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24 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 201124 de Enero de 2011Rosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la CorteRosa Muñoz de la Corte
Jornada previaJornada previaJornada previaJornada previaJornada previaJornada previaJornada previaJornada previa
ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA
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• Estudios de seguimiento:
• El análisis de supervivencia requiere de métodos de análisis específicos:
• Razones fundamentales
•Objetivo de este análisis: describir las probalidades de ocurrencia y la evolución de la tasa de
incidencia de dicho evento (Tasa de riesgo) a lo largo del seguimiento.
El periodo de seguimiento de cada sujeto puede serdesigual (fecha de entrada distinta)
Se analizan los datos antes de que todos los pacienteshayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperarmuchos años para realizar dichos estudios
Los tiempos de supervivencia no presentan unadistribución normal
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
�Ventajas: Mayor precisión sobre la evolución de los sujetos
�Desventajas: Mayor coste y complejidad. Estudios a largo plazo
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INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
• Los métodos de análisis de supervivencia se han convertido en una herramienta imprescindible enla investigación biomédica. Sobre todo estudios en Oncología.
• Variables en supervivencia -> Variables mixta: tiempo hasta un evento = (time to event)
• Enfermedades crónicas: pronóstico de vida ( al año, a los 5 años…)
• Objetivos:
V. cuantitativa V. categórica
≠ muerte
•Familiarizarnos con los conceptos/ terminología básica
•Conocer cómo se estiman los parámetros/test estadísticos
•Interpretar curvas de supervivencia
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CONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALES
1. Fecha de la última observación
2. Tiempo de seguimiento
3. Tiempo de supervivencia
4. Sujetos “retirados vivos”
5. Sujetos “perdidos”
?
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CONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALES
Estudio de seguimiento de la eficacia de un fármaco para curar una lesión cutánea
C: Curado
P: Perdido
R: Retirado
sin curar
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Caso 7
Caso 4
Caso 1
Caso 6
Caso 3
Caso 2
Caso 5
0 7 14 días
P
C
C
C
R
CONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALESCONCEPTOS GENERALES
C: Curado
P: Perdido
R: Retirado sin curar
P
CTiempo
Sujeto Seguim Superv
i ti tj
7 1+
4 2 2
1 3 3
6 3 3
3 3+
2 5 5
5 14+
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Requisitos para disponer de Requisitos para disponer de Requisitos para disponer de Requisitos para disponer de datos adecuados en un datos adecuados en un datos adecuados en un datos adecuados en un
análisis de la supervivenciaanálisis de la supervivenciaanálisis de la supervivenciaanálisis de la supervivencia
• Definir apropiadamente el origen o inicio del seguimiento
• Definir apropiadamente las escalas de tiempo
• Definir apropiadamente el evento: Supervivencia absolutas vs Supervivencias relativas
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Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en Variables más utilizadas en el análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivenciael análisis de supervivencia
1. Supervivencia Global (SG)
2. Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
3. Tiempo hasta la progresión (TPP)
4. Tiempo hasta fallo del tratamiento (TFT)
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Supervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia GlobalSupervivencia Global(SG)(SG)(SG)(SG)(SG)(SG)(SG)(SG)
Tiempo absoluto entre el inicio deltratamiento y la aparición del evento
Inicio del tratamiento
Supervivencia Global
Evento
�Ventajas:•No es ambigua•No está sujeta a sesgos por parte del investigador
�Desventajas:•Periodo de observación requerida•Información sesgada por ejemplo por terapias de 2ª línea más eficaces
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Supervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deSupervivencia libre deenfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)enfermedad (SLE)
Tiempo entre la erradicaciónclínica de un tumor porcualquier método terapéuticoy su reaparición
�Ventajas:•Tiempo requerido < SG•No está sesgado por otras terapias•Mejor predictor de la respuesta tumoral al tratamiento
�Desventajas:•Sujeto a la interpretación de los investigadores •Menos equiparable con beneficio para el paciente que la SG
Desaparición del tumor
Inicio del
tratamiento Recurrencia/Recaída
SLE
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Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la Tiempo hasta la progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)progresión (TPP)
Tiempo entre el inicio deltratamiento hasta la progresiónde la enfermedad.
