FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
DIABETES EN CÁNCER DE PÁNCREAS:
¿FACTOR DE RIESGO O MANIFESTACIÓN DE
LA ENFERMEDAD?
Autor: Belén Hertogs Alciturri
Tutor: Carmen Álvarez Escolá
Convocatoria: Junio 2017
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RESUMEN
La diabetes es una enfermedad crónica, caracterizada por una deficiencia absoluta o
relativa de insulina, lo que produce importantes alteraciones en el metabolismo de los
hidratos de carbono, principalmente. Resalta la importancia en la diabetes de tipo 2, de la
resistencia a la insulina.
Se ha observado la relación entre la diabetes y numerosos tipos de cáncer, como por
ejemplo el cáncer de páncreas. Sin embargo, esta relación no está del todo clara ya que
se desconoce si se la debe tratar como un factor de riesgo que predispone al paciente
diabético a padecer un cáncer de páncreas; o por el contrario, si el estado diabético, es
una manifestación temprana del tumor y nos puede ayudar a diagnosticarla.
El cáncer de páncreas es un tipo de cáncer muy agresivo, ya que suele ser asintomático y
cuando se diagnostica, suele estar bastante avanzado. Por ello es muy importante
identificar tanto sus factores de riesgo como sus manifestaciones, para poder aumentar la
supervivencia de los pacientes que lo padecen.
ABSTRACT
Diabetes is a chronic disease, characterized by an absolute or relative deficiency of
insulin, which produces important alterations mainly in the carbohydrates metabolism. In
type 2 diabetes, we face the situation of insulin resistance.
The relationship between diabetes and numerous cancers, such as pancreatic cancer, has
been observed. However, this relationship is not entirely clear since it is unknown whether
it should be treated as a risk factor that predisposes the diabetic patient to pancreatic
cancer; or on the other hand, if the diabetic state is an early manifestation of the tumor
and can help us to diagnose it.
Pancreatic cancer is a very aggressive type of cancer, since it is usually asymptomatic and
when diagnosed, is usually quite advanced. It is therefore very important to identify both
their risk factors and their manifestations, in order to increase the survival of patients who
suffer from it.
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INTRODUCCIÓN
El páncreas
El páncreas se sitúa detrás del estómago, extendiéndose lateralmente desde el duodeno
hacia el bazo. Es un órgano difuso, de color gris rosado, de uno 15 cm de longitud y unos
80 g de peso. La ancha cabeza del páncreas se dispone en el asa formada por el duodeno
al salir del píloro. El cuerpo, más delgado, se extiende transversalmente hacia el bazo, y
la cola es corta y de punta roma y redondeada 1.
El páncreas es una glándula mixta con actividad exocrina; produciendo enzimas
digestivas y sustancias tampón, aunque también desarrolla una función endocrina. El
páncreas exocrino constituye el 98% de la glándula; mientras que el páncreas endocrino
está constituido por pequeños grupos de células dispersos por toda la glándula, cada uno
de los cuales está rodeado por células exocrinas. Estos grupos, conocidos como islotes
pancreáticos, o islotes de Langerhans, representan el 2% restante de la población celular
pancreática. Se encuentran dispersos en el parénquima pancreático, aunque abundan en
la cola más que en el cuerpo y la cabeza de dicha glándula 2.
Cada islote contiene cuatro tipos de células fundamentales, en base a sus propiedades de
tinción y su morfología:
1. Las células alfa sintetizan la hormona glucagón, que incrementa las
concentraciones de glucosa en la sangre acelerando la degradación de glucógeno
y la liberación de glucosa por el hígado.
2. Las células beta sintetizan la hormona insulina, que reduce la glucemia
incrementando la captación y la utilización de glucosa por la mayoría de las
células del organismo. Comprenden 60 a 75% de células que integran los islotes
y casi siempre se encuentran rodeadas de células alfa.
3. Las células delta sintetizan la hormona somatostatina, que inhibe la producción
y la secreción de glucagón e insulina y ralentiza la absorción de los alimentos y la
secreción enzimática en todo el tubo digestivo.
