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8/20/2019 03 Farmacos Atuam SNC

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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIAPortal Educação

CURSO DE

FÁRMACOS QUE ATUAM NO

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Aluno:

EaD - Educação a Distância Portal Educação


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CURSO DE

FÁRMACOS QUE ATUAM NOSISTEMA NERVOSO CENTRAL

Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para estePrograma de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuiçãodo mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contidosão dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas.


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SUMÁRIO

1. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

1.1 FÁRMACOS SEDATIVOS E HIPNÓTICOS

1.1.1 Barbitúricos

1.1.2 Benzodiazepínicos

1.1.3 Hipnóticos Não Benzodiazepínicos

1.1.4 Buspirona

1.2 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

1.2.1 Antidepressivos Tricíclicos

1.2.2 Antidepressivos de Segunda e Terceira Geração (Heterocíclicos)

1.2.3 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina

1.2.4 Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

1.3 SAIS DE LÍTIO

1.4 ANTICONVULSIVANTES

1.4.1 Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio

1.4.2 Fármacos que inibem os canais de cálcio

1.4.3 Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA

1.4.4 Fármacos que inibem os receptores de glutamato

1.5 ANTIPSICÓTICOS

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


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1. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Os fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) possuem grande

valor na terapêutica, pois podem exercer efeitos psicológicos e fisiológicos

específicos, como alívio da dor, reduzir a temperatura corporal, suprimir o

movimento desordenado, induz o sono ou o despertar, reduz o apetite ou a

tendência ao vômito. Os fármacos de ação seletiva podem ser usados para tratar a

ansiedade, mania, depressão ou esquizofrenia sem alterar o estado de consciência

do indivíduo. Muitos desses fármacos assemelham-se no sentido de levarem ao uso

compulsivo, a dependência física e a efeitos colaterais tóxicos. Esses riscos para a

saúde dos indivíduos são impulsionados pelo uso indiscriminado, pela prescrição

irracional e automedicação. As principais classes de fármacos atuantes no SNC

utilizadas na terapêutica serão abordadas neste curso.

1.1 FÁRMACOS SEDATIVOS E HIPNÓTICOS

Os agentes sedativo-hipnóticos produzem sedação, sono, inconsciência,

anestesia cirúrgica, coma e depressão respiratória e da função cardiovascular,

dependendo da dose. Um fármaco sedativo é definido como um agente capaz de

reduzir a excitação e exercer efeito calmante, sem induzir ao sono, embora produza

sonolência. A sedação está relacionada à diminuição da estimulação estando

associada a alguma redução da atividade motora e do processo de pensamento. Um

agente hipnótico induz ao e/ou mantém o sono, semelhante ao estado de sono

natural. Em altas doses, os hipnóticos podem levar à anestesia geral. Ambos os

fármacos deprimem o SNC com leves diferenças nas relações de tempo e ação,

assim como dose e ação.

Esses agentes são classificados como:

Barbitúricos; Benzodiazepínicos;


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quando acordado precocemente. Pode ocorrer tontura, distorções do humor,

irritabilidade e letargia pela manhã, após uma dose noturna. A dose sedativa de um

barbitúrico de ação mais longa produz sonolência, redução da ansiedade e daexcitabilidade. Todavia, essa ação ansiolítica não se mostra seletiva.

O aprendizado, a memória em curto prazo e o raciocínio, são influenciados

com tratamento com barbitúricos. Em doses hipnóticas os barbitúricos levam a

ligeira redução da pressão arterial, da frequência cardíaca, redução do tônus e da

motilidade do intestino. Em doses anestésicas, os barbitúricos reduzem a contração

muscular, ao deprimir a excitabilidade da junção neuromuscular. Em doses tóxicas,

a função respiratória é deprimida; queda acentuada da pressão arterial com

depressão do centro vasomotor e bloqueio ganglionar; diminuição da contratilidade

cardíaca; redução do fluxo urinário e oligúria.

Os barbitúricos atuam no receptor de GABA subtipo GABAA potencializando

a ação GABAérgica, aumentando o tempo de abertura do canal de cloreto induzida

pelo GABA, exercendo ação alostérica. Dessa forma, inibem a liberação de

neurotransmissores dependentes do cálcio, deprimem a despolarização neuronal

induzida pelo glutamato por meio dos receptores AMPA. Em concentrações

elevadas, são capazes de deprimir os canais de sódio e de potássio.

Barbitúrico Ação

TIOPENTAL ULTRACURTA

AMOBARBITAL INTERMEDIÁRIA

FENOBARBITAL PROLONGADA

PENTOBARBITAL PROLONGADA

SECOBARBITAL PROLONGADA

O uso dos barbitúricos é bastante limitado já que apresenta estreito índice

terapêutico. O fenobarbital é utilizado no tratamento da epilepsia na dose de 30-60

mg/3x dia por via oral e o tiopental empregado na anestesia. Como agentes

ansiolíticos e hipnóticos foram substituídos pelos benzodiazepínicos. O fenobarbital


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pode ainda ser utilizado para acelerar a resolução da icterícia hemolítica por

melhorar o transporte hepático da bilirrubina nestes pacientes.

Em relação a sua farmacocinética, os barbitúricos são bem absorvidos pelotrato gastrintestinal e apresenta boa distribuição corporal. A penetração no SNC

depende da lipossolubilidade da molécula, o tiopental é altamente lipossolúvel

penetrando quase que imediatamente no SNC. A ligação às proteínas plasmáticas é

bastante variável no grupo, o tiopental liga-se 75% enquanto o fenobarbital 20%. É

importante destacar que a lipossolubilidade do tiopental, faz com que ocorra a

redistribuição do fármaco, ou seja, após a administração o fármaco se acumula nos

tecidos gordurosos prolongando seu efeito. Os barbitúricos induzem ao metabolismo

de vários fármacos, como varfarina, anticoncepcionais, griseofulvina e teofilina,

reduzindo a sua eficácia.

Alguns indivíduos tratados com barbitúricos apresentam excitação, sendo a

ocorrência mais comum em pacientes idosos. A ocorrência de precipitação de

porfiria em alguns indivíduos constitui uma idiosincrasia. Um quadro de

hipersensibilidade, exantema, edema nas pálpebras e nos lábios é apresentado por

alguns pacientes. Verifica-se o desenvolvimento de tolerância com doses repetidas

de barbitúricos. Ocorre dependência física e psicológica, risco para o uso abusivo.

Os sintomas de abstinência consistem em alucinação, convulsão, delírio, excitação e

morte.

1.1.2 Benzodiazepínicos

O clordiazepóxido e o diazepam foram introduzidos na década de 60 como

agentes ansiolíticos. Desde então essa classe adquiriu popularidade, substituindo os

barbitúricos tanto como agentes hipnóticos quanto como sedativos. Das diversas

razões que levaram os benzodiazepínicos a serem amplamente utilizados na clínica,

pode-se citar seu alto índice terapêutico, o risco de depressão respiratória e da

função cardiovascular necessitar de doses mais elevadas que as doses hipnóticas,

não alteram a eliminação de outros fármacos por indução das enzimas microssomais

e o desenvolvimento de um antagonista para reversão do quadro de

envenenamento.

