Integrative OnkologieLokale und moderate

Ganzkörperhyperthermie09.04.2016

Boris Müller-Hübenthal

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Current definition of hyperthermia (HT) in the

context of multimodal tumor therapies

• Heating of tumor tissue

• No alternative but additive tumor therapy

• Temperature range: 40-44°C

• Therapeutic time: 60 minutes

What we hear about hyperthermia

• Modifies blood-circulation (delivers oxygen)

• Leads to loss of ATP (due to increased metabolism)

• Leads to acidosis (due to increased metabolism and

accumulation of anaerobic metabolites)

• Fosters protein aggregation

• Impairs DNA repair (sensitizer for RT)

• Enhances cytotoxicity of CT

• Modifies cell membranes (HSP70 release)

K. van der Zee, Annals of Oncology, 2002 and P. Schildkopf et al., Curr Med. Chem, 2010

Niedermann, Gaipl, Multhoff, Strahlenther Onkol, 2012

Adaptive and innate immune mechanisms

HT in multimodal settings as personalized immune therapy

against cancer

Modified from V. Milani et al. , G. Multhoff et al. and U. Gaipl et al.

cross-

presentation

(MHC class I)

Die Lokoregionäre Hyperthermie

Directing focus

by chosing size and

positioning of electrodes

Efficacy – capacitative / controling impact

Temperature-Monitoring• Invasive insertions / measurement in natural body´s openings

small temperature sensors (0,9 mm)

MRI/EMI/RFI & microwave immune (attached to fiber optical cables )

– • ± 0,3 °C total system accuracy

± 0,3 °C total system accuracy

Kontraindikationen

• Multiple Fernmetastasen

• Herzschrittmacher

• Metallimplantate im Bestrahlungsfeld

• Elektrisch gesteuerte Shunts

Erwartungen an die Kombination von

Hyperthermie und Chemotherapie

• Synergistische Effekte bessere

Tumorkontrolle

• Verlängertes Gesamtüberleben

• Verbesserung der Lebensqualität

• Gute Verträglichkeit

• Kosteneffektiv

Temperaturabhängige Verstärkung des

Zytotoxischen Effekts

1. Direkte temperaturabhängige Zytotoxische Wirkung >

42,5°C

2. Interaktion mit antitumoral wirksamen Substanz an den

Zielstrukturen der Tumorzelle 40-43°C

• Additive Wirksamkeit

• Synergistische Wirksamkeit (exponentielle Zunahme

der Zytotox.)

Additive Interaktion mit Hyperthermie

Alkylantien:

• Cyclophosphamid

• Ifosphamid

• Melphalan

Nitroseharnstoffverbindungen:

• BCNU

• ACNU

Anthracycline:

• Doxorubicin

• Mitoxantron

Threshold-Effekt bei Doxorubicin nur zwischen 40-41°C

Synergistische Interaktion mit Hyperthermie

• Cisplatin/Carboplatin

• Mitomycin C

• Bleomycin

Wann erfolgt die Hyperthermie?

• Synchron zu Platin Derivaten und Bleomycin

• 24h nach Gemcitabin

Haveman et al 1995 Int J Cancer 62:627-630

Klinische Phase II Studien:

Pädiatrische Sarkome n=34• VP16+IFO+Carbo

• 7CR Dauer 7-64 Monate

Romanowski et al1993 Klin Padiatr

Pädiatrische Keimzelltumoren und Sarkome n=39• KZT n= 24 WTS n=15

• Lokalrezidiv (n=29) oder irresektabler Tumor nach neoadj.

Therapie (n=10)

• CDDP+VP16+IFO (PEI)

• 20CR + 10PR (77%)

Wessalowski et al 2003 Klin Padiatr

van der Zee/ Franckena et al (ESHO 2007, LANCET 2000)

Rand. phase III trial 12 years follow up 58 pat. (Rad.+HT) vs. 56 pat. (Rad.solo

* better lokal Control: 36 % (radiation alone)

vs. 56 % (radiation + HT)

* Overall Survival 3 years 25 % (radiation alone )

vs.>50% (radiation + HT)

* Ov. Survival >12 years: 20 % (radiation alone)

vs. 37 % (radiation + HT) at p=0,02)

_____________________

Franckena et al, June 2007, 24th Annual Meeting of ESHO, Prag, Abstracts S. 18) related to:

van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparison of

radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumors: a prospective

randomized multicentric trial. Lancet 2000; 335: S.1119-1125

Zervixkarzinom FIGO IIIB

Dutch Deep Hyperthermia Trial DDHT

Zervixkarzinom (Phase II)

Amsterdam

• Rezidiv n=23 wö. CDDP 50mg/qm und RHT über 8

Wochen

• pCR 1CR und 9 PR (52%) TTP 4-35 Monate

Rietbroek et al. 1997 Cancer 79:935-943

Rotterdam

• Rezidiv n=47 wö. CDDP 50mg/qm und RHT über 8

Wochen

• 3 CR und 23 PR (58%)