4. Las células PP sintetizan el polipéptido pancreático que inhibe las contracciones
vesiculares y regula la producción de algunas enzimas pancreáticas.
5. Las células épsilon, productoras de grelina
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La función que nos interesa en el presente estudio es la endocrina, por la cual el páncreas
libera insulina y lleva a cabo una regulación de la homeostasis glucídica en el organismo.
Así, los diferentes órganos podrán disponer de glucosa como fuente de energía para
realizar diferentes funciones.
Actividad endocrina del páncreas/ Mecanismo de liberación de insulina
Tras la ingesta de alimento, la glucosa es absorbida en el intestino delgado. El páncreas
actúa como primer sensor de esta molécula, que entra en el órgano por un cotransporte
con sodio y posteriormente el transportador GLUT2 la introduce en el páncreas.
Con la presencia de glucosa, el páncreas es el encargado de liberar insulina para que actúe
sobre diversos órganos y estos sean capaces de captarla. Existen distintos transportadores
de glucosa localizados en función del tejido:
- GLUT1: en barrera hematoencefálica, placenta, glóbulos rojos, retina
- GLUT2: en páncreas, hígado e hipotálamo
- GLUT4 en músculos cardíaco y esquelético y tejido adiposo). Este es el único
insulino-dependiente, por lo que se encuentra en tejidos en los que la acción de la
insulina es determinante para poder recibir un aporte continuo de glucosa y poder
utilizarla.
Una vez llega la insulina a estos órganos se une a sus receptores específicos, que son de
la familia de tirosina quinasa. Esta unión desencadena una cascada de señales muy
complejas en el interior celular, en la que intervienen los IRS (sustratos de acción de los
receptores de insulina), que dotan al tejido de especificidad junto con los receptores. En
la ruta de señalización pueden intervenir dos ramas, ambas convergen en mTOR 3.
1. PI3K: asociada a los efectos metabólicos de la insulina.
2. RAS/MAP quinasas: asociada a los efectos mitogénicos de la insulina. Esta acción
mitogénica de la insulina determina que los pacientes diabéticos tengan una mayor
tendencia a desarrollar cáncer.
Si hablamos de estas cascadas de señalización, también debemos mencionar a IGF1, el
factor de crecimiento insulínico de tipo 1, cuya importancia es vital en el desarrollo y
crecimiento celular. Tiene receptores específicos para él, diferentes a los de la insulina,
pero la cascada de señalización intracelular es exactamente igual a la de la insulina.
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IGF1 tiene una considerable homología con la proinsulina. Se produce en numerosos
tejidos, cuyo crecimiento es entonces estimulado. Actúa a través del receptor IGF tipo 1,
IGF1-R, que es estructuralmente similar al receptor de la insulina y que está ligado a la
actividad tirosina quinasa intracelular. Las afinidades relativas de la insulina y el IGF1
por sus respectivos receptores implican que, en la fisiología normal, haya pocas
estimulaciones cruzadas, aunque en situaciones patológicas y farmacológicas es posible
que la insulina ejerza algunas acciones a través del receptor IGF1 y viceversa.
Diabetes
La diabetes es una alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, producida
como consecuencia de una deficiencia absoluta o relativa de insulina. Mientras que la de
tipo 1 se debe a causas autoinmunes, y a una consecuente destrucción de las células beta-
pancreáticas; la de tipo 2 se caracteriza porque la insulina que se libera no es capaz de
actuar sobre sus tejidos diana, lo que se conoce como resistencia a la insulina. Estos
tejidos van a inducir un mecanismo compensatorio que hace que la secreción de insulina
se incremente y alcance en sangre niveles suprafisiológicos (hiperinsulinemia). Además,
el páncreas cosecreta junto con la insulina, otra proteína llamada amilina. En esta etapa
se produce una hiperplasia de las células beta-pancreáticas para que sean capaces de
producir más insulina, hasta que finalmente se produce una regresión, disminuyendo la
producción de insulina y también las células beta 2.
Para que se produzca la expansión de células beta es necesario que mTOR esté activado.