O termo benzodiazepina refere-se à porção da estrutura composta de umanel benzênico ligado a um anel diazepínico de 7 membros (Figura 6). Contudo, já


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significa 5-aril-1,4-benzodiazepinas.

FIGURA 2 – ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS BENZODIAZEPÍNICOS UTILIZADOS

NA CLÍNICA.

COMPOSTO R1 R2 R3 R4

Diazepam Cl CH3 H2 HNitrazepam NO2 H H2 HFlurazepam Cl (CH2)2N(C2H5)2 H2 FFlunitrazepam NO2 H H2 FOxazepam Cl H OH HTemazepam Cl CH3 H2 HClonazepam NO2 H H2 ClLorazepam Cl H OH ClClorazepato Cl H COOH HNordiazepam Cl H H2 H

FONTE: Goodman e Gilman, 2006.

Os benzodiazepínicos atuam preferencialmente sobre a formação reticular

ascendente do mesencéfalo (que mantém o estado de vigília) e sobre o sistema

límbico (funções de pensamento e mental). O relaxamento muscular é produzido

pela ação dos benzodiazepínicos sobre o cerebelo. Esses efeitos resultam da

ligação dos benzodiazepínicos no sítio alostérico no receptor GABAérgico GABAA –

denominado receptor de benzodiazepínicos, aumentando a transmissão inibitória


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pré/pós-sináptica (Figura 7). O mecanismo de ação assemelha-se ao dos

barbitúricos, sendo que diferente destes os benzodiazepínicos aumenta a frequência

de abertura e não o tempo que o canal de cloreto fica aberto como faz o primeiro.A ação dos benzodiazepínicos no SNC é semelhante, diferindo em algumas

particularidades como seletividade e a sequência temporal de ação. Os

benzodiazepínicos exercem efeitos hipnóticos, ansiolíticos, miorrelaxantes e

anticonvulsivantes relativamente seletivos. Como agentes hipnóticos, os

benzodiazepínicos reduzem o tempo de latência para o sono e aumenta a duração

do sono no estado natural, efeito observado naqueles indivíduos com pelo menos 6

horas de sono, tais efeitos hipnóticos declinam com a administração após 1-2

semanas.

O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é indicado para alívio da

ansiedade e estado de agressividade, esse efeito é obtido em doses menores que a

dose utilizada como hipnótico.

Os benzodiazepínicos produzem relaxamento do musculoesquelético

mediado centralmente, sem comprometimento da atividade voluntária. O

clonazepam e o diazepam possuem atividade miorrelaxante mais pronunciada, e

doses muito altas deprimem a transmissão muscular.

A atividade anticonvulsivante é exibida principalmente pelo clonazepam,

diazepam, nitrazepam e flurazepam, sendo utilizada no tratamento da epilepsia,

entretanto, sua utilização por pacientes epilépticos é limitada, pois há risco do

desenvolvimento de tolerância. O alprazolam além da ação hipnótica e sedativa

exibe atividade antidepressiva.


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FIGURA 3 – RECEPTOR DE GABAA E SÍTIO DE LIGAÇÃO DOS

BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)

FONTE: Katzung, 2003.

Os efeitos cardiovasculares dos benzodiazepínicos em indivíduos normais

são mínimos, exceto em casos de intoxicação. A administração intravenosa de

doses pré-anestésicas reduz a pressão arterial e aumentam a frequência cardíaca.

O midazolam reduz a resistência periférica, e o diazepam reduz o trabalho

ventricular esquerdo e o débito cardíaco, assim como o aumento do fluxo coronário.

Alguns gastroenterologistas relatam melhora de vários distúrbios gastrintestinais

relacionados com a ansiedade com o uso do diazepam, estudos indicam que o

diazepam reduz significativamente a secreção gástrica noturna em seres humanos.Os benzodiazepínicos são bem absorvidos por via oral enquanto que a

absorção por via intramuscular é lenta e irregular, com exceção do lorazepam. A

ligação às proteínas plasmáticas varia acentuadamente, de 10% para o flurazepam

e 99% para o diazepam. São amplamente distribuídos por todo o corpo. Os

benzodiazepínicos com alta lipossolubilidade penetram rapidamente no SNC e sua

concentração plasmática declina em razão da fase de distribuição e posteriormente

pela sua eliminação. São metabolizados no fígado por reações de desalquilação ehidroxilação, formando inúmeros metabólitos, sendo que a maioria desses preserva


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as atividades farmacodinâmicas e apresentam o tempo de meia-vida maior que o da

molécula original (Figura 8). Os fármacos com tempo de meia-vida longa ou que

apresentam metabólitos ativos acumulam-se com o seu uso à noite, estendendo suaação até o dia seguinte.

Os benzodiazepínicos podem ser divididos de acordo com o tempo de meia-

vida de eliminação:

Duração ultracurta (4-6 h) – TRIAZOLAM (0,125-025 mg),

MIDAZOLAM (7,5 mg), TEMAZEPAM (10-20 mg);

Curta duração (12 - 18h) – LORAZEPAM (2-4 mg) (metabolismo só por

conjugação), OXAZEPAM (15-30 mg, 3-4x/dia); Média duração (12 - 24 h) – ALPRAZOLAM (0,25-2 mg), NITRAZEPAM

(5-10 mg);

Longa duração (> 24 h) – FLURAZEPAM (15-30 mg), CLONAZEPAM

(0,5-2 mg), FLUNITRAZEPAM (1-2 mg), DIAZEPAM (5-10 mg)

FIGURA 4 – BIOTRANSFORMAÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS



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Os benzodiazepínicos de curta duração são indicados para pacientes que

reagem desfavoravelmente a ambientes não familiares ou horários incomuns de

sono e com dificuldade no início do sono. Já os de longa duração são indicados parainsônia crônica, insônia em curto prazo com ansiedade, despertar noturno frequente

e véspera de cirurgia.

Apesar de fármacos relativamente seguros nas doses terapêuticas, os

benzodiazepínicos podem apresentam como efeitos colaterais: sonolência,

coordenação motora prejudicada (as habilidades manuais são afetadas), amnésia

retrógrada (bloqueio da memória de eventos durante o tratamento), confusão

mental. Em doses excessivas causa sono prolongado sem prejuízo da função

respiratória e cardiovascular, e quando associados com outros agentes depressores

do SNC (ex.: álcool, antidepressivos tricíclicos e barbitúricos) os benzodiazepínicos

podem causar depressão respiratória severa, para reversão deste quadro utiliza-se o

antagonista FLUMAZENIL por via intravenosa. O flumazenil atua como antagonista

competitivo dos receptores gabaérgicos, com duração de ação de 2h, também é

utilizado para reverter os efeitos do midazolam em cirurgia.

