ORGANIZACION MUNDIAL

DE LA SALUD

COMITE DE EXPERTOS EN ESTANDARIZACION BIOLOGICA

Ginebra, 19 al 23 de Octubre de 2009

LINEAMIENTOS PARA LA EVALUACION DE PRODUCTOS

BIOTERAPEUTICOS SIMILARES (PBS)

Organizacin Mundial de la Salud, 2009

Todos los derechos reservados, las publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud

pueden obtenerse de WHO Press, Organizacin Mundial de la Salud, Avenida Appia 20,

1211 Ginebra 27, Suiza (tel.: +41 22 791 3264, Fax: +41 22 791 4857; e-mail:

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OMS, ya sea para venta o para usos no comerciales, deben dirigirse a WHO Press, en la

direccin antes mencionada (Fax: +41 22 791; e-mail: permissions@who.int).

Las designaciones usadas en la presentacin del material de esta publicacin no implican la

expresin de ninguna opinin en absoluto por parte de la Organizacin Mundial de la

Salud acerca del estado legal de ningn pas, territorio, ciudad rea o sus territorios,

autoridades o acerca de la delimitacin de sus lmites y fronteras. Las lneas punteadas en

los mapas representan las fronteras aproximadas para las que puede no haber acuerdo total.

Las menciones a ciertas compaas o a ciertos productos de fabricantes no implican que

estn avalados o recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud en preferencia

sobre otros de naturaleza similar que no se mencionaron. Con excepcin de los errores y

omisiones, los nombres de los productos registrados se incluyen en maysculas.

Se han tomado todas las precauciones razonables por la Organizacin Mundial de la Salud

para verificar la informacin contenida en esta publicacin. Sin embargo, el material

publicado se distribuye sin ninguna garanta de ningn tipo ya sea expresa o implcita. La

responsabilidad sobre la interpretacin y uso del material reside en el lector. En ningn

caso la Organizacin Mundial de la Salud ser responsable por los daos derivados de su

uso. Los autores cuyo nombre se menciona [editores] son los nicos responsables de las

opiniones expresadas en esta publicacin.

ndice

1. Introduccin

2. Objetivo

3. Alcance

4. Glosario

5. Consideraciones cientficas y concepto sobre la aprobacin de PBS

6. Principios clave para la aprobacin de PBS

7. Producto bioteraputico de referencia

8. Calidad

9. Evaluacin no clnica

10. Evaluacin clnica

11. Farmacovigilancia

12. Informacin para prescribir y etiquetado

13. Papel y responsabilidades de las NRA

Autores y agradecimientos

Referencias

Adoptado por la 60 reunin del Comit de Expertos de la OMS sobre

Estandarizacin Biolgica, 19-23 de Octubre de 2009. La versin definitiva de este

documento, que difiere de esta versin en detalles editoriales pero no cientficos,

ser publicada en la Serie de Reportes Tcnicos de la OMS.

1 Introduccin

Los productos bioteraputicos (bioteraputicos) tienen un historial de xito en el

tratamiento de muchas enfermedades crnicas y otras que ponen en peligro la vida. Sin

embargo, su costo ha sido elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, especialmente

en los pases en desarrollo. Recientemente, la expiracin de patentes del primer grupo

grande de bioteraputicos originales ha llevado a una era de productos diseados para ser

similares a un producto original aprobado. Estos productos sustentan parte de su aprobacin en informacin sobre seguridad y eficacia obtenida a partir del producto

original. La experiencia clnica y el perfil de seguridad establecido para los productos

originales debera ayudar al desarrollo de los productos bioteraputicos similares (PBS). Se

han acuado gran variedad de trminos para describir a estos productos como productos biosimilares, productos proteicos subsecuentes y biolgicos de comercializacin posterior por las diferentes autoridades involucradas.

El trmino medicamento genrico se usa para describir un qumico, molcula pequea u otro producto medicinal que es estructural y teraputicamente equivalente al producto

original cuyo periodo de patente/proteccin de datos ha caducado. La demostracin de

bioequivalencia entre los medicamentos genricos y los productos de referencia

generalmente es apropiada y suficiente para inferir que existe equivalencia teraputica entre

el medicamento genrico y el producto de referencia. Sin embargo, la estrategia establecida

para los medicamentos genricos no es adecuada para el desarrollo, evaluacin y

autorizacin de PBS ya que los bioteraputicos estn formados por protenas grandes y

complejas con son difciles de caracterizar. El desempeo clnico de los bioteraputicos

tambin puede ser influido en gran medida por el proceso de fabricacin y se requerir de

algunos estudios clnicos para demostrar la seguridad y eficacia de un PBS.

Como parte de su funcin de garantizar la calidad, seguridad y eficacia global de los

bioteraputicos, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) produce normas y estndares

de aceptacin global para la evaluacin de estos productos1,2

. Los estndares escritos

establecidos mediante el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica (CEEB) sirven

de base para establecer los requisitos nacionales para la produccin, control de calidad y

regulacin general de los medicamentos biolgicos. Adems, los Estndares

Internacionales para medicin son herramientas esenciales para establecer la potencia de

los medicamentos biolgicos en todo el mundo3. Frecuentemente son usados como

estndares primarios para la calibracin de los estndares secundarios que son usados

directamente en loes ensayos biolgicos.

Un nmero cada vez mayor de PBS1 se encuentra en desarrollo o ya han sido aprobados en

varios pases y la necesidad de emitir lineamientos para su evaluacin y regulacin global

fue formalmente reconocida por la OMS en 20074. Este documento pretende servir de gua

para el desarrollo y evaluacin de dichos productos bioteraputicos. Sin embargo, los

lineamientos sern un documento vivo que se ir desarrollando conforme progresa el

conocimiento y experiencia cientfica.

1 No todos los productos denominados PBS cumplen con la definicin y/o procesos de

evaluacin de los PBS descritos en este lineamiento.