La regulación de esta vía corre a cargo de un complejo heterodimérico llamado
TSC1:TSC2. Este, en ausencia de insulina, es activado haciendo que la proteína Rheb
pase de su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP), por lo que no
hay activación de mTOR y por tanto no hay proliferación ni crecimiento celular. Todas
las vías de transducción de la insulina convergen en TSC1-TSC2 3. En situaciones de
diabetes, TSC1 se activa por la insulina, IGF1 y otras moléculas, y puede fosforilar a
TSC2, lo cual hace que finalmente mTOR se active, favoreciendo la proliferación celular.
Posteriormente, la regresión de las células beta está relacionada con mecanismos de
autofagia. Durante el proceso de expansión de las células beta pancreáticas se acumulan
las proteínas mal plegadas, esto es debido a que la amilina cosecretada tiende a
acumularse y a formar agregados proteicos que deberían ser eliminados por autofagia.
Sin embargo, la ruta mTOR es inhibidora de la autofagia, por lo que la célula se ve
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sometida a un estrés de retículo y oxidativo, lo cual provoca que entre en apoptosis y
muera.
DIABETES Y CÁNCER DE PÁNCREAS
Cáncer de páncreas
El cáncer se debe a la aparición de alteraciones genéticas que afectan a protooncogenes,
genes supresores de tumores, genes reparadores de ADN y genes implicados en la
angiogénesis, que se van acumulando a lo largo de los años, por lo que se suele desarrollar
con la edad, y que llevan a una proliferación anormal de las células.
El proceso de carcinogénesis es el resultado de una distorsión del balance entre la división
celular, por un lado y la muerte celular programada por otro.
Todo se inicia con una alteración de la proliferación, ya que aparecen de nuevo células
con enorme capacidad de división y que pierden la diferenciación. Se produce una
hiperplasia, se descontrola el proceso de proliferación que se produce de forma
desordenada y aparece un foco tumoral, lo que se conoce como displasia. La célula se
transforma de benigna en maligna.
El siguiente paso es la formación del carcinoma in situ, un tumor malino pero localizado,
y a continuación el proceso de expansión, para lo cual será necesaria una angiogénesis o
neovascularización, por eso en muchos procesos cancerosos los niveles de EGF están
incrementos.
Hay diversos procesos moleculares relacionados con la carcinogénesis humana:
protooncogenes, genes supresores de tumores, moléculas reparadoras de ADN,
angiogénesis y la actividad de metaloproteasas, la telomerasa…
Este tipo de cáncer es el que tiene la mayor frecuencia (85%) de mutaciones de K-ras
entre todos los tipos de cánceres humanos, lo cual ha sido relacionado con el consumo de
tabaco o alcohol. Se ha estimado que el consumo de tabaco tiene una incidencia de entre
el 25-29% sobre el cáncer de páncreas 4. Además se han encontrado aductos aromáticos
en moléculas de ADN producidos por el humo del tabaco, además de otros daños. El
riesgo de mutación en pacientes que consumen altas cantidades de alcohol es tres veces
superior al de los no consumidores. Concentraciones en suero de compuestos
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organoclorados también están relacionadas con la posibilidad de mutaciones de K-ras en
cáncer de páncreas. En esta patología, las mutaciones del gen se deben al estilo de vida y
los factores ambientales.
K-ras es una molécula transductora que se encuentra anclada a la membrana plasmática.
Se trata de una proteína G pequeña. Si no presenta mutaciones, esta proteína es fisiológica
y está implicada en la cascada de transducción de la insulina. Pero puede sufrir
mutaciones que la llevan a perder su actividad GTPasa intrínseca, haciendo que esté
permanentemente activa. La transducción continua de señales lleva al desarrollo de un
proceso tumoral. El tipo de mutación que tiene lugar es una transversión puntual, en la
que se sustituye una base púrica por una pirimidínica. Aparece concretamente en los
adenocarcinomas provocados por el tabaco, ya que la nicotina es capaz de inducir esta
mutación, la cual se ha identificado en muchos tipos tumorales, incluyendo el cáncer de
páncreas. Se estima que en torno a un 90% de los cánceres pancreáticos tienen presente
esta mutación. Estas mutaciones se pueden localizar bien por técnicas de amplificación
de ADN, y tienen lugar en el desarrollo temprano de la enfermedad. De esta manera, la
mutación de K-ras podría servir como un marcador del cáncer de páncreas. Se han
observado mutaciones en el gen K-ras en un elevado porcentaje de tumores pancreáticos.
