Der Glut1-Defekt
Jörg Klepper
Teil I:Der Glut1 Defekt
Teil II:was wir nicht wissen...
Organe
Glut1
Funktion
Genetik
Ausblick
Patienten
Symptome
Diagnose
Therapie
1991
30
n=2
23 Jahre Glut1 Defekt
2012200719991991
n=84
n=>200
60
90
120
150
Patienten
30n=10
n=2
Medline
23 Jahre Glut1 Defekt
Glut1 Transporter Deficiency Conference
July 2012 Indianapolis
Glut1-Defekt: Diagnose
Nüchtern EEG
Fasten Essen
Mutationen im SLC2A1-Gen
Lumbalpunktion
I
I
I
I
I
Das SLC2A1 Gen (1p35-31.3)
**
I
I
I
I
II
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R126H
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R153C
R153L
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R333
N34S
N34I
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*
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C
E
QV
COOH
I
I
I
• heterozygot
• de novo / AD / AR
• Hot Spots, aber keine typische Mutation
Mutationen (n=54)
3’5’ P* *
* Enhancer (Maus)
Klepper et al, DMCN 2007
11 1210
Wildtyp n=42
COOH
Glut1D Genetik: „Lea“
11 1210
Lea n=62
COOH
Der klassische Phänotyp
Encephalopathie
EpilepsieBewegungs-
Störung
Encephalopathie
EpilepsieBewegungs-
störung
Bewegungsstörung bei Glut1D
De Vivo et al,
Movement Disorder 2010
%
Encephalopathie
EpilepsieBewegungs-
störung
Epilepsie bei Glut1D
1 Jahr 6 Jahre 10 Jahre 18J
70% 30%
Variable Anfallstypen:
• Zyanose-Attacken
• Absencen
• fokal / generalisiert
• Myoclonisch-astatisch
Der erweiterte Phänotyp
Paroxysmal
Encephalopathy
PEDystonie
Absence
Epilepsy
EpilepsyBewegungs-
störung
Encephalopathie
EpilepsieBewegungs-
störung
Der erweiterte Phänotyp
Paroxysmal
Encephalopathy
PEDystonie
Absencen
Myoklonisch-astatisch
EpilepsieBewegungs-
störung
Encephalopathie
EpilepsieBewegungs-
störung
Paroxysmal
Encephalopathie
PEDystonie
Absencen
Myoclonisch-astatisch
EpilepsieBewegungs-
störung
paroxysmalnormal
Paroxysmal movement disorders in GLUT1 deficiency syndrome
Zorzi et al. Neurology 2008;71;146-148
Paroxysmal
Encephalopathie
PEDystonie
Absencen
Myoclonisch-astatisch
EpilepsieBewegungs-
störung
Mullen SA et al
Neurology 2010
75(5):432-40.
Absencen in Glut1D
10%
Paroxysmal
Encephalopathie
PEDystonie
Absencen
Myoclonisch-astatisch
EpilepsieBewegungs-
störung
Paroxysmal
Encephalopathie
PEDystonie
Absence
Myoklonisch-astatisch
EpilepsieBewegungs-
Störung
Myoklon.-astat. Epilepsie (Doose Syndrom)
Mullen SA et al
Arch Neurol 2011• frühkindliche Epilepsie
• generalisierte Anfälle
• oft therapieresistent 5%
Photo: world press
ketogene Diäten
Ketone im Gehirn
Energiequelle
• mehr Energie als Glukose
Aufbau des Gehirns
• Cholesterinsynthese (Myelin)
• Aminosäuren (GABA)
Ketogenic diet in Glut1D
Acetyl-CoA
TCA cycle
Energy
brain
BBB
Glucose KD
Fat
ß-Ox.
Ketones
Energy
Beurteilung Follow-up
Diät
2-3 J
finetuning
Einleitung
Fasten48h
Urin Blut
Protokoll Ketogene Diät
Monitoring ketosis
Urine Blood
O O
|| ||
CH3-CH-CH2-COH
Acetoacetate
OH O
| ||
CH3-CH-CH2-COH
Hydroxybutyrate
Circadian rhythm of ketosis
ketones glucotropic hormones
glucotropic hormones
Babies Kleinkinder Schulkinder Jugendliche/Erw.