Es esencial que el estndar de evidencia que apoya las decisiones de aprobar un PBS sea

suficiente para garantizar que el producto cumple con los niveles de calidad, seguridad y

eficacia aceptables para garantizar la salud pblica. Asimismo, se espera que la elaboracin

de los requisitos de informacin y consideraciones para la aprobacin de estos productos

facilite el desarrollo y acceso global a productos bioteraputicos de calidad, seguridad y

eficacia garantizada y a precios ms accesibles. En la mayora de los casos su autorizacin

ser evaluada caso por caso y la cantidad de informacin requerida por la Entidad

Regulatoria Nacional (ERN) puede variar. Sin embargo, se espera que un lineamiento

sobre los principios cientficos para la evaluacin de PBS ayude a armonizar los requisitos

globales y permitir una mayor facilidad, velocidad de aprobacin y garantizar la calidad,

seguridad y eficacia de estos productos. Es importante advertir que los bioteraputicos que

no demuestran ser similares a un PBR como se indica en este lineamiento no deben ser

descritos como similares ni denominados PBS. Esos productos deben ser aprobados a travs de los procesos usuales usando informacin clnica y no clnica ms amplia o una

solicitud de comercializacin completa.

Se reconoci que existe un nmero importante de temas asociados con el uso de PBS que

deben ser definidos por las autoridades nacionales. Estos incluyen pero no estn limitados

a:

Asuntos de propiedad intelectual

Intercambiabilidad y sustitucin de PBS con PBR; e

Informacin para prescribir y etiquetado

Por lo tanto, los temas antes mencionados no se abordan en este documento.

2. Objetivo

La intencin de este documento es suministrar principios globalmente aceptables para la

aprobacin de productos bioteraputicos que afirmen ser similares a los productos

bioteraputicos de calidad, seguridad y eficacia garantizada que han sido aprobados con

base en un expediente completo. Con base en la similitud demostrada, la aprobacin de un

PBS se apoyar, en parte, en la informacin clnica y no clnica generada por el producto

bioteraputico de referencia (PBR) ya aprobado. Este lineamiento puede adoptarse en su

totalidad o parcialmente por las ARN del mundo o usarse como base para establecer un

marco regulatorio nacional para la aprobacin de estos productos.

3. Alcance

Este lineamiento se aplica a los productos bioteraputicos bien establecidos y bien

caracterizados como las protenas teraputicas derivadas de ADN recombinante.

Las vacunas, productos derivados del plasma y sus anlogos recombinantes estn excluidos

del alcance de este documento. Las recomendaciones y guas regulatorias para estos

productos estn disponibles en otro documento (http://www.who.int/biological/areas/en/).

4. Glosario

Las definiciones que se presentan a continuacin se aplican a los trminos usados en estos

lineamientos. Pueden tener significados distintos en otros contextos.

Ejercicio de comparabilidad

Comparacin paralela de un producto bioteraputico con el producto original aprobado con

el objetivo de establecer las similitudes de calidad, seguridad y eficacia. Los productos

deben ser comparados en el mismo estudio usando los mismos procedimientos.

Producto medicinal

Un producto farmacutico que contiene un medicamento, generalmente asociado con

excipientes.

Sustancia medicinal

El ingrediente farmacutico activo y las molculas asociadas que pueden ser formulados

subsecuentemente, con excipientes, para la fabricacin de un medicamento. Puede estar

compuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas al producto y las impurezas

relacionadas al producto y al proceso. Tambin puede contener otros componentes como

amortiguadores.

Equivalente

Parmetro igual o virtualmente idntico al parmetro de inters. La eficacia equivalente de

dos productos medicinales significa que tienen una eficacia similar (ni mejor ni peor) y que

cualquier diferencia observada carece de relevancia clnica.

Medicamento genrico

Un medicamento genrico contiene el mismo ingrediente activo y es bioequivalente con el

medicamento original (de comparacin). Como los medicamentos genricos son idnticos

en cuanto al principio activo, dosis, concentracin, va de administracin, seguridad,

eficacia y uso deseado, pueden ser sustituidos por el producto original.

Comparacin paralela

Comparacin directa de las propiedades de un PBS con el PBR en el mismo estudio.

Inmunogenicidad

La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta inmune (por ej. desarrollo

de anticuerpos especficos, respuesta de linfocitos T, reaccin alrgica o anafilctica).

Impureza

Cualquier componente presente en la sustancia medicinal o producto medicinal que no es

un producto deseado, sustancia relacionada al producto o excipiente, incluyendo los

componentes de la solucin amortiguadora. Puede estar relacionada con el proceso o el

producto.

No inferior

No es clnicamente inferior al producto de comparacin para el parmetro estudiado. Un

estudio de no inferioridad es aquel que tiene el objetivo primario de demostrar que la

respuesta al producto en investigacin no es clnicamente inferior al producto de

comparacin, de acuerdo a un margen pre-especificado.

Producto original

Un medicamento que ha sido aprobado por las autoridades nacionales regulatorias con base

en un expediente de registro completo, es decir, las indicaciones aprobadas de uso fueron

otorgadas con base en informacin completa de calidad, eficacia y seguridad.

Farmacovigilancia

La ciencia y actividades relacionadas con la deteccin, evaluacin, entendimiento y

prevencin de los efectos adversos o de otros problemas relacionados con los

medicamentos.

Producto bioteraputico de referencia (PBR)

Un producto bioteraputico de referencia es usado como producto para la comparacin en

los estudios paralelos con otro producto bioteraputico similar a fin de demostrar la

similitud en trminos de calidad, seguridad y eficacia. Solo el producto original que fue

aprobado con base en un expediente completo puede ser usado como PBR. No se refiere a

estndares de medicin o de referencia como los estndares de referencias nacionales,

internacionales ni de la farmacopea.

Similitud

Ausencia de diferencias relevantes en los parmetros de inters.

Producto bioteraputico similar (PBS)

Un producto bioteraputico es aquel que es similar en trminos de calidad, seguridad y

eficacia a un producto bioteraputico de referencia aprobado.

Producto bioteraputico bien establecido

Un producto bioteraputico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante

un periodo apropiado de tiempo y ha demostrado su calidad, eficacia y seguridad.

5. Consideraciones y conceptos cientficos para la aprobacin de un

PBS

La estructura regulatoria para la aprobacin de medicamentos genricos est bien

establecida en la mayora de los pases. La demostracin de identidad estructural y

bioequivalencia del medicamento genrico con el producto de referencia generalmente es

adecuada para inferir (concluir) que existe equivalencia teraputica entre el producto

genrico y el producto de referencia. Sin embargo, la aproximacin estructural no es

apropiada para la aprobacin de PBS debido a que los productos bioteraputicos

generalmente estn constituidos por molculas grandes y complejas que son difciles de

caracterizar. Adems, los PBS son fabricados y sometidos a controles de acuerdo con su

propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS habitualmente no tiene acceso a la

informacin de fabricacin del producto original. Sin embargo, incluso diferencias

pequeas en el proceso de fabricacin pueden afectar la farmacocintica, farmacodinmica

y/o la seguridad de los productos bioteraputicos. Por ello, se ha acordado que el mtodo

normal para aprobar medicamentos genricos a travs de los estudios de bioequivalencia no

es cientficamente apropiado para los PBS.