Estas mutaciones se localizan en la primera o segunda base del codón 12. La alteración
más común es desde GGT a GTT (valina), así como GGT a TGT (cisteína), GAT
(aspártico) y CGT (arginina) 5.
Para entender el desarrollo molecular y genético, se ha desarrollado un modelo de
progresión, que describe la carcinogénesis del páncreas: el epitelio progresa desde normal
a crecientes grados de neoplasia intraepitelial hasta llegar al cáncer invasivo.
Figura 1. Modelo de progresión en carcinogénesis del páncreas. Ralph H. Urban et. al. “Progression Model of
Pancreatic Cancer”
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Como todos los procesos neoplásicos, la biología del cáncer de páncreas se encuentra
relacionada con muchas más mutaciones y procesos de inactivación de oncogenes y de
genes supresores de tumores, así como anormalidades en factores de crecimiento y sus
receptores, las cuales afectan en la cascada de señalización relacionadas con el control
del crecimiento y la diferenciación. Ejemplos de ello son p16 que se encuentra inactivada
en un 95% de los casos y DPC4 en un 55% 6. Estas perturbaciones confieren una enorme
supervivencia y ventajas en el crecimiento a las células cancerosas pancreáticas.
No hay muchas manifestaciones clínicas que puedan ayudar a realizar un rápido
diagnóstico del cáncer de páncreas 6. Estas se diferencian en función de la localización
del tumor: en la cabeza y el cuerpo podríamos destacar una ictericia obstructiva, precedida
de dolor abdominal. Otras manifestaciones pueden ser el desarrollo de diabetes o la
malabsorción. Un 15-20% de los pacientes pueden comenzar con una diabetes mellitus
y hasta un 80% llega a desarrollarla a lo largo de la enfermedad.
Aunque la diabetes aumenta, al parecer el riesgo de padecer cáncer de páncreas, el vínculo
entre estas dos entidades todavía no se ha demostrado de forma definitiva. En muchos
casos, la diabetes ocurre como consecuencia del desarrollo del tumor.
Podemos pensar que a priori el cáncer es un concepto contrario a la diabetes, ya que el
cáncer es una hiperproliferación, mientras que la diabetes lleva asociada la degeneración
de células beta, sin embargo, existe una enorme relación entre ambos procesos.
Diabetes como factor de riesgo en cáncer de páncreas
No se puede concluir de manera definitiva que la diabetes cause cáncer de páncreas. Sin
embargo, un elevado número de estudios en humanos, han demostrado que padecer
diabetes durante un largo periodo de tiempo es un factor de riesgo para el desarrollo de
este tumor.
Como se ha mencionado anteriormente, la diabetes cursa con un estado de
hiperinsulinemia en su fase compensatoria. Esta secreción masiva de la hormona produce
una activación de cascadas de señalización relacionadas con crecimiento y proliferación
celular. La relación entre la diabetes y el cáncer pancreático viene marcada por varias
rutas.
A pesar de ser varios los factores que intervienen en esta relación de diabetes como factor
de riesgo, todos ellos se unen en un punto común que es la ruta mTOR. La desregulación
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de esta vía es un elemento clave en diferentes tipos de cáncer y sobre todo en cáncer
pancreático.
Figura 2. Rutas de señalización que convergen en mTOR. Mathieu Laplante and David M. Sabatini. Journal Cell of
Science 2009.
La activación constitutiva de esta ruta en células cancerígenas tiene lugar a distintos
niveles:
- Pérdida de función o eliminación de PTEN.
PTEN es un potente supresor tumoral, en situaciones normales se encarga de la
modulación del ciclo celular y la supervivencia de las células, actuando como
modulador de la vía AKT-mTOR. Es también un modulador negativo de la
señalización por insulina. Por lo que al estar mutado o incluso eliminado, es
incapaz de llevar a cabo su función.