Um dos inconvenientes da terapia com os benzodiazepínicos são os riscos

de: tolerância e dependência e o aparecimento de efeitos “rebote” (ansiedade,

insônia, tremor, distúrbios de percepção, tonteira e convulsões). A síndrome de

retirada é bem mais marcante com os benzodiazepínicos de ação curta, como o

triazolam mesmo em dose única após a retirada observa-se insônia e ansiedade.

Deve-se proceder retirada gradual dos agentes benzodiazepínicos quando utilizados

por uma terapia em longo prazo.

1.1.3 Hipnóticos Não Benzodiazepínicos

Zolpidem e zaleplon são agentes hipnóticos que atuam seletivamente no

receptor de benzodiazepínico subtipo ômega-1 (BZ1), acredita-se que esta

seletividade esteja associada a um risco menor de dependência em comparação

com os benzodiazepínicos. A ação ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante são

pouco significativas clinicamente. Esses agentes não formam metabólitos ativos,

sendo considerados hipnóticos de curta duração.


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FIGURA 5 – ESTRUTURA QUÍMICA DOS NOVOS AGENTES HIPNÓTICOS


ZOLPIDEM (5-10 mg) - derivado do imidazopiridínico com ação

hipnótica e ação curta; eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono.

Possui tempo de meia-vida curto e relatos de sedação diurna mínima;

ZALEPLON (5-20 mg) – derivado do pirazolopirimidima de ação curta;

administrado no meio da noite. Possui efeitos sedativos residuais mínimos após 4

horas da administração. Seu metabolismo é inibido por cimetidina.

O tratamento de pacientes com disfunção hepática deve ser monitorado. Os

efeitos adversos destes fármacos hipnóticos são semelhantes aos descritos com o

tratamento por benzodiazepínicos de ação curta, efeito amnésico e incoordenação

motora. Menor incidência no desenvolvimento de tolerância e dependência.

1.1.4 BuspironaAgente ansiolítico não relacionado aos benzodiazepínicos da classe da

azapirona indicado no tratamento dos distúrbios de ansiedade, como o transtorno de

ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade,

acompanhados ou não de depressão. A BUSPIRONA (5-10 mg) atua como um

agonista parcial dos receptores serotoninérgicos subtipo 5HT1A localizados pós-

sinapticamente no hipocampo, resultando na menor liberação de serotonina (5-HT) e

como agonista total dos receptores serotoninérgicos localizados nos corposcelulares de neurônios do núcleo magna da rafe, inibe a atividade dos neurônios


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Os efeitos adversos mais comuns são tontura, cefaleia, nervosismo, delírio,

náusea, excitação e sudorese/pele viscosa; geralmente são observados no início da

terapia e diminuem com a continuidade do tratamento ou com redução da dose.

Os agentes sedativos e hipnóticos usualmente prescritos são descritos no

quadro abaixo:


1.2 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

A depressão é um dos distúrbios psiquiátricos mais comuns. Em qualquer

momento particular, 5-6% da população apresenta depressão, e estima-se que 10%

das pessoas podem apresentar depressão durante toda vida. Os sintomas da

depressão são sutis e muitas vezes despercebidos tanto para o paciente quanto

para o médico. A depressão foi caracterizada e classificada de diversas maneiras. Adepressão maior e a distimia (menor) são síndromes depressivas puras enquanto

que o distúrbio bipolar está associado a manias. Uma classificação baseada na

origem está descrita no quadro baixo:


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Os antidepressivos são fármacos que aumentam o tônus psíquico

melhorando o humor e a psicomotricidade. Acredita-se que esse efeito seja

resultado do aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC,

principalmente noradrenalina, dopamina e serotonina. Levando-se a crer que a

depressão seria uma patologia resultante da deficiência de neurotransmissores em

regiões do encéfalo. O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá por

meio de diversos mecanismos nos quais dividem os antidepressivos nas seguintes

classes:

Antidepressivos Tricíclicos;

Antidepressivos de Segunda e Terceira Geração (Heterocíclicos);

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina;

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO).

1.2.1 Antidepressivos Tricíclicos

São denominados tricíclicos pelo fato de apresentarem na estrutura um

núcleo com três anéis, estreitamente semelhantes às fenotiazinas; podem ser do

tipo aminas secundária ou terciária. São representantes desta classe:


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FIGURA 7 – ESTRUTURA QUÍMICA DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS


Os antidepressivos tricíclicos atuam no sistema límbico aumentando a

noradrenalina e/ou serotonina na fenda sináptica por meio do bloqueio da

recaptação de aminas pelos terminais nervosos, por competir pelo sítio ligante da

proteína transportadora (figura 12). Também ocorre o efeito indireto de bloquear os

receptores alfa-2 pré-sinápticos, aumentando ainda mais a disponibilidade de

noradrenalina na fenda sináptica. A maioria dos antidepressivos tricíclicos inibe a

recaptação de noradrenalina e serotonina, com poucos efeitos sobre a recaptação

de dopamina.

O efeito sobre a transmissão serotoninérgica reflete uma melhora dossintomas emocionais, enquanto o alívio dos sintomas biológicos se dá pela


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facilitação da transmissão noradrenérgica. Normalmente, esses resultados são

obtidos após um período de 15 dias de tratamento, e não raro, podendo chegar até

30 dias.Os antidepressivos tricíclicos também afetam outros receptores, como os

receptores muscarínicos da acetilcolina, levando a efeitos adversos marcantes

conhecidos como anticolinérgicos, em que o paciente apresenta boca seca, visão

turva, constipação, retenção urinária e confusão mental, sendo muitas vezes motivo

da não adesão ao tratamento. Dessa forma, a orientação ao paciente torna

imprescindível para o sucesso da terapia. Além desses efeitos adversos, que não

exigem período de latência para o aparecimento, estão relacionados sedação,

tremor, insônia, efeitos cardiovasculares (hipotensão ortostática, defeitos de

condução e arritmias), psiquiátricos (agravamento psicose e síndrome de

abstinência), ganho de peso e distúrbios sexuais.

FIGURA 8 – MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

(ADT) (REMERON® (MIRTAZAPINA) ORGANON).

FONTE: Disponível em: . Acesso em: 22.jan.2011


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Em relação à farmacocinética, os antidepressivos tricíclicos possuem

absorção incompleta por via oral, sofrem efeito de primeira passagem; são

extensamente ligados às proteínas plasmáticas; alto volume de distribuição; ometabolismo se dá por meio da transformação do núcleo tricíclico por reações de

hidroxilação do anel e conjugação com ácido glicurônico, e da alteração da cadeia

lateral alifática com desmetilação do átomo de nitrogênio, são formados como

resultado da biotransformação de vários metabólitos ativos.