La toma de decisiones acerca de la aprobacin de un PBS debe basarse en evidencia

cientfica. La responsabilidad de suministrar la evidencia necesaria para apoyar todos los

aspectos de una solicitud de aprobacin recae sobre el fabricante. Al igual que con

cualquier programa de desarrollo, el desarrollo de un PBS requiere de una estrategia

gradual que comienza con la caracterizacin y evaluacin de los atributos de calidad del

producto y es seguida de los estudios no clnicos y clnicos. La caracterizacin exhaustiva

y la comparacin del nivel de calidad son la base para la posible reduccin en la necesidad

de desarrollo clnico y no clnico. Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR en

cualquier paso, se deben investigar las razones subyacentes a tal diferencia. Las diferencias

siempre deben ser explicadas y justificadas y pueden generar la necesidad de ms

informacin (por ej. Informacin de seguridad).

Adems de la informacin de calidad, los PBS requieren de informacin clnica y no clnica

generada con el propio producto. La cantidad de informacin clnica y no clnica necesaria

depender en la clase de producto o productos, el grado de caracterizacin alcanzado

usando los ltimos avances en mtodos analticos disponibles acerca de las diferencias

observadas o posibles entre el PBS y el PBR y en la experiencia clnica con la clase de

producto (por ej. Preocupaciones sobre seguridad o inmunogenicidad en una indicacin

especfica). Resulta claro que se requiere analizar cada caso particular para cada clase de

productos.

Un PBS pretende ser similar a un producto bioteraputico aprobado para el cual existe una

cantidad sustancial de evidencia sobre seguridad y eficacia. La habilidad del PBS para

lograr la autorizacin con base en menor cantidad de informacin clnica y no clnica

depende de que pueda probar su similitud con un PBR a travs de un ejercicio de

comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar una comprensin completa de su

producto, un proceso de fabricacin consistente y slido y presentar un expediente de

calidad completo que incluya la caracterizacin completa del producto. El ejercicio de

comparabilidad entre el PBS y el PBR en la porcin de calidad representa un elemento

adicional al expediente completo tradicional. Por lo tanto, solo es posible reducir los requerimientos de informacin de las partes no clnica y clnica del programa de desarrollo.

La va de administracin y la formulacin del PBS deben ser las mismas que el PBR.

Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y usar estrategias analticas (mtodos)

que sean lo suficientemente sensibles para detectar diferencias potenciales entre el PBS y el

PBR. Los estudios clnicos principales deben usar la formulacin final derivada del

material final para el proceso del PBS. De otra manera, se requerir de evidencia adicional

de comparabilidad para demostrar que el PBS a comercializar es comparable con el usado

en los estudios clnicos principales.

Si la similitud entre el PBS y el PBR ha sido convincentemente demostrada, el PBS puede

ser aprobado para otras indicaciones para las que el PBR no ha sido probado directamente

en estudios clnicos si existe justificacin cientfica apropiada para dicha extrapolacin

proporcionada por el fabricante (vea la seccin 10.7). El hallazgo de diferencias

significativas entre el PBS y el PBR durante el ejercicio de comparabilidad sera una

indicacin de que los productos no son similares y de que puede ser necesario obtener

informacin no clnica y clnica ms amplia para apoyar la solicitud de aprobacin.

Ejercicio de comparabilidad

El ejercicio de comparabilidad para un PBS est diseado para demostrar que el PBS tiene

atributos de calidad altamente similares al PBR cuando es comparado con ste. Sin

embargo, tambin incluye estudios no clnicos y clnicos para suministrar un conjunto

integral de informacin comparativa. La informacin de comparacin a nivel de calidad

puede ser considerada como informacin adicional a la requerida normalmente para el

producto original que se desarroll como un producto nuevo e independiente. Esta es la

base para reducir los requerimientos de informacin clnica y no clnica.

A pesar de que las comparaciones de calidad se realizan en varios puntos durante la

conformacin del expediente/solicitud de comercializacin, debe distinguirse entre los

requisitos de calidad usuales y los presentados como parte del ejercicio de comparabilidad.

Puede ser til presentar stos ltimos como una seccin separada en el mdulo de calidad.

6. Principios clave para la aprobacin de PBS

a. El desarrollo de un PBS involucra un ejercicio(s) de comparabilidad por etapas

que comienza comparando las caractersticas de calidad del PBS y el PBR. La

demostracin de similitud entre el PBS y el PBR en trminos de calidad es un pre-

requisito para reducir la cantidad de informacin clnica y no clnica necesaria para

la aprobacin. Despus de cada paso del ejercicio de comparabilidad, debe

evaluarse la decisin de continuar con el desarrollo del PBS.

b. La base para aprobar un producto como PBS depende de su similitud demostrada

con un PBR apropiado en cuanto a parmetros de calidad, clnicos y no clnicos. La

decisin de aprobar un producto como PBS debe estar sustentada en la evaluacin

del paquete completo de datos para cada uno de estos parmetros.

c. Si se encuentran diferencias relevantes en la calidad, estudios clnicos o no

clnicos, es probable que el producto no califique como PBS y probablemente se

requiera de informacin clnica y no clnica ms amplia para poder apoyar la

solicitud de comercializacin. Estos productos no deben ser considerados como

PBS de acuerdo a la definicin de este lineamiento.

d. Si no se realizan ejercicios de comparabilidad y/o estudios con el PBR durante el

proceso de desarrollo, de acuerdo a lo indicado en este lineamiento, el producto

final no debe ser considerado como PBS.

e. Los PBS no son medicamentos genricos y generalmente no se aplican muchas de las caractersticas asociadas con su proceso de autorizacin.

f. Los PBS, como otros productos bioteraputicos, requieren de supervisin

regulatoria para el manejo de los riesgos potenciales y la maximizacin de sus

beneficios.