Esto es lo que ocurre en numerosos canceres. La señalización que promueve la
supervivencia, llevada a cabo por AKT es contrarrestada por PTEN en
condiciones normales, y así antagoniza las funciones de PI3K/AKT, las cuales
están sobreexpresadas en numerosos tumores. Cuando PTEN no lleva a cabo su
función, se producen estas alteraciones que conllevan la activación de una serie
de vías para la supervivencia de las células tumorales. Cuando PTEN es
eliminado, mutado o de alguna manera inactivado, a activación de AKT ocurre en
ausencia de estímulos, y la formación del tumor puede ser iniciada 7. Además se
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ha observado que hay una relación negativa entre la cantidad de PTEN y el
potencial metastásico del tumor.
Se ha investigado la supuesta supresión de la fosforilación de PTEN inducida por
IGF1, lo cual disminuye su actividad, eleva los niveles de PI3P y aumenta la
activación de la vía AKT. Esto es debido a que IGF1 induce la defosforilación de
PTEN y regula positivamente la invasividad y la proliferación de células
cancerosas por la activación de PI3K/AKT.
- Inactivación o mutación en proteínas reguladoras de mTOR asociadas a
AKT, como TSC1 y TSC2.
Como se ha explicado anteriormente el complejo TSC1:TSC2 se encuentra
expresado en muchos órganos, entre ellos el páncreas. El C-terminal de TSC2
tiene homología con GTPasas que activan diferentes proteínas, lo cual converge
finalmente en la ruta mTOR, inactivándola haciendo que se lleve a cabo un
control del crecimiento celular. Diferentes mutaciones o la pérdida de actividad
del gen supresor de tumores PTEN, resulta en la activación de las rutas PI3K/AKT
o RAS/ERK, las cuales producen la inhibición de TSC1:TSC2 8. Esta inactivación
conlleva la hiperactivación de mTOR, lo cual induce el crecimiento celular.
- También la ruta puede ser activada por oncogenes exógenos que incluyen la
elevada expresión o mutaciones de diferentes receptores tirosina quinasa,
como IGF1-R.
Para entender cómo se produce el aumento de la masa de células en estado de
hiperinsulinemia, es importante mencionar que la insulina comparte mecanismos
de transducción con el IGF1 7. En pacientes diabéticos de tipo 2 en algún momento
se produce un incremento de insulina, y en los pacientes de cáncer IGF1 está
aumentado, observándose una desregulación en la señalización mediada por este.
Los receptores del mismo están en los tejidos sensibles a la acción de la insulina,
que son los que pueden dar lugar al desarrollo de carcinoma. En los tejidos
tumorales se incrementa la expresión de los receptores de IGF1 e insulina y se
producen hibridaciones entre ellos, haciendo que los ligandos, IGF1 e insulina,
puedan actuar sobre sus propios receptores, sobre los del contrario y sobre los
híbridos.
La unión de la insulina con su receptor se traduce en la autofosforilación de este,
y la activación del receptor tirosina quinasa, seguida de la fosforilación por de los
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IRS, que propagan las señales, dando lugar a la cascada de señalización. El
receptor de IGF1, IGFR-1, también puede ser activado por la insulina 8. En
particular, a altas concentraciones de esta hormona y sobre todo en el entorno
pancreático. Además, el IGF1 producido por las células estromáticas pancreáticas
en respuesta a los factores liberados por las células tumorales, puede también
interaccionar con el receptor de insulina/IGF1 en estas células. Las células
tumorales pancreáticas expresan receptores de insulina y de IGF1 y sobreexpresan
IRS1 e IRS2, subrayando la importancia de estas rutas en la proliferación del
cáncer.
Esta nueva señalización alterada, modula la malignidad celular, y juega un papel
fundamental en la capacidad invasiva de muchos tumores.
Por tanto la insulina incrementada, el IGF1 incrementado y el incremento de sus
receptores, conforman el escenario perfecto para el desarrollo de un cáncer 9.
Además, se ha observado en numerosos estudios que los diabéticos tratados con
insulina tienen una mayor predisposición a padecer cáncer, ya que la insulina es
mitogénica. De este modo, IGF1 se ha establecido como un factor de proliferación
o supervivencia de células tumorales, ya que proporciona apoyo trófico y retrasa
la apoptosis, antagonizando la activación de citoquinas citotóxicas.