Os sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão dos

antidepressivos tricíclicos ultrapassa 500 mg/dia, porém, a dose letal é maior que

isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg. No quadro de intoxicação por antidepressivos

tricíclicos podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia,

convulsões generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia

cardíaca, parada cardíaca e morte. Para reversão do quadro de intoxicação está

indicado o uso de anticolenesterásicos, como fisostigmina por via intramuscular ou

intravenosa.

1.2.2 Antidepressivos de Segunda e Terceira Geração (Heterocícl icos)

Entre 1980 e 1996, surgiram antidepressivos com estrutura heterocíclica,

designados por segunda e terceira geração. Do grupo da 2ª geração estão os

fármacos: AMOXAPINA e MAPROTILINA, estruturas semelhantes aos dos

tricíclicos; TRAZODONA e BUPROPIONA de estruturas distintas. Do grupo da 3ª

geração estão: MIRTAZAPINA, VENLAFAXINA e NEFAZODONA (figura 13).

AMOXAPINA – forma metabólito com a ação antipsicótico loxapina útil

para tratamento de pacientes deprimidos psicóticos. Inibe a recaptação de

noradrenalina e de dopamina. Exerce antagonismo nos receptores dopamínicos.

Apresenta como efeitos adversos acatisia, parkinsonismo, amenorreia e galactorreia;

MAPROTILINA – estrutura semelhante à desipramina. Inibe

seletivamente a recaptação de noradrenalina. Menos ações sedativas e

anticolinérgicas que os antidepressivos tricíclicos;


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FIGURA 9 – ESTRUTURA QUÍMICA DE ALGUNS ANTIDEPRESSIVOS DESEGUNDA E TERCEIRA GERAÇÃO


TRAZODONA – inibe moderadamente a recaptação de serotonina.

Exerce efeito hipnótico. Não exibe efeitos anticolinérgicos. Efeitos adversos comuns:

sedação, hipotensão e arritmias cardíacas;

NEFAZODONA – ação semelhante à trazodona, com menor sedação.

Ações anticolinérgicas. Potente inibidor das enzimas microssomais CYP3A4;


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VENLAFAXINA – potente inibidor da recaptação da serotonina (em

dose baixa) e fraca inibição da recaptação da noradrenalina (em alta dose).

Observa-se aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial quando

administrado em altas doses;

MIRTAZAPINA – bloqueio dos receptores alfa-2 adrenérgicos e

serotoninérgicos 5-HT2 e 5-HT3. Promove sedação intensa, boca seca e ganho de

peso.

1.2.3 Inibidores Seletivos da Recaptação de SerotoninaO primeiro agente desta classe foi a FLUOXETINA, um antidepressivo eficaz

com toxicidade autônoma mínima, com ação seletiva em inibir a recaptação de

serotonina. A partir daí, muitos esforços foram feitos para se descobrir moléculas

semelhantes. Atualmente, dispõem-se dessa classe os seguintes antidepressivos:

CITALOPRAM, PAROXETINA, SERTRALINA e FLUVOXAMINA (Figura 14). Estão

indicados para o tratamento dos transtornos depressivos, transtorno obsessivo-

compulsivo, transtorno do pânico, transtorno fobia-ansiedade, neuropatia periférica,dor de cabeça tensional crônica, transtornos alimentares e tensão pré-menstrual.

FIGURA 10 – ESTRUTURA QUÍMICA DOS INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA



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Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresentam boa

absorção por via oral. A fluoxetina é biotransformada em metabólito ativo

norfluoxetina com tempo de meia-vida de 7-9 dias. A fluoxetina é capaz de inibirdiversas enzimas microssomais estando este fármaco relacionado a diversas

interações medicamentosas significativas. A fluoxetina e a paroxetina não deve ser

administrada em associação com antidepressivos tricíclicos, por inibirem ao

metabolismo desses últimos, aumentando o risco dos efeitos adversos e toxicidade

dos tricíclicos.

O tratamento com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina no

geral são mais bem tolerados do que os antidepressivos tricíclicos. Os efeitos

adversos que podem aparecer com o tratamento são: náusea, redução do apetite,

insônia, perda de libido e redução do orgasmo. Quando associados com os

inibidores da monoamina oxidase provoca tremor, colapso cardiovascular,

hipertermia – síndrome serotoninérgica que pode levar ao óbito.

1.2.4 Inib idores da Monoamina Oxidase (IMAO)

Esses fármacos promovem o aumento da disponibilidade da noradrenalina e

da serotonina por meio da inibição dessa enzima responsável pela degradação

desses neurotransmissores no meio intracelular. Os IMAO são análogos da

feniletilamina e são classificados de acordo com sua seletividade, inibidores

seletivos da MAO-A (responsável pelo metabolismo de noradrenalina e serotonina),

FENELZINA e TRANILCIPROMINA e inibidor seletivo da MAO-B (degradação

seletiva da dopamina), SELEGILINA. A inibição da enzima persiste mesmo após não

ser mais detectável no plasma. Na prática clínica, é importante lembrar que o efeito

irá persistir de sete dias (tranilcipromina) a 2-3 semanas (fenelzina) após a

suspensão.

Os IMAO podem provocar como efeitos adversos, hipotensão postural (pelo

bloqueio da transmissão simpática), estimulação do SNC (tremor, excitação, insônia

e convulsão), ganho de peso (aumento do apetite), ação anticolinérgica e rara

hepatotoxicidade (associada ao uso de fenelzina).

O tratamento com os IMAO estão sujeitos a interações farmacológicas e

alimentares significativas. A associação de IMAO com antidepressivos tricíclicoscausa episódios de hipertensão, excitação e hiperatividade. A interação entre IMAO


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e aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como a anfetamina resulta em

hipertensão grave. A ingestão de alimentos ricos em tiramina (queijo, vinhos e

laticínios) em indivíduo fazendo uso de IMAO provoca um quadro conhecido como“reação do queijo”; a tiramina é degradada pela monoamina oxidase no intestino e

no fígado, quando a atividade dessa enzima encontra-se inibida, os níveis de

tiramina aumentam, causando efeitos simpaticomiméticos, como elevação

acentuada da pressão arterial, cefaleia pulsátil severa e hemorragia intracraniana.

Dessa forma, esses alimentos devem ser evitados em pacientes hipertensos

tratados com um IMAO.

Os agentes antidepressivos são usualmente prescritos e utilizados nas

doses descritas no quadro abaixo:



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24

1.3 SAIS DE LÍTIO

O tratamento com lítio é indicado para doença maníaco-depressiva,

produzindo melhora em cerca de 70-80% dos pacientes. As taxas de resposta

variam em diferentes tipos de transtorno bipolar. O mecanismo de ação

antidepressivo do lítio ainda não está totalmente esclarecido, o bloqueio da via

inositolfosfaditil parece ser o mecanismo provável (figura 10). O lítio causaria

depleção do inositol fosfato da membrana e acúmulo intracelular, resultando na

inibição da formação de inositol trifosfato, que impediria a transmissão de circuitos

hiperativos.