7. Producto bioteraputico de referencia

La informacin completa del PBR suministra la base para establecer el perfil de seguridad,

calidad y efectividad con el cual se compara el PBS. El PBR tambin proporciona la base

para la seccin de la dosis y va de administracin y se utiliza en los estudios de

comparabilidad necesarios para apoyar la solicitud de aprobacin. La demostracin de un

nivel de calidad aceptable entre el PBS y el PBR brinda la justificacin para utilizar un

conjunto reducido de datos clnicos y no clnicos para apoyar la solicitud de

comercializacin del PBS. Por lo tanto, el PBR tiene un papel central en la aprobacin del

PBS.

Para apoyar la aprobacin del PBS, se debe demostrar la similitud entre el PBS y el PBR

mediante una comparacin paralela con el PBR. El mismo PBR debe usarse durante todo

el ejercicio de comparabilidad.

La seleccin del PBR es de importancia crtica para la evaluacin del PBS. El fabricante

del PBS debe suministrar la justificacin para la eleccin del PBR en la solicitud a la ARN.

Tradicionalmente, las ARN han solicitado el uso de un producto nacionalmente aprobado

de referencia para la aprobacin de medicamentos genricos. Esta prctica puede no ser

posible en los pases en los que se carece de un PBR aprobado. Las ARN pueden tener que

considerar el establecimiento de criterios adicionales para guiar la aprobacin usando un

PBR aprobado o suministrado en otro pas. El uso de productos de referencia con eficacia

y seguridad demostrada en cierta poblacin ser uno de los factores que deben considerarse.

Otro parmetro puede ser la experiencia en el mercado y el tiempo de comercializacin.

Consideraciones para elegir un producto bioteraputico de referencia

Como la seleccin de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se debe tener en

cuenta lo siguiente:

El PBR debe haber sido comercializado por un tiempo apropiado y tener un volumen de ventas tal que la demostracin de similitud con el mismo permita hacer

relevantes un amplio conjunto de datos sobre eficacia y seguridad.

El fabricante necesita demostrar que el PBR es adecuado para apoyar la solicitud de comercializacin del PBS.

El PBR debe haber sido aprobado con base en informacin completa de calidad, seguridad y eficacia. Por lo tanto un PBS no puede ser considerado como PBR.

Se debe usar el mismo PBR durante todo el desarrollo del PBS (es decir, para los estudios comparativos de calidad, clnicos y no clnicos).

Se debe demostrar que el PBR y el PBS son similares.

Se debe demostrar que la sustancia medicinal del PBR y el PBS es similar.

La formulacin y va de administracin del PBS debe ser la misma que el PBR.

Los siguientes factores deben tomarse en cuenta al seleccionar un PBR que se comercializa en otra jurisdiccin.

o El PBR debe estar aprobado y ser comercializado ampliamente en otra jurisdiccin con un marco y principios regulatorios bien establecidos as

como experiencia considerable en la evaluacin de productos

bioteraputicos y actividades de vigilancia post-comercializacin.

o La aceptacin de un PBR para la evaluacin de un PBS en un pas no implica la aprobacin del uso del PBR por la ANR de dicho pas.

8. Calidad

La comparacin de calidad que muestra la similitud molecular entre el PBS y el PBR es

indispensable para proporcionar una justificacin que permita predecir que el perfil de

seguridad clnica y eficacia del PBR se aplican tambin al PBS para as poder reducir la

cantidad de informacin clnica y no clnica requerida con el PBS. Idealmente, el

desarrollo de un PBS involucra una minuciosa caracterizacin de varios lotes

representativos del PBR para disear un proceso de manufactura que reproduzca un

producto que sea altamente similar al PBR en todos los atributos de calidad del producto

clnicamente relevantes; es decir, los atributos del producto que pueden impactar el

desempeo clnico. Un PBS generalmente es derivado de un banco celular maestro

separado e independiente usando procesos de fabricacin y control distintos. Estos deben

ser seleccionados para cumplir con los criterios de calidad. Siempre se requiere de un

expediente de calidad completo para la sustancia medicinal y el producto medicinal que

cumpla con el estndar requerido por la ANR para los productos originales.

Un mayor conocimiento de la relacin entre las propiedades bioqumicas, fsico-qumicas y

biolgicas del producto y sus efectos clnicos facilitar el desarrollo del PBS. Debido a la

naturaleza heterognea de las protenas (especialmente las que tienen modificaciones post-

translacionales amplias como las glucoprotenas), las limitaciones de algunas tcnicas

analticas y la naturaleza generalmente impredecible de los efectos clnicos de diferencias

menores en las propiedades estructurales/fsico qumicas de las protenas, la evaluacin de

comparabilidad deber realizarse de manera independiente para cada producto. Por

ejemplo, la oxidacin de ciertos residuos de metionina en una protena puede carecer de

impacto sobre la actividad clnica de una protena, mientras que en otra protena puede

incrementar significativamente la actividad biolgica intrnseca o puede incrementar la

inmunogenicidad. Por lo tanto, las diferencias en los niveles de oxidacin de metionina de

PBR y PBS debern evaluarse y, si existen, su relevancia clnica debe evaluarse y

comentarse.

Para evaluar la comparabilidad, el fabricante debe realizar una caracterizacin fsico-

qumica y biolgica completa del PBS y una comparacin paralela con el PBR. Todos los

aspectos de calidad y heterogeneidad del producto deben atenderse (vea caracterizacin

abajo).

Un alto grado de similitud entre el PBR y el PBS es la base para reducir los requisitos

clnicos y no clnicos para aprobacin. Sin embargo, es probable que se encuentren algunas

diferencias, por ejemplo, debido a diferencias en las impurezas o excipientes. Esas

diferencias deben evaluarse para determinar su impacto potencial sobre la seguridad o

eficacia clnica del PBS y debe suministrarse una justificacin, por ejemplo, resultados de

un estudio propio o de la literatura, para permitir dichas diferencias. Las diferencias de

significado clnico desconocido, especialmente en lo concerniente a la seguridad, tendrn

que ser resueltas mediante estudios adicionales pre o posteriores a la comercializacin. Las

diferencias en los atributos de calidad que se sabe tienen impacto potencial en la actividad

clnica influirn en la decisin de considerar o no al producto como PBS. Por ejemplo, si

se encuentran diferencias en los patrones de glucosilacin que alteran la biodistribucin del

producto y por lo tanto cambian el esquema de administracin, este producto no podr ser

considerado PBS. Otras diferencias entre PBS y PBR pueden ser aceptables y no

generaran la necesidad de evaluaciones clnicas o no clnicas adicionales. Por ejemplo,

podra esperarse, en la mayora de los casos, que una protena teraputica que tiene niveles

ms bajos de agregados proteicos tenga un mejor perfil de seguridad que el PBR y por lo

tanto no requerira de evaluacin clnica adicional. En la misma lnea, si se sabe que existe

heterogeneidad en los aminocidos terminales de un PBR y est suficientemente

documentado que no afecta la bioactividad, distribucin o inmunogenicidad del PBR o

productos similares de la clase teraputica, entonces no sera necesario solicitar estudios de

seguridad o eficacia clnica adicionales con base en esta diferencia entre el PBR y el PBS.