�Ventajas:•Tiempo requerido < SG•No está sesgado por otras terapias•Mejor predictor de la respuesta tumoral al tratamiento
�Desventajas:•Evento sujeto a la interpretación de los investigadores•Menos equiparable con beneficio para el paciente que la SG (pequeñosincrementos en el TPP pueden no ser clínicamente significativos)
Inicio del tratamiento
Progresión de la enfermedad
TPP
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Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo Tiempo hasta fallo del tratamientodel tratamientodel tratamientodel tratamientodel tratamientodel tratamientodel tratamientodel tratamiento
�Ventajas:•Tiempo requerido < SG•Más relacionado con el éxito tratamiento•Mide eficacia y seguridad
�Desventajas:• Evento sigue sujeto a la interpretación de los investigadores
Inicio del
tratamientoProgresión de la
enfermedad
No eficacia
Intolerancia
Muerte por cáncer
Muerte por otras causa
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LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL LIMITACIONES DEL ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE ANÁLISIS DE
SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA
•Asimetría de la variable tiempo
•Censura
•Este tiempo sólo se observa por completo cuando el suceso final se haproducido, mientras que en los restantes casos sólo se sabe que, por lo menos,superan un cierto valor
•Cada paciente sólo contribuye al estudio mientras está en observación, esdecir, mientras no aparece la censura
•Impide utilizar el modelo simétrico de la distribución normal -> El análisis basado en la media y la desviación típica no es adecuado (paramétrico)
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• Sin datos censurados– Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23,
23 y 24 meses– ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24
meses? 0/6
• Con datos censurados (+)– Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23+,
23+ y 24 meses– ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24
meses? ¿?/6 No lo podemos calcular
Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación Ejemplo de la limitación que supone la censuraque supone la censuraque supone la censuraque supone la censuraque supone la censuraque supone la censuraque supone la censuraque supone la censura
Calculemos el tiempo hasta la progresión…
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Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos de supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivencia
• Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”)– Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada
en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t– Se centra en la “no ocurrencia del evento”
• Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)– Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el
tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento– Se centra en la “ocurrencia del evento”
Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidadesdiferentes: supervivencia y riesgo
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•Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos:
•Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de supervivencia
•Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia
•Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otrasvariables pronósticas
•Se asumen dos supuestos básicos:
•Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los que han sidoseguidos hasta el final
•Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural desu enfermedad
Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos Análisis de los datos de supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivenciade supervivencia
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� Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento.
� No es un buen método para estimar riesgo.
� Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por:– p1 x p2 x p3……x p7 – p1= tasa de supervivencia el primer día– p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el número de
pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).
� Asume que:o Los casos “perdidos” tienen un destino parecido a los que quedan.o El periodo de tiempo durante el cual una persona entra en el estudio no tiene efecto
independiente en la respuesta
1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: a. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de K--------MMMMMMMM
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¿Cómo construir la curva de K-M?Puntos de observación (días)
Estatus Casos donde ha ocurrido el evento
(curación de la lesión) durante el intervalo
“Vivos” (lesiones vivas) al inicio del intervalo Nº at Risk
Probabilidad de sobrevivir (lesiones) en ese intervalo
Probabilidad acumulada de sobrevivir (lesiones)
0 0 7 7/7 1
1 1 P 0 7 7/7 1
2 1 C 1 6 5/6 5/6 x 1= 0,83
3 2 C y 1P 2 5 3/5 3/5 x 0,83 = 0,5
5 1 C 1 2 1/2 1,2 x 0,5 = 0,25
14 1 R 0 1 1/1 1/1 x 0,25 = 0,25
Probabilidad acumulada: Es el producto entre la probabilidad de haber llegado sin evento a eseperíodo por la probabilidad de sobrevivir durante ese período. En este caso la probabilidadacumulada de que la lesión cutánea sobreviva a los 14 días es del 25%.