FIGURA 10 – MECANISMO DE AÇÃO PROVÁVEL DO LÍTIO

FONTE: Golan e cols., 2009.


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25

O lítio é administrado por via oral na forma de carbonato de lítio na dose

usual de 300-600 mg/3-4x dia. Sofre absorção completa e é amplamente distribuídopelo organismo. Apresenta longo tempo de meia-vida e índice terapêutico estreito, o

que constitui uma limitação na terapêutica, devido ao alto risco de toxicidade. A

terapia com carbonato de lítio leva a efeitos indesejáveis como náusea, sede,

poliúria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza e confusão mental. Doses excessivas

causam confusão, convulsões e disritmias cardíacas. O lítio é contraindicado na

gestação por ser teratogênico e na disfunção renal. A associação de diuréticos que

atuam na região do túbulo proximal aumenta a reabsorção do lítio aumentando a

probabilidade de toxicidade.

1.4 ANTICONVULSIVANTES

A epilepsia é um distúrbio com ataque associado à descarga temporária e

reversível de alta frequência dos impulsos de um grupo de neurônios cerebrais,

deixando o cérebro sem funcionamento. A descarga anormal local pode ficar restrita,

a crise será chamada parcial ou envolver os dois hemisférios cerebrais,

generalizada. Pode ainda ser simples, onde o indivíduo mantém a consciência ou

complexa com perda da consciência.

Os ataques podem ser do tipo tônico-clônico, conhecido como grande mal

em que o indivíduo apresenta forte contração de toda a musculatura com espasmos

extensores sincrônicos e violentos, respiração interrompida, defecação e micção e

salivação intensa ou do tipo ataques de ausência, conhecidos de pequeno mal, mais

frequentes em crianças, ocorre parada abrupta da atividade com recuperação total.

A causa da epilepsia ainda é desconhecida, mas pode originar de ferimentos

sofridos na cabeça, traumas na hora do parto, abusos de álcool e drogas, tumores e

outras doenças neurológicas.

Em geral, se a pessoa passa anos sem ter crises e sem medicação, pode

ser considerada curada. As drogas antiepilépticas são eficazes no controle daepilepsia de 75% dos pacientes, permitindo que esses indivíduos tenham uma vida


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normal, inclusive destacando-se na sua carreira profissional. Os fármacos

antiepilépticos disponíveis podem ser divididos de acordo com seu mecanismo de

ação: fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio; fármacosque inibem os canais de cálcio; fármacos que aumentam a inibição mediada pelo

GABA e fármacos que inibem os receptores de glutamato. Embora os antiepilépticos

sejam divididos em classes, a eficácia terapêutica decorre de muitos fármacos

atuarem não apenas nos mecanismos descritos anteriormente, todavia, atuarem de

modo pleiotrópico.

1.4.1 Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio

Cada neurônio no cérebro possui mecanismos necessários para evitar uma

descarga rápida e repetitiva. A despolarização da membrana neuronal resulta na

inativação dos canais de sódio, fornecendo um ponto de controle essencial para

prevenção de descargas elétricas repetitivas que poderiam originar uma potencial

convulsão. Os antiepilépticos FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA e

ÁCIDO VALPROICO aumentam a inibição em nível de uma única célula por meio de

sua ação direta sobre o canal de sódio (Figura 16). Esses agentes exibem uma

acentuada especificidade para o tratamento das convulsões parciais e generalizadas

secundárias.


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FIGURA 12 – ESQUEMA DO MECANISMO DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS AGENTESANTIEPILÉPTICOS

FONTE: KD Tripathi, 2006.

FENITOÍNA (200-500 mg/dia; 2-3 vezes) – estrutura relacionada aos

barbitúricos, além de reduzir a velocidade de recuperação dos canais de sódio, este

fármaco interage com os lipídios de membrana, promovendo estabilização da

membrana impedindo descargas repetitivas. O bloqueio dos canais de sódio se dá

de forma dependente do uso, assim como a sua capacidade em prevenir descarga

súbita rápida, constituindo um fármaco de escolha para o tratamento das convulsões

parciais e das convulsões tônico-clônicas. Assim, como nas convulsões secundárias

generalizadas. A farmacocinética complexa e as diversas interações

medicamentosas fazem com que a decisão do tratamento com a fenitoína ou de

fármacos com ação semelhante, como a carbamazepina seja revista. Cerca de 95%

da fenitoína ligam-se às proteínas plasmáticas, é biotransformada no fígado em um


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metabólito inativo; o tempo de meia-vida é de 24h; seu metabolismo exibe

propriedade saturável, pequenos aumentos na dose pode proporcionar aumentos

imprevisíveis na concentração plasmática elevando o risco de efeitos adversos. Taisefeitos incluem: ataxia, nistagmo, incoordenação, confusão, hiperplasia gengival,

anemia megaloblástica, hirsutismo, traços faciais mais grosseiros e exantema

cutâneo sistêmico. O uso crônico de fenitoína leva a redução dos reflexos

tendinosos nos membros inferiores. O uso durante a gestação leva a malformação

fetal com a ocorrência de fenda palatina. A fenitoína induz as enzimas

microssomais, afetando diversos fármacos (ex.: carbamazepina e fenobarbital), os

fármacos que inibem o metabolismo das enzimas do sistema P450, como isoniazida

e cloranfenicol, aumentam as concentrações plasmáticas de fenitoína;

CARBAMAZEPINA (400-1800mg/dia; 2-4 vezes) – constitui o fármaco

de escolha para as convulsões parciais simples e complexas, devido à sua ação

supressora dos focos convulsivos e preventiva da propagação da atividade. Além da

epilepsia, pode ser uma alternativa para o tratamento do distúrbio bipolar por atuar

como estabilizante de humor. O tempo de meia-vida é de 10-20h, porém ao longo do

tratamento esse tempo é reduzido pelo fato da carbamazepina ser autoindutor do

metabolismo, necessitando de várias doses ao longo do dia. A biotransformação da

carbamazepina resulta em um metabólito com atividade anticonvulsivante, o 10,11-

epoxicarbamazepina. Os efeitos adversos estão relacionados com a dose, e

consistem em sonolência, tonteira, ataxia, retenção hídrica, hiponatremia, distúrbios

severos mentais e motores, distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares e

hipersensibilidade. É observada severa depressão da medula óssea (neutropenia,

agranulocitose e discrasias sanguíneas). A OXCARBAMAZEPINA (dose 300-1200

mg/dia) é um pró-fármaco da carbamazepina com efeito semelhante, sendo que a

dose é 50% maior para exercer o mesmo efeito, menor incidência de indução

enzimática e de interações medicamentosas que a carbamazepina;

LAMOTRIGINA (50-100 mg/dia; 1-2 vezes) – além da capacidade de

inibir os canais de sódio, é observada inativação moderada dos canais de cálcio

ativados por voltagem. Constitui o terceiro fármaco de escolha para o tratamento das


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crises de ausência. Os efeitos adversos mais comuns com o tratamento consistem

em náusea, tonteira, ataxia e erupções cutâneas;

ÁCIDO VALPROICO (1000-3000 mg/dia; 2-4 vezes) – ação

semelhante à fenitoína e a carbamazepina, capaz de diminuir a velocidade de

recuperação dos canais de sódio do estado inativado. Em altas concentrações,

observa-se inibição dos canais de cálcio do tipo T, inibindo a descarga repetitiva.