Debido a la falta de disponibilidad del principio activo del PBR, el fabricante del PBS

generalmente usar el producto comercial para el ejercicio de comparabilidad. El producto

comercial, por definicin, est disponible en la preparacin final que contiene la sustancia

medicinal formulada junto con excipientes. Debe verificarse que estos no interfieran con

los mtodos analticos y por lo tanto alteren los resultados. Si es necesario purificar la

sustancia medicinal del PBR a partir de un medicamento aprobado a fin de poder realizar la

caracterizacin, se deben realizar estudios para demostrar que la heterogeneidad del

producto y los atributos relevantes de la variedad activa no son alterados por el proceso de

purificacin. Es necesario justificar y demostrar, con datos, que la estrategia empleada para

purificar y comparar el PBS con el PBR es apropiada para los fines deseados. Cuando sea

posible, el producto debe probarse con y sin manipulacin.

8.1 Proceso de fabricacin

La fabricacin del PBS debera estar basada en un proceso de produccin diseado

tomando en cuenta todos los lineamientos relevantes en cuenta. El fabricante necesita

demostrar la consistencia y robustez del proceso de fabricacin implementando las Buenas

Prcticas de Fabricacin, procedimientos modernos de control y aseguramiento de calidad,

controles y validaciones de proceso. El proceso de fabricacin debe cumplir con los

mismos estndares solicitados por la ANR para los productos originales. El proceso de

fabricacin debe optimizarse para minimizar las diferencias entre el PBS y el PBR a fin de

(a) maximizar la habilidad de reducir los requerimientos de pruebas clnicas en los PBS con

base en los antecedentes clnicos del PBR y (b) minimizar cualquier impacto predecible

sobre la seguridad y eficacia clnica del producto. Se espera que haya ciertas diferencias

entre el PBS y el PBR y esto es aceptable, siempre que se suministre justificacin apropiada

en lo referente a la falta de impacto sobre el desempeo clnico.

Se entiende que un fabricante que est desarrollando un PBS no tendr acceso a los detalles

confidenciales de fabricacin del PBR por lo que el proceso de fabricacin ser diferente

del proceso usado para el PBR (a menos que haya un contrato con el fabricante del PBR).

El proceso de fabricacin del PBS debera emplear ciencia y tecnologa de punta para

lograr un PBS de alta calidad que sea tan parecido como sea posible al PBR. Este requiere

de una amplia evaluacin del PBR antes de desarrollar el proceso de fabricacin del PBS.

El fabricante del PBS debe obtener toda la informacin disponible acerca del PBR en lo

referente al tipo de clula, formulacin y sistema de cierre de contenedor usado en la

comercializacin del PBR. Si se aplica, el fabricante del PBS deber entonces determinar

el impacto potencial que pueda causar el cambio de cualquiera de estos elementos sobre la

calidad, seguridad y eficacia, con base en la evidencia disponible en la informacin pblica

y la experiencia con el uso previo del PBR. Se alienta a los fabricantes de PBS para que

usen esta informacin para el diseo del proceso de fabricacin. La justificacin para

aceptar estas diferencias debe quedar justificada con base en preceptos cientficos slidos y

experiencia clnica, tanto para el PBS como para el PBR.

Como regla general, el producto debe expresarse y producirse en el mismo tipo de clula

husped que el PBR (por ej. E. coli, clulas CHO, etc.) con el objeto de minimizar el

potencial de cambios importantes en atributos crticos de calidad de la protena y para evitar

la introduccin de impurezas relacionadas al proceso (por ej. Protenas de clulas husped,

endotoxinas, mananos de levadura) que pudieran impactar los resultados clnicos o la

inmunogenicidad. El tipo de clula husped usado para la fabricacin del PBS solo debera

ser cambiado si el fabricante puede demostrar de manera convincente que la estructura de la

molcula y perfil clnico del producto no son alterados. Por ejemplo, la somatotropina

producida en clulas de levadura parece tener caractersticas similares a la expresada en E.

coli. Sin embargo, en la mayora de los casos, no ser posible usar un tipo de clula

diferente para la expresin de glucoprotenas debido a que los patrones de glucosilacin

varan significativamente entre los diferentes tipos de clulas husped.

Se debe presentar un paquete de informacin y descripcin completa de los pasos del

proceso de fabricacin, que comience con el desarrollo de vectores de expresin y bancos

de clulas, cultivo celular/fermentacin, cosecha, purificacin y reacciones de modificacin,

llenado a granel o en los contenedores finales y almacenamiento. Tambin deben

documentarse los estudios de desarrollo realizado para establecer y validar la forma de

dosificacin, formulacin y sistema de cierre del contenedor (incluyendo la integridad para

evitar la contaminacin bacteriana) (consultar lineamientos relevantes tales como ICH).

8.2 Caracterizacin

La caracterizacin detallada tanto del PBR como del PBS debe realizarse usando tcnicas

analticas bioqumicas, biofsicas y biolgicas de punta. Los detalles del ingrediente(s)

activo(s) (es decir, el producto deseado) deben incluir informacin sobre la estructura

primaria y de orden superior, las modificaciones post-translacionales (incluyendo pero no

limitado a las formas glucosiladas), actividad biolgica, pureza, impurezas, sustancias

(activas) relacionadas al producto (variantes) y propiedades inmunoqumicas, cuando stas

sean relevantes.

Cuando se realice el ejercicio de comparabilidad, se requiere de estudios paralelos para

comparar el PBR con el PBS. La estructura primaria del PBS y el PBR debe ser idntica.

Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial

sobre la seguridad y eficacia del PBS. Ser necesario definir los lmites aceptables desde el

principio. La evaluacin de los resultados debe incluir la investigacin de las diferencias

entre el PBS y el PBR. Esta determinacin estar basada en el conocimiento de la relacin

entre los atributos de calidad del producto y la actividad clnica del PBR y los productos

relacionados, la historia clnica del PBR y las diferencias entre lotes del PBR comercial.