1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: a. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de K--------MMMMMMMM
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1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento
2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”?
3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto
1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: a. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de K--------MMMMMMMM
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¿Qué información nos da la curva de K-M?1- Probabilidad de no sufrir el evento en un tiempodeterminado.
2- No. at Risk: Excluyen tanto a los casos “perdidos” como alos que ya han sufrido el evento.
3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumentagradualmente con el paso del tiempo.
Cuanto menor es el Nº at risk(menor denominador)
Mayor efecto produce un evento
Estimaciones menos fiables enla cola derecha de la curva
1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: a. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de Ka. Método de K--------MMMMMMMM
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1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: b. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarial
� Calcula la supervivencia en cada uno de los intervalos de tiempo predeterminados.
� IMPORTANTE: Útil también para estimar riesgo.
� No es un método preciso para muestras pequeñas pero sus curvas son más fácilmente interpretables en muestras grandes.
� Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por:– pt1 x pt2 x pt3……x pt7 – pt1= tasa de supervivencia en el primer intervalo. Se calcula como el cociente entre el
número de pacientes que quedan vivos al final del intervalo (o que no experimentaron el suceso) entre el promedio del número de pacientes vivos durante dicho intervalo.
� Asume que:o Las pérdidas se distribuyen homogéneamente en cada intervalo.o Los casos “perdidos” tienen un destino parecido a los que quedan.
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1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: Estimar e interpretar: b. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarialb. Método actuarial
Su
pe
rviv
en
cia
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• Análisis puntuales de las curvas de supervivencia
1-Tiempo mediano o mediana del evento
2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado
*Ejemplos:
-% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años
“Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos”
2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:a. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curva
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Tiempo mediano de supervivencia
2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:a. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curva
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Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado
2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:a. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curva
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Críticas a los análisis puntuales de la curva� En cualquiera de los dos casos no dejade ser un resumen puntual de todo elcontenido de una curva
� Puede darnos una idea equivocada
� Puede ser útil a nivel práctico perotiene el problema de la posiblearbitrariedad del punto elegido
2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:a. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curva
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Cálculo del RAR/NNT a partir de una curva de supervivencia
� En un análisis de supervivencia, no podemos hablarde una única RAR (ó NNT).
�Se pueden calcular para cualquier instante detiempo desde el inicio del tratamiento.
RAR =St- Sc
NNT=100/ St- Sc
Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempo…Pero esto es básicamente incorrecto
Este procedimiento desprecia el resto de la información de la curva
Cuidado con la elección del punto!!!!
2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:a. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curvaa. A partir de la curva
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Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.
50%
Conclusión errónea:El pronóstico de los dos grupos es idéntico
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• La escala debería ser de 0 a 100• En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que
el cambio de escala puede pasar desapercibido
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:b. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Log--------RankRankRankRankRankRankRankRank
•Comparación de 2 o más curvas de supervivencia
•Hipótesis nula: Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma
•Hipótesis de estudio: H1= Uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente
•Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cadagrupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos(es decir si la Ho fuera cierta)
•Estadístico utilizado: Al no tener las curvas una distribución normal, no se puedencomparar las distribuciones con una t de student. Se utiliza una prueba Ji-cuadradocon k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que secomparan)
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:b. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Log--------RankRankRankRankRankRankRankRank
� Tiene en cuenta la evolucióncompleta de la curva desupervivencia de ambos grupos,es decir, es capaz de detectardiferencias “persistentes” a lolargo del tiempo en lasupervivencia.
� Otorga la misma ponderación atodos los tiempos deseguimiento.
� También se le denomina Testde Mantel-Haenszel.
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:b. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Logb. Método Log--------RankRankRankRankRankRankRankRank
�Muy útil cuando el evento es pocofrecuente o si las curvas sonaproximadamente paralelas (no secruzan).
