Endokrinologi Siklus Haid
I TS 24 Mei 04
Sesi Bahasan1. Pertumbuhan Folikel: morfologi dan
klassifikasi, seleksi monofolikel dominan, pengendalian axis hipofisis ovarium
2. Teori threshold-window 3. Biosintesa steroid4. Sinyal biomolekul5. Proses Ovulasi
_____
_____
_____
_____
_____
Prepubertal Reproductive Postmenopausal
30 --
20 --
10 --
Neo
nata
l
Pube
rty
Men
opau
se
- 150-- 100- 50
(Adapted fromS.S.C. Yen)
Mlu
/ml
___ LH- - - FSH
Neon
ata ll
Sistem Reproduksi Manusia
I TS 24 Mei 04
Jumlah Folikel Masa Reproduksi
16 minggu : oosit terdeteksi 20-24 minggu : 7 juta stem sel oosit
lenyap Lahir : 1 juta folikel primordial Menarche : 500 ribu folikel primordial 12- 35 tahun : hilang 1.000/bulan Terovulasi : 400 folikel >35 tahun : hilang lebih cepat
I TS 24 Mei 04
Jumlah Folikel dan Umur
primordial: 6-9 th = 494 ribu 40-44 th = 8,2 ribu
berkembang: 6-9 th = 15,2 ribu40-44 th = 6,1 ribu
praovulasi (> 10 mm): rerata 63/2 ovarium.
I TS 24 Mei 04
Sistem Endokrin Reproduksi
Anterior pituitary
InhibinFollistatin Activin Estradiol
Folliculardevelopment
EstradiolProgesterone Female
tissuesCorpus luteum
- -
+
+
+FSH
LH +LH
+ EstProg
-
Ovulation
+
HypothalamusLRF
LRF
. .
. .
.. .
+
I TS 24 Mei 04
Pertumb. Folikel: Klasifikasi
Didasarkan atas:a) tingkat perkembangan diameter
folikel, b) jumlah sel granulosa, dan c) kemungkinan terjadinya atresia
Gougen (1986)
Klasifikasi Folikel
class 1
class 2
class 3
class 4
Gn Regulated Growth Phase
10 days
class 5
1st cycle 2nd cycle 3rd cycleM M M
Preantral
FSH
LH
OvulOvul OvulOvul
Tonic Growth Phase
Follic
ular
dia
met
er (m
m)
-
- 2-5
-
-
- 1-2
-
- 0.5-0.9
- 0.2-0.4
- 0.15
Early antral
25 days20 days
15 days
Folikel Pre-AntralStroma
Theca
Membrana propria
Granulosa
Zona
GV
100 m _
Mitochondrion
Lipit droplet
0
5
10
15
0
600
1200Luteal- Follicular Transition
0
400
800
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 60
40
80
FSH
IU/L
__
P4 nm
ol/L __
Inhibin U/L __
E 2 p
mol
/L
__
Days from Onset of Menses
B
I TS 24 Mei 04
Pertumbuhan Folikel: Inisiasi
Akibat pengaruh FSH, sekelompok folikel, diantara ratusan ribu folikel lainnya, tumbuh ke tingkat berikutnya.
Begitu seleksi folikel telah terjadi, diffrensiasi dan pertumbuhan ke tingkat selanjutnya dipengaruhi oleh mekanisme kontrol dari FSH.
Fungsi FSH: menyelamatkan sebagian kelompok folikel yang mempunyai potensi untuk berkembang, lainnya akan menjadi atretik.
I TS 24 Mei 04
Fenomena Paradoks: Seleksi
kepekaan dan umpan balik negatif E atas FSH menghambat perkembangan folikel lain.
folikel dominan harus mempertahankan responsifitas dan mampu keluar dari konsekuensi tekanan FSH yang dipengaruhi oleh dirinya sendiri, untuk dapat mempercepat produksi estrogen.
folikel dominan memberi keuntungan dengan ditemukannya kadar reseptor FSH>>.
akibatnya, stimulus untuk aromatisasi dapat dipelihara sambil menarik diri atas pengaruh folikel yang kurang berkembang.