Por ejemplo, se deben justificar los atributos de calidad como la composicin y el perfil de

la glucosilacin, actividad biolgica relacionada con la actividad clnica y actividad sobre

la unin a receptores.

Se debe aplicar el conocimiento de las limitaciones analticas de cada tcnica para

caracterizar el producto (por ejemplo, los lmites de sensibilidad y poder de resolucin)

cuando se haga la determinacin de similitud. Se debe suministrar informacin sobre los

datos sin procesar, que sea representativa, sobre los mtodos analticos usados (por ej,

reproduccin de alta calidad de los geles, cromatogramas, etc.) adems de la informacin

tabular que resume el conjunto de datos completos y muestra los resultados de los anlisis

de liberacin y caracterizacin realizados en el PBS y el PBR.

Se deben considerar los siguientes criterios cuando se realice el ejercicio de

comparabilidad:

8.2.1 Propiedades fsico-qumicas

La caracterizacin fsico-qumica debe incluir la determinacin de la estructura primaria y

de orden mayor (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante el uso de mtodos analticos

adecuados (por ejemplo, espectrometra de masas, RMN) as como de otras propiedades

biofsicas. Hay un cierto nivel de heterogeneidad inherente en las protenas debido al

proceso de biosntesis, por lo que es probable que tanto el PBR como el PBS tengan una

mezcla de formas con modificaciones post-translacionales. Se deben realizar esfuerzos

apropiados para investigar, identificar y cuantificar dichas formas.

8.2.2 Actividad biolgica

La actividad biolgica es la habilidad o capacidad especfica del producto para lograr un

efecto biolgico definido. Sirve para mltiples propsitos en la evaluacin de calidad del

producto y es necesaria para la caracterizacin y anlisis de lotes. Idealmente, el ensayo

biolgico reflejar un entendimiento del mecanismo de accin de la protena y por lo tanto

ser un vnculo a la actividad clnica. Un ensayo biolgico es una medida de calidad de la

funcin de la protena y puede usarse para determinar si una variante del producto tiene el nivel adecuado de actividad (es decir, una sustancia relacionada al producto) o es

inactiva (y por lo tanto se define como impureza). El ensayo biolgico tambin

complementa el anlisis fsico qumico al confirmar la estructura de orden superior de la

molcula. Por lo tanto, el uso de un ensayo(s) biolgico(s) de exactitud y precisin

elevadas proporcionan un medio importante para confirmar que no existe una diferencia

funcional significativa entre el PBR y el PBS.

En el caso de un producto con mltiples efectos biolgicos, los fabricantes debern realizar,

como parte de la caracterizacin del producto, un conjunto de anlisis funcionales

relevantes diseados para evaluar el rango de actividades del producto. Por ejemplo,

ciertas protenas poseen mltiples dominios funcionales que poseen actividad enzimtica o

de unin a receptores. En estas situaciones, los fabricantes deben evaluar y comparar todas

las actividades funcionales relevantes del PBR y del PBS.

La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biolgica. Un ensayo de potencia

validado debera ser parte de la especificacin de la sustancia y/o del producto medicinal.

Se deben suministrar los resultados del ensayo de potencia y stos deben expresarse en

unidades de actividad. Cuando sea posible (por ejemplo, Para un ensayo bioqumico in

vitro como los ensayos enzimticos o ensayos de unin), los resultados deben expresarse

como actividad especfica (por ej. Unidades/mg de protena). Los ensayos deben ser

calibrados contra un estndar nacional de referencia o un reactivo de referencia, cuando

est disponible y sea adecuado. La OMS proporciona estndares internacionales y

reactivos de referencia que sirven como fuentes de referencia al poseer actividad biolgica

definida expresada en una unidad internacional o Unidad. Se pretende que los estndares

internacionales y reactivos de referencia sean usados para la calibracin de los estndares

de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por

lo tanto, se deben usar estndares internacionales o nacionales y reactivos de referencia

para determinar la potencia y expresar los resultados en UI o U. Estos estndares no deben

ser usados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.

Los ensayos biolgicos pueden usarse para otros fines adems de la determinacin de

potencia. Por ejemplo, un ensayo biolgico relevante es esencial para determinar si los

anticuerpos que se desarrollan en respuesta al producto tienen actividad neutralizante que

afecte la actividad biolgica del producto y/o sus contrapartes endgenas, si existen (vea

seccin 10.6).

8.2.3 Propiedades inmunoqumicas

Cuando las propiedades inmunoqumicas son parte de la caracterizacin (por ej. para los

productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es comparable

al PBR en trminos de especificidad, afinidad, cintica de unin y actividad funcional de Fc,

si es relevante.

8.2.4 Impurezas

Debido al acceso limitado a toda la informacin necesaria sobre el proceso de fabricacin

as como a la sustancia medicinal del producto original, se reconoce que la evaluacin de la

similitud del perfil de impurezas entre el PBR y el PBS ser generalmente difcil. No

obstante, se deben identificar, cuantificar y comparar mediante tecnologa de punta las

impurezas relacionadas al proceso y al producto tanto del PBS como del PBR. Es de

esperarse que haya algunas diferencias porque las protenas son producidas por procesos de

fabricacin diferentes. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impurezas

entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial sobre la eficacia y la seguridad,

incluyendo su inmunogenicidad. Es crtico contar con ensayos adecuados para procesar las

impurezas relacionadas que sean especficos para la lnea celular empleada en la

produccin.

8.3 Especificaciones

Las especificaciones se usan para verificar la calidad rutinaria de la sustancia medicinal y

del producto medicinal ms que para caracterizarlos completamente. Como sucede con

cualquier producto bioteraputico, las especificaciones del PBS deben establecerse como se

describe en los lineamientos y monografas establecidos, cuando existan. Debe advertirse

que las monografas de la farmacopea quiz solo suministren un mnimo de requerimientos

para un producto particular y que puede ser necesario recurrir a parmetros de prueba

adicionales. Se debe suministrar una referencia y justificar los mtodos analticos usados y

los lmites de aceptacin usados para cada parmetro de prueba del PBS. Todos los

mtodos analticos referenciados en la especificacin deben estar validados; se debe

documentar la validacin correspondiente.