Outro mecanismo é o aumento da disponibilidade de GABA no cérebro, por inibir

fracamente dois sistemas enzimáticos que inativam o GABA: GABA transaminase e

semialdeído succínico desidrogenase; em altas concentrações o ácido valproico

inibe o transportador do GABA (GAT-1), potencializando a ação inibitória do GABA.

A absorção do ácido valproico por via oral é boa, sendo afetada pela presença de

alimentos; altamente ligado às proteínas plasmáticas (90%) e tempo de meia-vida de

9-18h. Ocorre inibição do metabolismo hepático de fármacos antiepiléticos

(fenobarbital, fenitoína e carbamazepina). O tratamento pode acarretar como efeitos

indesejáveis náusea, vômito e dor abdominal. Sedação é raramente observado; um

pequeno número de pacientes relata ganho de peso (pelo aumento do apetite) e

alopecia (encrespamento do cabelo). Podem ocorrer reações idiossincráticas, com

hepatotoxicidade severa e trombocitopenia. Na gestação é uma contraindicação

absoluta, já que o fármaco é extremamente teratogênico, levando a espinha bífida e

defeitos no tubo neural.

O topiramato (dose 200 mg/dia) é um antiepiléptico mais novo com ação

complexa e em investigação. Sugere-se que o topiramato seja capaz de inibir os

canais de sódio; potencializa a transmissão gabaérgica e/ou antagoniza os

receptores AMPA de glutamato. É indicado para o tratamento de convulsões parciais

e tônico-clônicas, como terapia adjuvante. Os efeitos adversos mais comuns

consistem em sedação, retardo psicomotor, fadiga, problemas de fala ou de

linguagem, cálculos renais e hipersensibilidade ao topiramato. Atualmente, tem-se

investigado a ação do topiramato em outras situações clínicas, como dor

neuropática e enxaqueca.


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1.4.2 Fármacos que inibem os canais de cálcioOs fármacos utilizados na epilepsia que atuam por meio da inibição dos

canais de cálcio pertencem a duas classes principais: os que inibem os canais do

tipo T e aqueles que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem (Figura 16).

O canal de cálcio tipo T é despolarizado e inativo durante o estado de vigília. Nas

crises de ausência, acredita-se que ocorra hiperpolarização que ativa esses canais

durante o estado de vigília, iniciando descargas de ponta e onda que caracterizam

esse tipo de convulsão. Consequentemente, os fármacos que atuam neste tipo de

canal são específicos para tratamento das crises de ausência. O canal de cálcio

ativado por alta voltagem desempenha papel importante no controle da entrada de

cálcio na terminação pré-sináptica e, por conseguinte, auxiliam na regulação da

liberação de neurotransmissores. Os fármacos que inibem os canais de cálcio

ativados por alta voltagem são utilizados no tratamento das conclusões parciais com

ou sem generalização secundária, podem ser também utilizados para as crises

generalizadas diferentes das crises de ausência.

Nesta classe estão os fármacos antiepilépticos:

ETOSSUXIMIDA (250 mg/2 vezes dia; aumentar após 4-7 dias até 1,5

g/dia) – fármaco desenvolvido a partir de modificações estruturais do anel do ácido

barbitúrico. Seu efeito é seletivo nas crises de ausência, devido seu mecanismo

inibitório sobre os canais de cálcio do tipo T. O tratamento com etossuximida pode

ocasionar como efeitos adversos náusea, anorexia, letargia, sonolência, precipitação

de ataques tônico-clônicos e raramente reações de hipersensibilidade;

GABAPENTINA (iniciar 300 mg/3 vezes ao dia; aumentar

gradativamente dose efetiva entre 900-1800 mg/dia) – análogo estrutural do

neurotransmissor GABA; aumenta a inibição mediada pelo GABA, mais o efeito

anticonvulsivante ocorre predominantemente pela inibição dos canais de cálcio

ativados por voltagem, resultando na menor liberação de neurotransmissores.

Devido sua similaridade com os aminoácidos endógenos, a gabapentina apresenta

poucas interações medicamentosas. É utilizada nas crises parciais e tônico-clônicageneralizada. A administração isoladamente não se mostra eficaz para a maioria dos


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31

pacientes. Assim sendo, é utilizada em associação com outros agentes

antiepilépticos.

1.4.3 Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA

Os fármacos potencializadores da inibição mediada pelo GABA são os

benzodiazepínicos (DIAZEPAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM, CLONAZEPAM) e os

barbitúricos (FENOBARBITAL). Apesar do mecanismo de ação destes fármacos ser

semelhantes, eles diferem em relação à afinidade pelo receptor de GABAA. Os

benzodiazepínicos atuam sobre um subtipo específico de receptor de GABAA,

enquanto que os barbitúricos atuam sobre todos os canais de GABAA.

A ação intensificadora da inibição pelo GABA permite suprimir o foco da

convulsão elevando o limiar do potencial de ação e fortalece a inibição circundante

(Figura 12). O diazepam, o lorazepam e o midazolam são apropriados para o

tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. O clonazepam em particular

pode também inibir as correntes do canal de cálcio do tipo T em circuitos tálamo-

corticais; atua em receptores GABAA no núcleo reticular, aumentando a inibição

destes neurônios e desativando essencialmente o núcleo. De tal modo, o

clonazepam é útil no tratamento das crises de ausência. Entretanto, osbenzodiazepínicos podem levar a efeitos adversos proeminentes como tontura,

ataxia e sonolência. Sendo indicados apenas para interrupção aguda das

convulsões.

O fenobarbital (50-200 mg/dia; 1 vez) possui o mesmo efeito dos

benzodiazepínicos, sendo útil no tratamento das convulsões parciais e tônico-

clônicas. Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos potencializam a

transmissão gabaérgica no núcleo reticular e nas células retransmissoras talâmicas,esse efeito intensifica as correntes de cálcio do tipo T que são responsáveis pela

crise de ausência, onde na verdade deveria inibi-la. Assim, o fenobarbital não deve

ser utilizado nas crises de ausência, pois leva a exacerbação esse tipo de

convulsão.

Em razão dos efeitos sedativos pronunciados, o fenobarbital deve ser usado

terapeuticamente como alternativa nas convulsões parciais e tônico-clônicas. Além

da sedação como efeito indesejável, o tratamento com fenobarbital prejudica acognição e o desempenho motor, a anemia megaloblástica, osteomalacia e


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32

hipersensibilidade moderada. Não é recomendável em pacientes com porfiria. Doses

excessivas de fenobarbital causam coma e falência respiratória.