Estos factores que demuestran que la diabetes supone un factor de riesgo para la
producción de un cáncer de páncreas, vienen además apoyados por la relación del
tratamiento antidiabético con su actividad antitumoral. Numerosos estudios relacionan el
tratamiento con la metformina con una reducción del riesgo de padecer cáncer de páncreas
en pacientes con diabetes de tipo 2.
La metformina, es el fármaco más prescrito a nivel mundial para el tratamiento de la
diabetes de tipo 2. Disminuye los niveles de glucosa en sangre, ya que promueve la
reducción de la gluconeogénesis hepática y aumenta la captación de glucosa por los
tejidos sensibles a la hormona 8. Además, y muy importante en este caso reduce la
hiperinsulinemia asociada a la resistencia a insulina.
A nivel celular, la metformina activa la AMP-K, la cual inhibe la ruta mTOR a diferentes
niveles, como por ejemplo produciendo la estimulación de TSC2.
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Diabetes como manifestación del tumor
Más de 60 años de investigación, han establecido que la diabetes mellitus ocurre de
manera más frecuente en pacientes con cáncer de páncreas que en la población general,
aunque aún las causas de asociación no se saben con certeza 10.
La aparición de una diabetes puede ser una señal de padecimiento de cáncer de páncreas,
sobre todo si no hay historia familiar de diabetes. La mayoría de las diabetes asociadas al
cáncer de páncreas son diagnosticadas a la vez que la neoplasia o durante los dos años
previos al diagnóstico del tumor; el 71% de la intolerancia a la glucosa encontrada en
pacientes de cáncer de páncreas era desconocida antes de que se diagnosticase el cáncer11.
Esto sugiere que el desarrollo de una reciente intolerancia a la glucosa o una diabetes,
puede ser consecuencia de cáncer de páncreas.
Muchos estudios han revelado que la diabetes en cáncer de páncreas se caracteriza por la
resistencia a la insulina. Esto también se encuentra en pacientes de cáncer de páncreas
que no son diabéticos, aunque en un grado más bajo. La sensibilidad a la insulina y en
general el estado diabético en pacientes con cáncer de páncreas se ve mejorado en un
periodo de alrededor de 3 meses en pacientes que han sido sometidos a cirugía.
Es difícil evaluar con qué frecuencia se producen alteraciones en el metabolismo de la
glucosa en casos de cáncer de páncreas, ya que la oscilación es entre 20 y 80%.
Con estos datos, podemos determinar que la diabetes de larga duración es considerada un
factor etiológico para padecer cáncer de páncreas; sin embargo, la diabetes de nuevo
comienzo se considera una manifestación de la enfermedad. Por lo que esta, parece ser
un marcador útil para el diagnóstico del cáncer de páncreas asintomático. Aquellos
pacientes que padecen una diabetes de nuevo comienzo, tienen muchas más
probabilidades de ser diagnosticados de cáncer de páncreas 12.
En un estudio realizado sobre 2122 individuos con diabetes de nuevo comienzo, que
estaban por encima de los 50 años de edad, 18 fueron diagnosticados de cáncer de
páncreas en los 3 años siguientes. Como se ha observado, hay un continuo incremento en
la prevalencia de diabetes entre 24 y 36 meses anteriores al diagnóstico de cáncer de
páncreas 11.
A grandes rasgos, se han propuesto el siguiente mecanismo para las alteraciones del
metabolismo de la glucosa en relación con la malignidad. El reemplazo producido en la
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glándula por las células cancerígenas, que producen un factor que da lugar a esta
alteración metabólica. Se vio que el estado diabético en el cáncer de páncreas está
relacionado con la disminución de la sensibilidad a la insulina, elevadas concentraciones
de insulina en ayuno y la alteración de la secreción de la misma en respuesta a la glucosa.
Esto refuerza la hipótesis que hay un factor diabetogénico pancreático que es el
responsable de la resistencia a la insulina, lo cual es demostrado por la mejora del
metabolismo de la glucosa después de la cirugía.