Las especificaciones para un PBS no sern las mismas que para un PBR ya que los

procesos de fabricacin sern diferentes y se usarn procesos analticos y laboratorios

diferentes para los ensayos. No obstante, las especificaciones deberan capturar y controlar

los atributos de calidad importantes conocidos del PBR (por ejemplo, Identidad correcta,

pureza, potencia, heterogeneidad molecular en trminos de tamao, carga y grado de

hidrofobicidad, si es relevante, grado de sialilacin, nmero de cadenas polipeptdicas,

glucosilacin de un dominio funcional, niveles de agregacin, impurezas como protenas de

la clula husped y ADN). El conjunto de especificaciones debe basarse en la experiencia

del fabricante con el PBS (por ej. La historia de fabricacin, la capacidad del ensayo, el

perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos al

probar y comparar el PBS y el PBR. Se deben emplear suficientes lotes de PBS para

establecer las especificaciones. El fabricante debe demostrar, cuando sea posible, que los

lmites establecidos para una especificacin dada no son significativamente mayores que el

rango de variabilidad del PBR durante la vida de almacenamiento del producto, a menos

que haya una justificacin para ello.

8.4 Tcnicas analticas

A pesar de que el poder de los mtodos analticos para la caracterizacin de protenas ha

aumentado den forma dramtica en las ltimas dcadas, todava hay obstculos para la

caracterizacin completa de los productos bioteraputicos complejos. Se requiere de una

batera de anlisis de punta para determinar la estructura, funcin, pureza y heterogeneidad

de los productos. Los mtodos empleados deben separar y analizar los diferentes

componentes del producto con base en las propiedades qumicas, biolgicas o fsicas

subyacentes de las molculas proteicas. Por ejemplo, la EPGA (PAGE), la cromatografa

por intercambio de iones, el enfoque isoelctrico y la electroforesis capilar separan las

protenas con base en su carga, pero lo hacen bajo diferentes condiciones y con base en

propiedades fsico-qumicas diferentes. Por ello, un mtodo puede detectar variantes que

otro mtodo no es capaz de detectar. El objetivo de la investigacin de comparabilidad es

que sea tan exhaustiva como sea posible a fin de minimizar la posibilidad de dejar

diferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan tener un impacto sobre la

actividad clnica. Se deben considerar las limitaciones analticas de cada tcnica (por ej. los

lmites de sensibilidad, poder de resolucin) cuando se realice una determinacin de

similitud entre el PBR y el PBS.

La medicin de los atributos de calidad en los estudios de caracterizacin (versus las

especificaciones) no necesariamente requiere del uso de ensayos validados, pero los

ensayos siempre deben estar basados en principios cientficos y calificados; es decir, deben

suministrar resultados confiables y significativos. Los mtodos usados para medir los

atributos de calidad de los lotes liberados deben ser validados de acuerdo con los

lineamientos relevantes, segn sea apropiado. La solicitud de aprobacin debe incluir una

descripcin completa de las tcnicas analticas usadas para la liberacin y caracterizacin

del producto.

8.5 Estabilidad

Los estudios de estabilidad deben realizarse de acuerdo con los lineamientos relevantes

recomendados por la ANR. Se deben realizar estudios para demostrar que mtodos de

liberacin y caracterizacin permiten indicar la estabilidad del producto. En general, los

estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado tal como tablas y deben

incluir los resultados de los estudios de degradacin acelerada y estudios realizados bajo

diversas condiciones de estrs (por ej. temperatura, luz, humedad y agitacin mecnica).

Los estudios de estabilidad acelerada son un elemento importante para la determinacin de

similitud entre el PBR y el PBS porque revelan propiedades que de otra manera

permaneceran ocultas y que pueden requerir de evaluacin adicional. Tambin son

importantes para identificar las vas de degradacin de un producto proteico. Los

resultados obtenidos de los estudios de estabilidad acelerada pueden mostrar que se

requiere de controles adicionales durante el proceso de fabricacin y durante el

almacenamiento y transporte del producto a fin de garantizar la integridad del producto.

Los estudios paralelos de estabilidad acelerada que comparen al PBS con el PBR sern

valiosos para determinar la similitud de los productos al demostrar que el perfil de

degradacin es comparable. Sin embargo, en la actualidad, las pruebas de estrs que se

realizan de manera comparativa no suministran un valor agregado. Se debe incluir la

informacin sin procesar representativa que muestra el perfil de degradacin del producto

en la solicitud de aprobacin. La informacin de estabilidad debera apoyar las

conclusiones sobre las condiciones de almacenamiento y transporte sugeridas y la

caducidad/tiempo de almacenamiento para la sustancia medicinal, producto medicinal e

intermediarios del proceso que pueden almacenarse por periodos de tiempo significativos.

Los estudios de estabilidad de la sustancia medicinal deben realizarse en los contenedores y

condiciones que sean representativos de los recipientes y condiciones de almacenamiento

reales. Los estudios de estabilidad en tiempo/temperatura real determinarn las condiciones

de almacenamiento aprobadas y la fecha de caducidad para el producto. Esta puede o no

ser la misma que para el PBR.

9. Evaluacin no clnica

La seccin sobre evaluacin no clnica del lineamiento cubre la evaluacin frmaco-

toxicolgica del PBS. El establecimiento de la eficacia y seguridad del PBS usualmente

requiere de la generacin de cierta informacin no clnica con el PBS.

9.1 Consideraciones generales

La demostracin de un alto grado de similitud molecular entre el PBS y el PBR debera

reducir de manera significativa la necesidad de estudios clnicos porque el PBR ya cuenta

con un historial significativo. Los estudios no clnicos deberan realizarse con la

formulacin final del PBS que pretende usarse en la clnica, a menos que se justifique otra

forma.

El diseo de un programa de estudios no clnico apropiado requiere de un claro

entendimiento de las caractersticas del producto. Se deben revisar los resultados de los

estudios fsico-qumicos y de caracterizacin biolgica desde el punto de vista de su posible

impacto sobre la eficacia y seguridad. Cuando se desarrolla un PBS algunos de los

lineamientos existentes pueden ser relevantes y por lo tanto deberan tomarse en

consideracin; por ej. La Nota sobre la evaluacin de seguridad preclnica de los productos farmacuticos derivados de biotecnologa (ICH S6)6.