Franckena et al 2008 Int J Hyperthermia 23:443-450

Ovarialkarzinom

Duke University USA (n=41)

• Rezidiv 90%FIGO III 10% FIGO IV 90% Platinresistent

• CDDP (180 mg/qm iP) und RHT

• 10CR 8 PR (44%) OS 33 Monate

Jones et al 2006 Int J Hyperthermia 22:161-172

Charite (n=36)

• Multipel vorbehandelt

• FIGO III/IV 90% Platinresistent

• Caelyx od. Carbo od. Topotecan und RHT

• 1CR 12 PR (36%) OS 12 Monate

Fotopoulou et al 2010 Int J Hyperthermia 26:118-126

Fazit für die Praxis:

Zervixca:

• FIGO IIb bis IVa offene Phase III Studie Amsterdam

CHT/RT/RHT vs. CHT/RT

Wenn CHT nicht möglich

Kombination aus RT und RHT ist Therapiestandart

• Lokaler Progress oder Rezidiv im Strahlenfeld

Cisplatin wö und RHT

Ovarialkarzinom:

• Rezidiv FIGO III/IV Platinrefraktär

RHT mit Cisplatin ip oder Caelyx/Topo/Gem

• 341 patients. (locally advanced = 5 cm grade II / III)

• Neoadjuvante Chemotherapie (Etoposide 250 mg/m2; Iphosfamide 6

g/m2; Adriamycin 50 mg/m2)

Hochrisiko Weichteilsarkome (Phase III)Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma:; a

randomised phase 3 multicentre study Issels et al Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570:

Hochrisiko Weichteilsarkome Study Design Phase III

Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570

Ergebnisse Phase III

Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570:

Behandlungsalgorithmus in der Universität München bei

a) Hochrisikoweichteilsarkomen

b) Inadäquater Voroperation

Lindner et al 2010 Der Onkologe

Therapiealgorithmus in der Uni München

Hochrisiko Weichteilsarkome Salvagetherapie n=45

• Lokal refraktär oder Rezidiv nach Induktion

• Second Line Ifo+Carbo+Eto

• Best clincal Response: CR+PR+SD 60%

Fiegl M et al (2004) Int J Hyperthermia 23:443-450

Fazit für die Praxis

Weichteilsarkome:

• Regionale Hyperthermie und Chemotherapie führen zu

verbessertem Ansprechen, progressions- und

krankheitsfreiem Überleben

• Auch im Rezidiv bei fehlender Resektionsmöglichkeit ist

die regionale Hyperthermie eine vielversprechende

Therapieoption

Oberflächliches Blasenkarzinom

(Phase III)

• Nichtmuskelinvasives Blasenkarzinom n=83

St. Ta und T1 G1-3

• Mitomycin +RHT n=41 vs Mitomycin alleine n=43

• Rezidive 17,1 vs 57,5% (p=0001)

Colombo et al 2003 J Clin Oncol 21:4270-4276

• Nur G3 Blasenkarzinome n= 24

• 35 Monate Nachbeobachtung 62,5 % rezidivfrei

Gofrit ON et al 2004 Urology 63: 466-471

Results:

• Median OS 16,2

• One year survival 67%

• Cancer Control (CR+PR+SD) 65 %

• CR 12% and PR 40%

• Quality of life benefit

Patientin Frau K-I B geb.1975

• Hepatisch metastasiertes Pankreasschwanz Adenoca.

G2 ED 07/09

• 08/09-05/11 20 Zyklen Gem+Erlotinib+RHT

• 06/11-11/11 8 Zyklen Folfirinox+RHT

• 09/12 ED Lungenmetastasen

• 09/12-03/13 8 Zyklen Folfirinox+RHT

• 10/13 1 Zyklus Gem +Abraxane

• 02-03/14 Gem mono

• 06/14 Blutung durch den DHC Stent und

Embolisation der A. Gastroduodenalis

• 08/14-10/14 2 Zyklen Gem+Doce

• 12/14 Exitus letalis

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Mesotheliom

Mesotheliom:

13 Monate, 7 x HT seit 02/13 (PD, verstorben 09/13)

14 Monate, 20 x HT seit 11/13 (gute PR, beg. PD, verst.

26.10.14)

24 Monate, 56 x HT seit 11/12 (gute PR, PD, verstorben 07/14)

38 Monate, 60 x HT seit 05/12 (RT in 01/13) (12/13 verstorben)

33 Monate, 44 x HT, 12 Monate in 2011 (2012 verstorben)

78 Monate, 171 x HT seit 03/2009 (OP in 12/12), (6/2014 verst.)

96 Monate, 192 x HT 02/11-09/13 (CT 07/15, langs. progred.)

Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936

Diagnose: Malignes Mesotheliom des Peritoneums ED 11/2007

11/2007 - 02/2008 palliative Chemotherapie mit Cisplatin/ Alimta

Abbruch wegen zunehmender Schwerhörigkeit

04/2008 Vorstellung mit dem Wunsch nach komplementär-

medizinischer Begleitung; Einleitung einer Therapie

mit Vitaminen, Spurenelementen und sekundären

Pflanzenstoffen

01/2011 Progress der Erkrankung im CT dokumentiert

Patient in ausgezeichnetem AZ; ECOG 0

unbedingter Therapiewille

Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936

Therapie und Verlauf:

01/2011 - 07/20112.Linien Chemotherapie mit

Carboplatin/Alimta

in Kombination mit: 1. lokoregionaler Tiefenhyperthermie 2x/w

2. Infusion von Vit.C 15 g // Selen 1500 mcg 1x/w

04/2011 CT: partielle Remission, Rückbildung des Ascites

Fortführung mit reduzierter Carboplatin-Dosis wegen

Thrombopenien

07/2011 CT: weiterhin Regredienz der abdomin. TU-Massen im

Vergleich zu 04/2011

08/2011 - 02/2012 Monotherapie mit Alimta q21 wg. zunehmender

Ototoxizität; lokoregionale Tiefenhyperthermie 2x/w

Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936

03/2012 CT: no change

Stop Chemotherapie; weiter 2x/w LRTH

06/2012 CT: no change; weiter 1x/w LRTH

09/2012 CT: no change, aber V.a. minime Zunahme => 2x/w LRTH

01/2013 CT: diskrete Grössenprogredienz der peritonealen Tumorherde

Fortführung der LRTH im Bereich des Abdomens 1x/w

07/2013 CT: Progredienz der peritonealen Tumormassen im Ober-/

Mittelbauch links

09/2013 WA der palliativen Chemotherapie mit Alimta/Carboplatin;

Fortführung der LRTH im Bereich des Abdomens.

Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936

10/2013 Chron. Abdominalabszess nach Sigmaperforation und V.a.

Dünndarmperforation; explorative Laparotomie, erweiterte

Hemikolektomie rechts, langstreckige Dünndarmresektion,

ausgedehnte Adhäsiolyse, Abszessdrainage rechter Oberbauch,

Sigmaresektion, Hartmannstumpfbildung, endständige Deszen-

dostoma-Anlage, partielle Omentektomie

06/2014 Kontinuitätswiederherstellung

03/2015 CT: abdominelles Rezidiv

01/2016 CT: langsame Progredienz

Aktuell: klinisch nahezu beschwerdefrei, im Alltag fast uneingeschränkt

aktiv gute Lebensqualität

100 Monate nach Erstdiagnose

Zusammenfassung und take home`s

• Synergistische Effekte bessere

Tumorkontrolle?> Durch Phase II/III Daten bestätigt

• Verlängertes Gesamtüberleben?

> Hinweise aus einer Phase III Studie

• Verbesserung der Lebensqualität?> Klinische Hinweise, fehlende Studien

• Gute Verträglichkeit?> Gut belegt bei Berücksichtigung der KI

• Kosteneffektiv?

> fehlende Daten

Ganzkörperhyperthermie mit Infrarot-A-

Strahlern (Heckel-Bett HT 2000 M)

• Infrarotstrahlung mit 800- 1000 nm Wellenlänge (IR A)

• Vier röhrenförmige Strahler (à 300 Watt)

• Aluminiumfolien streuen ausgesandte Wärmeenergie

• Wärmestau-Packung• Überwachungsmonitor mit

permanenter Registrierung von Temperatur, 3-Kanal-EKG, Puls, Blutdruck, O2-Sättigung

Ablauf der GK-HT im ZIO

• Ausreichend Trinken vor GKHT-Tag

• Heiße Dusche, Lindenblütentee, Rosmarinfußbad

• Infusionen, Cardiodoron

• Evt. Mistelinfusion am Vortag

• Ruhige Atmosphäre, Musik hören oder Lesen möglich

• Betreuung durch Krankenschwester

• Kühle Kompressen mit Lavendel oder Zitronenöl

• Bei Unruhe Bryophyllum

• O2-Gabe 2-5 l/min

• Nachruhe

• 1 Behandlung/Woche

• 6 Behandlungszyklen

Kontraindikationen

Ganzkörperhyperthermie

• Schlechter Allgemeinzustand

• Herzerkrankungen und Rhythmusstörungen

• Schilddrüsenüberfunktion

• Durchblutungsstörungen der Beine

• Schwere Infektion oder Tumorfieber

• Hirntumor oder Hirnmetastasen

• Krampfanfälle

• Akute Leukämien und aggressive Lymphome

Zusammenfassung

Ganzkörperhyperthermie

• Bisher keine klinischen Phase III Daten

• Interessante präklinische Daten

• Synergie mit onkologischen Standarttherapien

wahrscheinlich

• Indikationen: disseminierte Metastasierung

Fatique, Rezidivprophylaxe (?)

• Interessante kasuistische Erfahrungen bei

Melanomen und Sarkomen

www.bestcase-oncology.com

www.esio.info