<5 mm 10 mm 20 mm
Recruitment
Dominance
FSH dependent
Acquiring LH receptors
Stimulating E2
Lowering FSH threshold
Highly responsive to FSH & LH
I TS 24 Mei 04
Folikel Dominan: Peran FSH
potensi berkembang folikel sama, hanya folikel peka stimulasi Gn mampu berkembang ke stadium berikutnya. Mengapa?
sinyal: FSH >> 10%-30%, disebut “threshold hypothesis”.
induksi: FSH >>> ambang batas untuk pertumbuhan multi folikel dan ovulasi.
setiap folikel mempunyai kepekaan spesifik terhadap gonadotropin dengan tingkat ambang batas yang berbeda
Only those antral follicles which coincide with the early follicular phase rise in FSH can enter the final stages of follicular growth
ovula
tion
ovula
tion
FSH Threshold Hypothesis
Brown 1978
FSHFSH•
FSH: Teori Threshold-Window
window
recruitment
threshold
selection dominance
FSH
leve
lFo
llicl
e si
ze
luteo-follicular transition
“Low -dose”
“High -dose”
Enhance steroidogenesis Progest synthesis
Aromatase activity suppressionInhibition of cell growth
LH Effect-Dose Dependent
• Overes et al. Hum Reprod 1992• Yong et al. J Clin Endocrinol Metab 1992
I TS 24 Mei 04
FSH “threshold theory and LH “Ceiling” theory
Brown NZ J Obstet Gynecol 1978; Hillier Hum Reprod 1994
As each follicle has a “threshold” beyond which it must be stimulated by FSH, it may also have a “ceiling” within which it should be stimulated by LH, unless further normal development be terminated.
Folikel Antral
Stroma
Theca externaBlood vessel
Theca interna
Membrane propria
Granulosa
Zona
Fluid accumulation
I TS 24 Mei 04
Folikel Antral: Androgenik
FSH dan LH: biasanya tidak terdeteksi dalam cairan antral
bila FSH cairan folikel (+), androgen menjadi lebih dominan—androgenik.
bila FSH/LH plasma meningkat, kadar Gn terdeteksi di cairan folikel (fase lanjut)
akibatnya, konsentrasi Est melampaui konsentrasi androgen.
bila kadar LH tidak normal, konsentrasinya dapat ditemukan dalam cairan folikular.
PLASMA MEMBRANEPI3K
Akt
Growth factor
R
?
Ced-9Bcl-2Bcl-xLBcl-wBax
Ced-9Bcl-2Bcl-xLBcl-wBaxM
itoch
ondr
ion dATP
(ATP)
Ced-4Apaf-1
Cytochrome-c
Ced-3Caspase-9
(Mch6)
Death domain
Pro-caspase-8
Caspase-8(FLICE)
FAS
FAS
FAS
Fast
Ced-3Caspase-3
(CPP32) and others
Cytoskeletal (fodrin)and gelsolin cleavageDFF45/iCAD
Signalling molecules(PKC, Akt, 14-3-3)
Homeostatic proteins(DNA-PK, UsnRP)
Nuclear scaffold(lamins)
CAD
APOPTOSIS
DNA damage
?
bax bcl-2
Bad
p53
Nucleus
Genotoxicant(chemotherapy)
ROS
Radiation
I TS 24 Mei 04
ATP
cAMP
R2C2
..AC
RLH
P-450SCC
P-45017
Androstenedione (A)A T
LHRLH
FSHRFSH:
AC
cAMP
R2C2
ATP
cAMP-R
Catalytic
Estradiol (E)
+ ATP
aromatase
RERE*ERE
*
P-450SCCPGS
RLHPXPX
*Base
men
t Mem
bran
e
Thecal Granulosa
Teori “Gonadotropin Dua Sel”
I TS 24 Mei 04
Progesterone (mg) 1 4 25
17-Hydroxyprogesterone (mg) 0.5 4 4
Dehydroepiandrosterone (mg) 7 7 7
Androstenedione (mg) 2.6 4.7 3.4
Testosterone (ug) 144 171 126
Estrone (ug) 50 350 250
Estradiol (ug) 36 380 250
Early Preovu-Sex Steroids Follicular latory Midluteal
PRODUCTION RATE OF SEX STEROIDS IN WOMEN AT DIFFERENT STAGES OF THE
MENSTRUAL CYCLEDaily Production Rate
I TS 24 Mei 04
Terbentuknya Reseptor LH
• FSH membentuk reseptor LH pada granulosa • FSH menghasilkan estrogen dominan • memberikan kondisi yang optimal perkembangan
res-LH. • percepatan produksi estrogen, ekspresi dominan,
dan tindakan terfokus untuk menstimulasi ritme LH (pulsus)
• FSH mempromosikan induksi reseptor LH yang diperlukan untuk merespon steroidogenesis.