�Si las curvas de supervivencia se cruzan-> tiene problemas para detectardiferencias
�Nos da el valor de la p: pero noproporciona un parámetro que nos resumay/o cuantifique las diferencias entreambas poblaciones, lo que dificulta laevaluación de la relevancia clínica
�No estudia el posible efecto de otrascovariables (variables predictoras)
•Variables de confusión
Su presencia produce sesgos entre la variable dependiente y la
independiente. Solución: Ajustes estadísticos realizados con
análisis estratificado o con técnicas de análisis multivariable
•Variables de interacción o modificadoras del efecto
Sus valores cambian la intensidad o el sentido de la relación
entre el factor de estudio (exposición) y la variable dependiente
(respuesta)
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Análisis multivariableRegresión múltiple
y= a + bx1 + cx2…
Regresión logística
Odds Ratio
Regresión de COX (proportional hazards model)
Hazard RatioLa variable dependiente es cuantitativa
La variable dependiente es dicotómica
La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento”
Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los gruposexpuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que lacomparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Análisis multivariableRegresión múltiple
y= a + bx1 + cx2…
Regresión logística
Odds Ratio
Regresión de COX (proportional hazards model)
Hazard RatioLa variable dependiente es cuantitativa
La variable dependiente es dicotómica
La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento”
Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los gruposexpuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que lacomparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
� Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad
� Es una tasa más que una probabilidad
� El término hazard corresponde a una tasainstantánea, que conceptualmente sólo requiereuna duración de tiempo infinitesimal
� Es la probabilidad condicional de presentar elevento en el siguiente instante de tiempo, con lacondición de que no se haya presentado antesdel inicio de ese instante
� Se calcula simplemente dividiendo los sucesosocurridos en ese instante entre el total desujetos a riesgo.
Hazard rateHazard rateTasa de riesgoTasa de riesgo
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo) P/Δt=Tasa (hazard)
1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)
2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)
Hazard: Es el riesgo oprobabilidad de sufrir unevento en un intervalo detiempo extremadamentepequeño dividido por laduración de ese intervalode tiempo
El Hazard Ratio (HR) no es más que unarazón de hazards, razón entre dosfunciones de riesgo. En nuestro casoR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con laque ocurre el fenómeno es 1,67 vecessuperior en el grupo B que en el grupo A.Pero esto es lo que ocurre cuando seles compara a los 2 años
↔
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)
• La estimación final del HR global que produce el análisis de regresión deCox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales
• Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en losque se produce un evento, dando lugar a una HR global
• La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas esconstante en el tiempo (proportional hazards model)– Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían
excesivamente a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento
OJO!!! Lo cierto es que el HR no es siempre constante
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
•La premisa de proporcionalidad de los riesgosno tiene por qué ser siempre correcta. Haytécnicas que permiten trabajar con modelos deriesgo no proporcionales
•En esta situación no sería correcto asumir unefecto constante del tratamiento. Ambosefectos se anularían mútuamente en el análisisdel HR global. La razón de riesgos ó HR cambiade una parte a la otra del seguimiento
•En estas situaciones no procede hacer unaestimación única para el HR. La interpretaciónpráctica es que el tratamiento A es másefectivo que el tratamiento B sólo a corto plazo,pero a partir de un determinado momento elriesgo de fallecer es superior en los pacientesasignados al tratamiento A que a B.
Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Principal ventaja del análisis multivariante con regresión de Cox
• Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobrela variable resultado
• Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando losposibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadiotumoral, etc… )
• Ejemplo práctico
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BCIRG 001
Docetaxel 75 mg/m2
Doxorubicin 50 mg/m2
Cyclophosphamide 500 mg/m2
5-FU 500 mg/m2
Doxorubicin 50 mg/m2
Cyclophosphamide 500 mg/m2
F
A
C
T
A
C
R
Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days
Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14
Every 3 weeks x 6 cycles
Stratification:
• Nodes:
1-3
4+
• Center
Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy
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BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
Cu
mu
lati
ve
Pro
ba
bil
ity
Survival Time (months)
HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008
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BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
Cu
mu
lati
ve
Pro
ba
bil
ity
Survival Time (months)
HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008HR: 0.68 (0.52-0.89) p = 0.005 (*)
(*) ajustado según siguientes variables: nº N+, eda d, tamaño tumoral, grado histológico, Receptores hormonales y HER2
La regresión de Cox permite afirmar que el benefici o de TAC sobre FAC en SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables
Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar g randes diferencias entre los grupos en cuanto a estas variables, por l o que los resultados sin ajustar y ajustados no deberían diferir mucho
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• TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?