+
*
* *
+ Proteingehalt deckt nicht den Wachstumsbedarf
* keine Daten
Ketogene Diät indiziert
Ketogene Diät nicht indiziert
Ketogene Diäten
20%
50%
30%
Normaldiät
4% 6%
90%
Ketogene Diät 4:1
Klepper J, Monatsschr Kinderheilk 8/11
Ketose
6% 8%
86%
8%
27%
65%
10%
30%60%
Ketogene Diät 3:1
Modifizierte Atkins-Diät
Low glycemic Index-Diät
Geschmack
Novel ketogenic diets in GLUT1DS?
Classic ketogenic diet:
4:1
3:1
Do they provide
enough energy for the
developing brain?
Is it really necessary?
Modified Atkins diet:
1:1
Seems a good option …..
Low-glycemic Index diet:
No experience …
Nebenwirkungen
chronisch:
• Nierensteine
• Wachstum
• Mangelzustände
• erhöhte Blutfette, Arteriosklerose?
vorübergehend:
• Ketose
• Ketose (Diätfehler)
• Bauchschmerzen
• Verstopfung
Nebenwirkung Nierensteine?
Nebenwirkung Minderwuchs?
KD
• ja, gibt es
• kontroverse Daten
Therapie: (?)
• Supplemente !
• Kalorien ?
• Ketose ?
• Wachstumshormon ?
wahrscheinlich ok
Nebenwirkung Arteriosklerose?
0
50
100
150
200
250
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Individual lipid profiles on KD
Patient #1, f , 3:1 LCT => 13 m
Patient #2, m, 3:1 LCT => 02 m
Ketogene Diät (Jahre)
mg/dl
Cholesterin
Triglyzeride
Teil I:Der Glut1 Defekt
Teil II:was wir nicht wissen...
Organe
Glut1
Funktion
Genetik
Ausblick
Patienten
Symptome
Diagnose
Therapie
Clinical classification Pearson TS. 2013
Curr Neurol Neurosci Rep.
KD bei Glut1-Defekt: wie lange?
2 Jahre
I. Pharmakoresistente Epilepsie:
+
2M
1J 6J 12J Erw.
Energie-
Bedarf
ZNS
II. Glut1-Defekt:
?
Kossoff, Epilepsia 2008
Freeman, Epilepsia 2008
Glut1 in anderen Geweben
Muskel?
Retina?
Placenta?
Herz?
???
Simpson IA et al 2007
J Cereb Blood Flow Metab
Glut1 ist ein DimerCloherty EK, Biochem
(2002), 41, 12639-51
Liu Q, Biochem
(2001), 40, 7874-81
GLUT1 – cytosolicAMP
IMPORT
GLUT1 – cytosolicATP
RECYCLING
„Käfig“
GLUT1
Arginin-126-Cystein
„Hot-spot“ Arg126Cys
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9
N.D. N.D.N.D.
1 2 3 4 5 6 7 8 9years
CSF ratio
Anfallsbeginn
R126C; n = 99 Patienten:
Patienten mit SLC2A1-Mutation
Patienten ohne SLC2A1-Mutation
Tiermodelle (n=4)
Wang D et al HMG (2006)
15;1169-79
Heilig CW et al PNAS (2003)
100;15613-18
Ohtsuki S et al (2006)
Biol Pharm Bull 29;1587-91
Jensen PJ et al JBC (2006)
281 (19);13382-87
tissue
structure
function
genetics
beyond
Forschung
KD - International
4th Global symposium for Dietary Therapies
Liverpool, UK
7TH – 10TH OCTOBER 2014
Phoenix 2008 Edinburgh 2010
Neue Medikamente
Triheptanoin
Studien
Medikamente
Alpha-Liponsäure 10 mg/kg/d p.o.
Alzheimer
Parkinson
Multiple Sclerose
Diabetische Neuropathie
Glut1D: keine klinischen Daten - experimentell
• Antioxidanz, reduziert Entzündung
• Co-Enzym im energiestoffwechsel
• verbessert Glukoseaufnahme in die Zelle
Klip et al (1994):
• -LS improves Glucose transport
• in cultured muscle cells (GLUT4)
• via mobilization from intracellular pools
Diamox
500 mg p.o.