Enhanced sensitivity of the maturing follicle for FSH
1 7 14 (days)
follic
le si
zeGrowth factors potentially involved• IGF / IGFBP system• Inhibin / activin system• EGF
Potential intra-ovarian modification of FSH action * follicular phase of the normal menstrual cycle *
1 7 14 (days)
horm
ons l
evel
E2
FSH
I TS 24 Mei 04
Theca: Konsekwensi Hiperemik
memperlancar penghantaran FSH ke folikel yang memiliki jumlah reseptor FSH terbanyak.
memungkinkan folikel dominan untuk mempertahankan responsifitas FSH yang unik, dan
memungkinkan perkembangan folikel pra ovulasi tahap selanjutnya sekalipun terdapat kadar Gn yang lebih rendah dalam plasma.
bagaimana mekanisme proses meningkatnya vaskularisasi di sel theca?
I TS 24 Mei 04
Theca/Stroma: Peran Pemasok/produsen androgen—pengendali folikel Tanpa atresia, folikel akan maju berkembang
terus tidak terkendali Androgenik, tidak kondusif untuk proliferasi
granulosa; akibatnya, perkembangan reseptor FSH, aromatisasi, dan produksi estrogen menjadi terbatas
folikel cenderung menuju ke arah proses atresia Proliferasi stroma utk produksi androgen,
berkaitan dengan kadar LH (ceiling teori)
I TS 24 Mei 04
*Reseptor FSH dan LH FSH: reseptor sel granulosa, pertumbuhan
folikel—oogenesis indirect Rec-mRNA & rec-mLH: oosit, preembrio
mencit* Peran? Proses tahapan meiosis (OMI) Rec-mRNA & rec-mLH: oosit, 2PN, 2 sel,
morula, blastocyst (no 4 sel)** Peran? Proses fisiologis maturasi oosit dan
pertumbuhan lanjut embrio *Patsoula dkk, Reprod ’01; **Fertil Steril, 79,
May, ‘03
Acetate
Mevalonate
Squalene
Lanosterol
Cholesterol
12 10
3 54
98
76
1211 13
14
1716
15
2220 23
2418
19
21
2526
27
A B
C D
HO
Struktur Molekul Cholesterol
Cholesterolside-chain cleavage(P450scc)
3-hydroxy- steroid dehydro-genases
20-hydroxy-steroidDehydro-genase
Cholesterol
20-OH progesterone
Pregnenolone
Progesterone
17-hydroxylase 17, 20-lyase (CYP17)
Aromatase (CYP19)
17-OH pregnenolone
Dehydroepiandrosterone sulfate
Sulfotransferases/ sulfatases
Dehydroepi-androsterone
Androstenedione17-OH progesterone
Testosterone
Dehydrotestosterone
5-reductase
Estrone sulfate
Estradiol sulfate
Estradiol
Estrone
I TS 24 Mei 04
LH-depedent Steroidogenesis
Theca: ekspresi gen utk res-LH, P450scc, 3BetaOH dehydrogenase
IGF-1 + LH: meningkatkan enzim utk transkripsi gen
LH pemasok cholesterol ke mitokondria—tjd internalisasi LDL-cholesterol utk stroidogenesis
I TS 24 Mei 04
Perubahan Endokrin Folikel?
Enzim P-450 family gene: biosintesis steroid td enzima) pemutus ranta cholesterol P-45 CCpregnenolonb) P-450C17 utk progesteronandrogenc) aromatase enzim compleks (P-450A ROM).
DNA Ad4: faktor pengendali transkripsi: P450 steroidogenic gene
I TS 24 Mei 04
Peran Prog: Kontroversi P “sendiri” tidak memberikan umpan balik P, inhibin, dan estradiol memberikan umpan
balik negatif ke hipofisis, mengakibatkan terjadinya penurunan kadar FSH
Kadar Gn rendah ini merupakan suatu mekanisme kontrol untuk menghambat pertumbuhan folikel yang lain sampai terjadinya seleksi dan inisiasi terhadap siklus berikutnya.
