-117 82-331 48,7-116,3 80,9-333,2
17-<19 años 48-95 59-164 41-82 50-142 54-96 64-158 45-87 55-149 43,1-86,1 53,2-149,1
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Consideraciones en el diagnóstico
H.I.U. Niño Jesús
Datos no publicados
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Consideraciones en el diagnóstico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
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Determinación de sustratos: PLP
P<0,001
Sí No
Diferencias entre niños y adultos
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Consideraciones en el diagnóstico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017
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Consideraciones en el diagnóstico
- PLP plasmático: >200 µg/l (23-172)
ALPL: (1p34-36): c.787 T>C (p.Tyr263Hys)
POLIMORFISMO (presente en 10% controles sanos)
Suplementación con Vitamina B6 (F.A. posteriores 152, 147 U/l)
- Ca total e iónico, fósforo, magnesio: Niveles séricos normales - 25 OH-vitD, 1,25 [OH]2-vitD y PTH intacta: Niveles séricos normales - Fosfatasa Alcalina: 100 U/l (140-351) (Repetida: 122 U/l)
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Consideraciones en el diagnóstico
Condiciones / otras enfermedades que disminuyen la
actividad de FA
Recogida de muestra e interpretación (técnica / rangos)
Suplementación con vitamina B6
Cosegregación clínico / genética
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Déficit de lipasa ácida lisosomal
(D-LAL)
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Déficit de lipasa ácida lisosomal
• Lipasa ácida lisosomal (LIPA, 10q23.31 ; 10 exones)
(MIM 613497)
• Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (MIM 278000)
• Enfermedad de Wolman
• Enfermedad de depósito de ésteres de colesterol (EDEC)
• Baja prevalencia (1:40000 a 1:300000 RN vivos)
• Herencia A.R.
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Base fisiopatológica del D-LAL
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Grabowski G, et al. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012.
Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)
Éster de colesterol (EC)
Triglicérido (TG)
LAL deficiente
Receptor de LDL (LDLR)
Colesterol libre (CL)
Ácido graso libre (AGL)
EC TG
LAL
Lisosoma
LAL
C-LDL captado por LDLR y transportado al lisosoma
Se liberan al citosol CL y AGL con múltiples efectos biológicos, destacando la regulación de expresión génica (SREBPs)
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Base fisiopatológica del D-LAL
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Grabowski G, et al. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012.
Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)
Éster de colesterol (EC)
Triglicérido (TG)
LAL deficiente
Receptor de LDL (LDLR)
Colesterol libre (CL)
Ácido graso libre (AGL)
EC TG
LAL
Lisosoma
LAL
C-LDL captado por LDLR y transportado al lisosoma
Depósito de EC/TG en los lisosomas
No se liberan CL / AGL, -↑ LDL-R, ↑ HMG-CoA, ↓ACAT (S2)
- ↓ ABCA1 (oxisterol / LXR) - ↑ApoB
- ↓ inhibición síntesis TG por Ags (S1c)
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Fisiopatología/clínica del D-LAL • Hepatomegalia • ↑ ALT / ↑ AST
• Dislipemia • ↑ C-LDL • ↑ TG • ↓ C-HDL
Lípidos en mucosa intestinal
Esplenomegalia
Deficiencia de la enzima LAL
• Aterosclerosis • Ictus • Infarto miocardio
• Fibrosis • Cirrosis • HT portal • Insuficiencia hepática
• Dolor abdominal • Malabsorción • Retraso crecimiento • Hemorragia GI
• Riesgo de ruptura • Anemia • Trombopenia
Acumulación lisosomal de EC/TG
1.-Acúmulo de EC y TG 2.-Hiperregulación expresión de LDLR
Frecuentemente diagnosticada como: - Hipercolesterolemia (F.H. / F.C.) - Esteatohepatitis no alcohólica
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D-LAL precoz: Enf. De Wolman
Lactantes (< 12 meses) - Enfermedad rápidamente progresiva
- Mortalidad prematura
- Manifestaciones clínicas:
‒ Retraso del crecimiento
‒ Hepatoesplenomegalia e insuficiencia hepática
‒ Calcificación suprarrenal
‒ Vómitos, diarrea y distensión abdominal persistentes
Imagen de: Grabowski GA, et al. En: Valle D, et al (eds). OMMBID: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. Ch. 142; actualizado en marzo de 2012.
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Sospecha diagnóstica del D-LAL
• Alteraciones hepáticas
• Elevación de ALT
• Esteatosis / cirrosis
• Alteraciones del perfil lipídico
• Patrón H.F.C. (LDL / TG / HDL)
• Patrón H.F.H. (LDL / HDL)
• Comorbilidades metabólicas +/- obesidad
• LDL-C y TG elevados + HDL-C bajo
+ LDL-C y TG elevados + HDL-C bajo
+ ALT elevado
+ TG elevados / sin AF o sin mut. en LDL-R
SIN alteraciones del metabolismo HC
En ausencia de obesidad
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Esteatosis hepática infantil
Martos-Moreno GÁ, et al. Horm Res Ped 2015
Sin diferencias en niveles de LDL ni HDL colesterol
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Diagnóstico de D-LAL
1. Reiner Z, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 2. Hamilton J, et al. Clin Chim Acta. 2012;413(15-16):1207-1210.
© iS
tock
.co
m/H
akan
Kız
ıltan
© iS
tock
.co
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arek
ulia
sz
La deficiencia de LAL se diagnostica mediante un análisis enzimático sanguíneo1,2
• Leucocitos de sangre periférica o gotas de sangre seca
• Muy específico de la actividad de LAL humana
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Conclusiones
Presentación clínica identificable pero pleomórfica
Potencial letalidad de la formas graves en la infancia
Gran impacto funcional (calidad de vida)
Estrategia diagnóstica secuencial
“Precauciones” en el proceso diagnóstico
01
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Agradecimientos
SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
Universidad Autónoma de Madrid
CIBER FISIOPATOLOGIA OBESIDAD Y NUTRICION (CB06/03)
Instituto Salud Carlos III
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