O fenobarbital sofre boa absorção por via oral, liga-se em 50% às proteínasplasmáticas, seu tempo de meia-vida varia de 50-140h e a eliminação é

extremamente lenta. É um potente indutor das enzimas microssomais hepáticas,

levando a redução da concentração plasmática de vários fármacos, como

contraceptivos orais, varfarina e antidepressivos tricíclicos.

A VIGABATRINA (dose inicial de 1g/2 vezes ao dia e dose de manutenção

de 2-3g/dia) e TIAGABINA (dose inicial de 7,5-15 mg/dia e dose de manutenção de

15-30 mg/dia) são antiepilépticos mais novos na prática clínica análogos do GABA.

A vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a GABA transaminase, aumentando a

disponibilidade de GABA no cérebro, logo potencializando a transmissão inibitória.

Seu efeito é de longa duração proporcionando a administração de uma dose 1x/dia.

Dentre os efeitos adversos incluem atrofia da retina, angioedema, ganho de peso;

ocorrência de depressão, distúrbios psicóticos que acontecem numa pequena

parcela de pacientes. A tigabina inibe a recaptação de GABA pelos neurônios pré-

sinápticos e pela glia; aumentando a concentração cerebral de GABA. A sonolência

e a confusão mental são efeitos adversos do tratamento com tiagabina.


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(Síndrome Lennox-Gastaut). Apesar de sua eficácia, foi observada alta incidência de

anemia aplásica fatal e insuficiência hepática, restringindo seu uso apenas para

aqueles pacientes com epilepsia extremamente refratária.O quadro abaixo indica as doses pediátricas de fármacos antiepilépticos,

usualmente utilizados na clínica:

Antiepi lépticoInicial

(mg/kg/dl) Manutenção(mg/kg/dl)

Intervalo de doses(vezes/dia)

Carbamazepina 5 10 a 25 2 a 3

Fenobarbital 4 3 a 8 1

Fenitoína 5 5 a 9 1 a 2

Valproato desódio

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1.5 ANTIPSICÓTICOS

Os fármacos antipsicóticos ou neurolépticos são utilizados como sinônimos

para referir-se a fármacos prescritos principalmente para o tratamento da

esquizofrenia, mas eficazes também para outras psicoses e estados de agitação. Os

antipsicóticos têm sido utilizados na clínica desde a década de 60, a reserpina e a

cloropromazina foram os primeiros fármacos a se mostrarem eficazes nas psicoses.

Posteriormente, foram substituídas por fármacos mais novos. Com a introdução deuma farmacoterapêutica para esses pacientes, reduziu os casos de internação e

contenção em casas de saúde e hospícios, proporcionando aos pacientes e seus

familiares uma melhor qualidade de vida.

O termo “psicose” refere-se a distúrbios mentais variados. A esquizofrenia é

um tipo particular de psicose, em que o paciente apresenta consciência lúcida e

acentuado distúrbio de percepção. A patogênese da esquizofrenia é desconhecida.

Primeiro episódio ocorre na adolescência ou em adultos jovens, onde 25%apresentam somente um episódio agudo, 25% estado permanente e 50% dos

indivíduos apresentam episódios recorrentes ao longo da vida. A esquizofrenia tem


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prevalência de 1% na população geral. Acredita-se que esse tipo de psicose pode

decorrer de hereditariedade, prevalência de 10% entre irmãos de pais

esquizofrênicos e 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos. Os pacientesapresentam os seguintes sintomas divididos em:

Sintomas positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento

desorganizados, afeto incongruente;

Sintomas negativos: isolamento social, redução da produção e fluência

de pensamento e da fala, embotamento afetivo.

Acrescentados de redução da cognição (atenção e memória), ansiedade e

depressão, podendo evoluir para tentativa de suicídio.Algumas teorias tentam explicar as psicoses, uma teoria neuroquímica que

constitui a mais minuciosa hipótese e a base racional da farmacoterapia é a hipótese

da dopamina. Diversas observações experimentais e clínicas evidenciaram que a

hiperatividade dopaminérgica precipita os sintomas positivos, a síntese excessiva de

dopamina, a liberação excessiva de dopamina DOPA leva a um aumento na

expressão de receptores dopaminérgicos; o abuso da anfetamina produz sintomas

positivos; a análise post morten indicou aumento do número de receptores

dopaminérgicos e que os fármacos antipsicóticos atuariam por antagonizar os

receptores D2. Esta teoria não está completa tendo em vista que se a esquizofrenia

envolvesse apenas desequilíbrio da atividade dopaminérgica, os antipsicóticos

seriam eficazes em todos os pacientes, todavia, são apenas parcialmente eficazes.

A transmissão dopaminérgica é reconhecida no cérebro em cinco vias ou

sistemas dopaminérgicos importantes:

As vias mesolímbica-mesocortical estão relacionadas ao

comportamento que se projeta dos corpos celulares próximos da

substância negra até o sistema límbico e o neocórtex.

A via nigroestriatal consiste em neurônios que se projetam da

substância negra até o núcleo caudal e o putâmen, essa via está

relacionada na coordenação de movimentos voluntários.

O sistema tuberoinfundibular liga os núcleos arqueados e neurônios

periventriculares ao hipotálamo e à hipófise posterior. A dopamina

liberada nesse sistema inibe fisiologicamente a secreção de

prolactina.


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36

A via medular-periventricular consiste em neurônios no núcleo motor

do vago envolvido no comportamento da alimentação.

Acredita-se que os antipsicóticos sejam capazes de bloquear a dopaminanos sistemas mesolímbico e mesofrontal. O antagonismo da dopamina no sistema

nigroestriatal explica o efeito indesejável conhecido como parkinsonismo induzido. A

hiperprolactinemia que acompanha o tratamento com antipsicóticos é causada pelo

bloqueio do efeito inibitório da dopamina sobre a produção de prolactina.

O alvo dos antipsicóticos são os receptores dopaminérgicos. Esses

receptores consistem de duas famílias distintas, os grupos de receptores

semelhantes a D1 e semelhantes a D2 como descrito abaixo:

RECEPTOR EFETOR2º MENSAGEIROINTRACELULAR

LOCALIZAÇÃO

D1proteína Gs acoplada

adenilciclase AMPcPutâmen/ núcleo accumbens/

tubérculo olfativo

D2proteína Gi acoplada

adenilciclase AMPc;condutância

K+; Ca++

Pré- e pós-sináptico em neurôniosno caudado-putâmen/ núcleoaccumbens/ tubérculo olfativo

D3proteína Gi acoplada

adenilciclase AMPc Córtex frontal/ bulbo/ mesencéfalo

D4 proteína Gi acopladaadenilciclase AMPc

Pré- e pós-sináptico em neurônios

no caudado-putâmen/ núcleoaccumbens/ tubérculo olfativo

D5proteína Gs acoplada

adenilciclase AMPcHipocampo/ hipotálamo

Os antipsicóticos bloqueiam de modo estereosseletivo os receptores

dopaminérgicos subtipo D2, em sua maior parte, e sua afinidade está correlacionada

com sua potência clínica.