I TS 24 Mei 04
Reproductive Messenger prinsip: H+Rkompleks aktivasi steroid, lipid soluble, langsung ke reseptor
intranukleus aktivasi phosporilasi, dan perubahan konformasi berikatan dengan DNA inti sel: acceptor sites, transkripsi, RNA polimerase aktifitas >>, RNA sintesis prot. sintesis (30 min)
hormon protein: harus berikatan dengan resesptor trans membran, yang berfungsi sebagai transduser, diawali dengan ikatan dipermukaan dan memberikan respon metabolik di dalam sel: second messenger system
(3)
Activates cytoplasmickinase cascade
Activates nuclear
TFs RTF
Activates cytoplasmic
TFsActivates
kinase cascade
(2)
CFP
- PK K
Steroid
(1)
LIGAND
LIGAND
P -
LIGAND
(5)
LIGAND(4)
cAMP
PLC-G
G
PLC-PIP2
IP3 DAG
PKC
Activates cytoplasmic kinase cascade
ArachidonateCa2+
AC
Stimulasi Reseptor:aktivasi reseptor dankonsekwensi down-stream
I TS 24 Mei 04
Folikel Ovulasi: Kriteria meliputi:
a) >50% sel granulosa di folikel dengan diameter 4 mm (1 juta sel) dan 12 mm (10 juta sel)
b) oosit kondisi normalc) kadar steroid antrum folikel
dengan kriteria ini: >90% folikel akan menuju “atresia” pada folikel calon dominan: kadar E, P, A calon folikel
ovulasi >> dibanding kontralateral tampak pada diamater 4 mm (hr 4-5)
I TS 24 Mei 04
Peran: Non Steroid peptida bioaktif dan sitokin: menghambat
folikulogenesis apabila lingkungan peptida yang disintesa oleh sel granulosa dan disekresi ke dalam cairan follicular dan saluran vena ovarium menjadi tidak harmonis.
menimbulkan reaksi supresif pada sekresi FSH dari kelenjar pituary dan dapat menurunkan partisipasi dalam kontrol perkembangan follicular ovarium
Folikel Pra-Ovulasi
Follicular antrum
Cumulus
1500 _
1000 _
500 _
0_
Pmol
/L
1200 __
600 __
0 _
A
E2 ---
P4 O---O
_____
100 __
50 __
0 _
IU/L
o
LH ____
FSH O____O
oo oo o o oo o o o oo
oo o o o oo o o oo o o o o
_____
U/L
_____
Inhibin
-12 -8 -4 0 4 8 12Days from LH peak
100
50
0
Nmol/L
__
__
__
__
__
__
__
Day from LH Peak
Pla
sma
prog
este
rone
, ng/
ml
20
10
4
2
1
0.4
0.2
-10 -5 0 5 10 15
LH Peak
I TS 24 Mei 04
LH: Amplitudo & FreqFreq:
Amplitudoawal follic 94 min 6,5
mIU/makhir follic 71 7,2awal luteal 103 14,2akhir luteal 216 7,2
Ovulasi (WHO ’80)14 -2414 -24 10 - 1210 - 12
EE
LHLH
26 jam26 jam
I TS 24 Mei 04
Ovulasi: Definisi terlepasnya oosit dari sebuah folikel yang matang diikuti perubahan sel granulosa-theca menjadi sel
luteal. merupakan fenomena dari 3 kejadian dapat secara
terpisah dan bukan rangkaian tahapan (cascade): a) perubahan histologi, sitologi, dan biokimia dinding
folikelb) penipisan apex folikel, memungkinkan pecahnya
folikel, oosit dapat dibebaskan; dan c) kematangan inti, sitoplasma, membran oosit dan
ekspansi sel cumulus.
I TS 24 Mei 04
Mediator: Parakrin-Otokrin
produksi mediator: prostaglandin dan sitokin: interleukin I , interleukin-6, tumor nekrosis faktor , LIF
meningkatkan tekanan osmose dalam folikel yang disebabkan oleh karena masuknya cairan ke dalam rongga folikel sehingga terjadilah peningkatan tekanan hidrostatik
keseimbangan dan kejadian serentak pada fenomena terjadinya ovulasi merupakan refleksi dari sinyal endokrin