El desarrollo de diabetes en relación al cáncer de páncreas es multifactorial:
- Destrucción de los islotes por la progresión neoplásica u obstrucción de los
conductos pancreáticos, produciendo una pancreatitis y consecuente disfunción
del páncreas endocrino. Esto conlleva a la falta de insulina como resultado de la
invasión por el tumor, aunque esto solo ocurre en caso de que este sea muy grande.
Como en las diabetes de tipo 1, los signos de la falta de insulina no aparecen hasta
que aproximadamente el 90% de los islotes han sido destruidos.
- Utilización de glucosa por el tumor y resistencia a insulina asociada al mismo
Un tumor en crecimiento es altamente dependiente de la glucólisis para la
producción de energía y para la producción de sustancias que de un modo directo
o indirecto producen resistencia a la insulina e hiperglucemia 17. La resistencia a
la insulina asociada al tumor, produce alteraciones en la cascada de la señalización
de la insulina en el músculo esquelético a diferentes niveles, también produciendo
efectos en la síntesis de glucógeno y el almacenamiento de glucosa. Tanto la
disminución de las actividades de la glucógeno sintasa como el aumento de la
glucógeno fosforilasa, se ha visto que tienen relación con el cáncer de páncreas,
conduciendo a hiperglucemia. No se han observado alteraciones en el receptor de
la insulina en las células del musculo esquelético su actividad tirosina quinasa,
por lo que es posible que la resistencia a insulina vista en pacientes de cáncer de
páncreas sea debida a defectos producidos a niveles posteriores en la cascada de
señalización.
Además de la utilización de la glucosa como sustrato para el desarrollo del tumor,
se ha propuesto otro factor candidato al mecanismo de resistencia a insulina. Este
es el IAPP 14, 15 o amilina, normalmente cosecretado con la insulina pancreática
en respuesta a la ingesta, para controlar el metabolismo de la glucosa y el apetito.
Este factor que disminuye la sensibilidad a la insulina en vivo y la síntesis de
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glucógeno in vitro. Las concentraciones de estas sustancias se encontraban
elevadas en la mayoría de pacientes con diabetes y cáncer de páncreas. Este, causa
hiperglucemia por la inhibición de la síntesis de glucógeno en el musculo y por la
estimulación de la liberación de glucosa de los mismos. Se sabe que IAPP está
sobreexpresado en diabetes producida por el cáncer de páncreas y en diabetes
mellitus de tipo 2 .
Probablemente, la mayor evidencia de que el tumor por si mismo produce efectos
diabetogénicos vienen demostrados por la observación de que el metabolismo de glucosa
se mejora con la resección del tumor 13.
Figura 3. Caso que representa la diabetes en relación con el cáncer de páncreas. (A) Se observa un incremento en las
concentraciones de glucosa en ayuno. (B) Diagnóstico de diabetes asintomática y se encuentra una masa en el
páncreas. El paciente se somete a cirugía para la extirpación del tumor y en (C) y (D) no se observan masas, ni niveles
elevados de glucosa. Rahul Pannala et. al. “New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic
cancer”
Con todo esto se demuestra que el cáncer de páncreas produce un síndrome diabético que
precede la aparición de síntomas específicos de cáncer alrededor de 2-3 años.
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CONCLUSIONES
El presente trabajo, es un intento de responder a la pregunta de si la diabetes era una causa
o una manifestación del cáncer de páncreas. Sin embargo, no podemos dar una simple
respuesta a esta pregunta, ya que estas dos hipótesis no son mutuamente excluyentes. Esto
es debido a que hay pruebas experimentales y epidemiológicas para ambas situaciones.
Aunque es más conocido el mecanismo por el cual la diabetes puede ser un factor de
riesgo para este tipo de cáncer; sigue habiendo evidencias de que también puede ser una
manifestación de la patología.
El mecanismo común de la diabetes y el cáncer de páncreas incluye alteraciones
metabólicas, hormonales e inmunológicas que influyen en el crecimiento tumoral. La
resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, así como los elevados
niveles de IGF1 circulante, son probablemente los mecanismos más importantes al
realizar la asociación entre estas dos patologías.
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