37/44

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hipótese de que os sintomas negativos relacionam-se com uma hipoatividade dos

neurônios mesocorticais, dessa forma, o antagonismo dos receptores D2 não seja

capaz de corrigir esses sintomas. Muitos dos efeitos adversos dos antipsicóticostípicos refletem a ligação destes fármacos aos receptores D2 nos núcleos da base

(via nigroestriatal) e na hipófise.

FIGURA 14 – ESTRUTURA QUÍMICA DOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

FONTE: Adaptado Katzung, 2003.

Os efeitos adversos dos antipsicóticos típicos podem ser divididos em duas

categorias: aqueles relacionados com o antagonismo dos receptores D2 fora das

regiões mesolímbica e mesocortical e aqueles causados pela ação antagonista

inespecífica em outros tipos de receptores. O efeito mais proeminente são os

chamados efeitos extrapiramidais, 15% dos pacientes começam a apresentar sinais

de parkinsonismo (acinesia, rigidez muscular e marcha arrastada) do 5º ao 30º dia

após a primeira administração. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados

com fármacos não dopaminérgicos para a doença de Parkinson (ex.: amantadina) e

agentes anticolinérgicos, o ajuste da dose também se faz necessário. Aadministração de altas doses de antipsicóticos típicos de alta potência pode suprimir


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temporariamente os distúrbios. Em geral, a interrupção do tratamento com

antipsicóticos leva a reversão lenta dos distúrbios de movimento. Os pacientes que

fazem uso de antipsicóticos típicos por longo tempo tendem a melhorar dos efeitosparkinsonianos, acredita-se que os receptores D2 tornem-se supersensibilizados.

Entretanto, depois de meses ou anos de uso crônico verifica-se o desenvolvimento

de discinesia tardia em 20% dos pacientes. A discinesia caracteriza-se por

movimentos estereotipados involuntários e repetitivos da musculatura facial, braços

e tronco.

O efeito mais grave dos antipsicóticos típicos é a síndrome maligna

neuroléptica, uma síndrome rara, mas potencialmente fatal caracterizada por

catatonia, estupor, febre e instabilidade autônoma, ocorre mioglobinemia e óbito em

10% dos casos. Esta síndrome está estreitamente relacionada com os antipsicóticos

típicos, como o haloperidol. A suspensão do fármaco deve ser realizada, assim

como a administração de bromocriptina e de dantrolene.

Alguns efeitos adversos são causados pela ação antagonista dos

antipsicóticos nos receptores dopaminérgicos na hipófise, onde a dopamina inibe a

secreção de prolactina. O antagonismo pelos antipsicóticos atípicos aumenta a

secreção de prolactina, resultando em amenorreia, galactorreia e teste falso-positivo

para gravidez em mulheres, resultando em ginecomastia e diminuição da libido em

homens. Outros efeitos estão relacionados ao antagonismo dos receptores

muscarínicos, levando perda da acomodação visual, boca seca, retenção urinária e

constipação e ao antagonismo dos receptores adrenérgicos, em decorrência da

hipotensão ortostática, impotência e dificuldade de ejaculação. A sedação pode

ocorrer devido à inibição das vias alfa adrenérgicas centrais no sistema de ativação

reticular no SNC. Quando a sedação interfere na função normal do paciente constitui

um efeito adverso, entretanto, em alguns casos a sedação pode ser um objetivo

terapêutico.

É observado que os antipsicóticos típicos de potência mais elevada e alta

afinidade pelos receptores D2 apresentam maior tendência a causar efeitos

adversos mediados pelos receptores dopaminérgicos (efeitos extrapiramidais), e

mediados por receptores muscarínicos e alfa-adrenérgicos (efeitos anticolinérgicos,

hipotensão postural e sedação).


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Os antipsicóticos mais novos não possuem estruturas relacionadas, são

denominados atípicos. Possuem eficácia e perfis de efeitos adversos que diferem

dos típicos. A CLONAZINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, ZIPRASIDONA eRISPERIDONA são os antipsicóticos atípicos mais eficazes para o tratamento dos

sintomas negativos da esquizofrenia. A risperidona mostra-se mais eficaz no

combate dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção da recidiva da fase

aguda da doença do que o haloperidol.

FIGURA 15 – FÓRMULAS ESTRUTURAIS DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS


Os antipsicóticos atípicos produzem sintomas de efeitos extrapiramidais

mais leves que os típicos, e só aparecem quando administrados em altas doses. Em

relação à afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2, os atípicos apresentam

menor afinidade. Ainda não está claro o mecanismo de ação antipsicótico dos


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fármacos atípicos, acredita-se que tal efeito decorra da ação antagonista dos

receptores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. Outra hipótese é que os

atípicos, além de serem antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2 tambémantagonizam os receptores D4, localizados no córtex frontal e no mesencéfalo, que

parece não estar envolvido na regulação do movimento. Portanto, justificaria a

menor ocorrência de efeitos extrapiramidais por atípicos.

Em relação à farmacocinética, os antipsicóticos são altamente lipossolúveis

o que facilita a sua absorção e penetração no SNC. A absorção da maioria dos

antipsicóticos é rápida, porém incompleta. Muitos destes fármacos sofrem efeito de

primeira passagem. A ligação às proteínas plasmáticas é extremamente elevada

(92-99%), apresenta elevado volume de distribuição. Em geral, a duração de ação

clínica é maior do que se poderia esperar pelo tempo de meia-vida. Em sua maioria

os antipsicóticos são biotransformados por reações de oxidação e conjugação, os

metabólitos na maioria não são ativos, com exceção da 7-hidroxiclorpromazina e o

haloperidol reduzido que preservam a atividade antipsicótica.

Muitas formas farmacêuticas estão disponíveis de antipsicóticos. Existem

formulações orais de liberação prolongada, a formulação intramuscular na forma de

decanoato (ex.: decanoato de haloperidol). Os antipsicóticos podem ser

administrados inicialmente em doses fracionadas diárias até encontrar um nível de

dose eficaz. Uma vez definida a dose diária eficaz, a dose deve ser administrada em

menor frequência, de preferência à noite. A simplificação do esquema posológico

possibilita uma maior adesão ao tratamento. A associação de fármacos

antipsicóticos deve ser criteriosa, pois complica a avaliação da eficácia dos fármacos

utilizados. Geralmente, os antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da

recaptação de serotonina podem ser associados com antipsicóticos para o alívio dos

sintomas de depressão de pacientes com esquizofrenia. A associação com lítio

proporciona algum resultado para aqueles pacientes refratários a agentes

antipsicóticos administrados isoladamente.

As relações das doses terapêuticas dos antipsicóticos mais comuns

utilizados na prática clínica estão descritos na tabela abaixo:


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