• HR* = 0,7 (0,53-0,91) � 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%)
– A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos
– B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC
– C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer del 30% con respecto a FAC
– D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven
¿ Interpretación?
F
F
F
V
“No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle que si setrata con TAC en lugar de FAC su riesgo (instantáneo) de fallecer queda reducidoentre un 9 y un 47%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%)”
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Precaución
• FAC vs TAC
– En este caso tomamos a TAC como referencia (en el denominador)
• HR = 1/0,7 = 1,428
– FAC produce un aumento relativo del riesgo instantáneo de fallecer del 42,8 % (IC 95%.....) con respecto a TAC
– El resultado del HR depende del grupo que hayamos escogido como referencia, es decir, del grupo que se coloque en el denominador
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como valor de significación estadística del HR
Debemos comprobar si el IC (95%) del HR incluye o no el valor 1
�Si el IC (95%) del HR incluye el valor 1: diremos que no existen diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos
�Si el IC (95%) del HR no incluye el valor 1: diremos que existen diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Interpretación del HR según el tipo de EECC:Ensayos de superioridad vs ensayos de no superioridad
Ensayos de superioridadH0= Las dos curvas son iguales (HR=1)
Ensayos de no inferioridadH0= El nuevo tratamiento es inferioral estándar (HR≠LNI)LNI= Límite de no inferioridad: Máxima diferencia entrelos tratamientos a comparar que vamos a considerar comoclínicamente irrelevante
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Ensayo de superioridad: AVAIL
No. at risk
Placebo + CG 347 228 122 36 12 3 0
Bev 7.5 + CG 345 251 150 52 18 3 0
1.0
Pos
sibi
lity
of P
FS
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
Pos
sibi
lity
of P
FS
Time (months)
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 183 9 15
Bev 7.5mg/kg + CGPlacebo + CG
Placebo
+ CG
n = 347
Bev 7.5
+ CG
n = 345
HR
[95%
CI]
- - - 0.75
[0.62,
0.91]
p-value - - - 0.0026
Reck M. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-34
HR
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2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:Análisis y comparación:c. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustadac. Comparación ajustada
Interpretación del HR según el tipo de EECC:Ensayos de superioridad vs ensayos de no superioridad
Ensayos de superioridadH0= Las dos curvas son iguales (HR=1)
Ensayos de no inferioridadH0= El nuevo tratamiento es inferioral estándar un X% (HR=LNI)LNI= Límite de no inferioridad: Máxima diferencia entrelos tratamientos a comparar que vamos a considerar comoclínicamente irrelevante
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• Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho)
• Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte ≥15% con respecto a Cis-Pem HR ≥ 1/0,85 ≥ 1,176
• Margen superior de HR: 1,176 (LNI)
Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-GemcitabinaDiseño de no inferioridad
0,84 0,94 1,05 1,176
Global
Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) deja fuera al LNI(1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad deCisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina
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ConclusionesConclusionesConclusionesConclusionesConclusionesConclusionesConclusionesConclusiones
� El análisis de supervivencia es un conjunto de métodos estadísticos muy apropiado cuandoestamos investigando el tiempo hasta la ocurrencia de un evento.
�Falsas creencias:�Sólo en estudios de Oncología�El evento siempre es la muerte
�Limitaciones en la estimación y el análisis: distribución no Normal y censura.
�Los datos deben venir representados en curvas tanto como función de supervivencia como deriesgo.
�El método de Cox es el más recomendable para la comparación de curvas de supervivenciadebido a que es capaz de ajustar las estimaciones por factores de confusión.
�Es importante interpretar correctamente el HR.
�La disponibilidad del HR permite evaluar tanto la significación estadística como la relevanciaclínica.