• Carboanhydrase-Inhibitor
• verbessert Ionentransport durch die BHS
• modifiziert intrazellulären pH-Wert
Glaukom
Höhenkrankheit
Zystinurie
Absencen und myoklonische Epilepsie
idiopathische Hirndruckerhöhung
Periodische Lähmung
Episodische Ataxie Typ I + II
Glut1D: vollständiger Rückgang einer paroxysmal Bewegungsstörung
n=1, 18 Jahre, Mädchen, (Ser294Pro) Anheim et al, J Neurol 2010
Keton-Ester
• C7-Ketoester („künstliches Keton“)
• Buttermarker in der EU
• flüssig bei Raumtemperatur, geschmacklos
TriheptanoinO O
O O
O
O
Triheptanoin: Wirkprinzip
Pilot trial of Triheptanoin for the Treatment of
Glucose Transporter Type I Deficiency (G1D)
Einschluss: Diagnose Glut1-Defekt
Ausschluss: ketogene Diät; Metallimplantate
Setup: 4 Untersuchungstermine in 6 Monaten:
Triheptanoin-Studie UX007
Phase 2 Study of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome (Glut1 DS)
Einschlusskriterien:
• n=50, männl. + weibl., 3 – 17 Jahre
• SLC2A1+
• mind. 5 klin.-manifeste Anfälle in den letzten 6 Mon. / 4 während Baseline
• trotz 1 Antikonvulsivum nicht anfallsfrei
• Begleitmedikation: 1-3 Antikonvulsiva (werden während Studie beibehalten)
• keine KD / nicht voll compliant mit ketogene Diät vor/während Studie
• Beta-hydroxybutyrat ≤ 1 mmol/L (nicht nüchtern!) zum Screeningzeitpunkt
• noch kein Therapieversuch mit Triheptanoin
Zeitraum: Jan – Okt. 2014
Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert
Triheptanoin-Studie UX007
Phase 2 Study of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome (Glut1 DS)
Ausschlusskriterien:
• > 2-fache Transaminasenerhöhung
• Suizidversuch /-gefährdung
• Co-Medikation, die mit der Studie interferiert
• Einnahme von MCT-Öl
• schwere Erkrankangen, die mit der Studie interferieren könnten
Zeitraum: Jan – Okt. 2014
Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert
Triheptanoin-Studie UX007
Hypothese: UX007 bewirkt eine effektivere Anfallskontrolle als Placebo
Primär-Parameter: Reduktion part./gen. Anfälle
zwischen Wo. 2 und 8 der Therapie
Sek. Parameter: - Neurolog. Entwicklung (verschiedene Scoring-Systeme)
- EEG-Veränderungen
- 6-min-Gehtest
- Pharmakokinetik (Blutentnahmen)
Triheptanoin-Studie UX007
6 Wo
baseline
Randomisierung
Option:
UX007 ff.
„open-lable extension period“
=> alle Patienten auf UX007
triheptanoin
8 Wo
Studie
triheptanoin
UX007: Triheptanoin-Öl 4 x Tgl. mit den Mahlzeiten => 35% tägl. kcal
placebo
Placebo: Placebo-Öl 4 x tgl. mit den Mahlzeiten (Farbe + Aussehen wie UX007)
Zeitachse: 52 Wo
Triheptanoin-Studie UX007Das Problem:
• keine Sicherheits-/Toxizitätsdaten für UX007 in Patienten oder im Tierversuch;
• Versorgung mit C7 in anderer Pilotstudie trotz Zusage von Ultragenyx abgedreht;
• Rechte der UX007-Studien-Ergebnisse bei Ultragenyx, nicht bei den Ärzten.
Dietary Suppl. Medical food Drug
Zulassungstudien nein Good manufacturing FDA phase I-III
Kassenerstattung nein nein (ja)
Kosten & Gewinne
Glut1D Datenbank
Prof. Pascual
Dallas, Texas
www.G1DRegistry.org
Online-Fragebogen