Los PBS frecuentemente requieren de la aplicacin de estrategias nicas para evaluar su

seguridad en los estudios no clnicos. Los problemas relacionados con la evaluacin no

clnica de los PBS que contienen protenas recombinantes derivadas de biotecnologa como

sustancia activa frecuentemente estn relacionados al hecho de que estos productos:

- pueden mostrar actividad farmacodinmica especfica en una especie de manera que en

ocasiones es difcil identificar una especie relevante para la evaluacin farmacodinmica y

toxicolgica; y/o

- al ser protenas extraas, generalmente desencadenarn una respuesta de anticuerpos en los estudios a largo plazo en animales. Por lo tanto, los resultados de los estudios sub-

crnicos o crnicos con dosis mltiples pueden ser difciles de interpretar debido a la

formacin de complejos de anticuerpos con la sustancia medicinal.

9.2 Consideraciones especiales

La evaluacin no clnica de un nuevo bioteraputico generalmente comprende un amplio

espectro de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y toxicolgicos6. Se considera

que la cantidad de informacin no clnica adicional requerida para establecer la eficacia y

seguridad de un PBS depende en gran medida de factores relacionados al producto y

factores relacionados a la clase de sustancias. Los factores que frecuentemente generan la

necesidad de realizar estudios no clnicos adicionales incluyen, pero no estn limitados a:

- Factores relacionados con la calidad:

Diferencias significativas en el sistema de expresin celular en comparacin con el PBR

Diferencias significativas en los mtodos de purificacin empleados

La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas relacionadas con el producto y/o proceso.

- Los factores relacionados a las propiedades frmaco-toxicolgicas de la sustancia

medicinal:

El mecanismo de accin del medicamento se desconoce o no se comprende totalmente

La sustancia medicinal est asociada con toxicidad significativa y/o tiene un ndice teraputico estrecho

Hay experiencia limitada con el PBR

Dependiendo de estos factores, el espectro de estudios necesario para establecer la

seguridad y eficacia del PBS puede variar significativamente y debe definirse caso por caso.

Por ejemplo, en el caso de una sustancia altamente compleja que es difcil de caracterizar

mediante tcnicas analticas y que tiene un ndice teraputico estrecho, el programa de

desarrollo no clnico puede incluir una porcin significativa del espectro de estudios

descritos en los lineamientos relevantes tales como el ICH S66. Por otra parte, es probable

que el programa de desarrollo no clnico sea ms limitado para los productos para los

cuales el perfil de impurezas de la sustancia medicinal y de las impurezas est bien

caracterizado por mtodos analticos, que poseen un amplio ndice teraputico y para los

cuales se dispone de amplia experiencia clnica. Sin embargo, un estudio paralelo de

toxicidad con dosis mltiples debera ser un requisito mnimo para la evaluacin no clnica

del PBS. Los estudios no clnicos constituyen parte del ejercicio de comparabilidad global.

Por lo tanto, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y diseados para detectar

diferencias de respuesta entre el PBS y el PBR y no solo la respuesta del PBS. Cualquier

desviacin de esta estrategia debe justificarse de manera apropiada.

Estudios in vitro:

Normalmente deben realizarse ensayos como estudios de unin a receptores o ensayos

basados en clulas (por ej. Ensayo de proliferacin de clulas o ensayos de citotoxicidad)

para poder establecer la comparabilidad de la actividad farmacodinmica/biolgica del PBR

y el PBS. Esta informacin habitualmente ya est disponible a partir de los ensayos

biolgicos descritos en la seccin de calidad del expediente (vea captulo 8.2.2). Se puede

hacer referencia a estos estudios en la seccin no clnica del expediente.

Estudios in vivo:

Se deben disear estudios en animales para lograr obtener el mximo de informacin.

Dichos estudios deben ser de naturaleza comparativa (ver arriba), deben realizarse en

especies relevantes (por ej. Una especia en la que se ha demostrado que el PBR tiene

actividad farmacolgica o toxicolgica) y usar tecnologa de punta. Cuando el modelo lo

permita, debe tratarse de medir varios criterios de evaluacin como:

- Actividad biolgica/farmacodinmica relevante para la aplicacin clnica. Esta

informacin debera generalmente estar disponible a partir de los ensayos biolgicos

descritos en la seccin de calidad del expediente (vea captulo 8.2.2) y se debe hacer

referencia a estos estudios en la seccin no clnica del expediente. Si es posible, la

actividad biolgica puede evaluarse como parte del estudio de toxicidad de dosis mltiples

(descrito abajo). La evaluacin in vivo de la actividad biolgica/farmacodinmica puede

dispensarse si se dispone de ensayos in vitro que hayan sido validados para reflejar de

manera confiable la actividad farmacodinmica relevante del PBR.

- Toxicidad no clnica medida en por lo menos un estudio de toxicidad con dosis mltiples

en una especie relevante e incluyendo mediciones toxico-cinticas. Estas mediciones deben

incluir la determinacin y caracterizacin de las respuestas de anticuerpos, incluyendo los

ttulos de anticuerpo anti-producto, la reactividad cruzada con las protenas homlogas

endgenas y la capacidad de neutralizacin del producto. La duracin de los estudios debe

ser lo suficientemente larga como para permitir la deteccin de diferencias potenciales en la

toxicidad y en las respuestas a los anticuerpos entre el PBS y el PBR.

Adems de ser una parte del ejercicio total de comparabilidad, el estudio de toxicidad con

dosis mltiples debe servir para aumentar la seguridad de que no se descubrir toxicidad

inesperada durante el uso clnico del PBS. Si se realiza con la formulacin final que pretende usarse de manera comercial, el estudio de toxicidad con dosis mltiples permitir,

al menos en principio, la deteccin de toxicidad potencial asociada tanto con la sustancia

medicinal como con las impurezas relacionadas al producto y al proceso.

A pesar de que se considera que el valor predictivo de los modelos animales de

inmunogenicidad en humanos es bajo, si es aplicable, se debe incluir la medicin de

anticuerpos en el estudio de toxicidad con dosis mltiples para ayudar en la interpretacin

de la informacin de toxicocintica y en la evaluacin, realizada como parte del ejercicio de

comparabilidad total, de la existencia de diferencias importantes en la estructura o

propiedades inmunognicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunolgica puede ser

sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analticos o de laboratorio).

Dependiendo de la va de administracin, puede ser necesario evaluar la tolerabilidad local.

Si es posible, esta evaluacin debe realizarse como parte del estudio de toxicidad de dosis

mltiples.

Con base en la demostracin de similitud entre el PBS y el PBR por el ejercicio de

comparabilidad adicional realizado como parte de la evaluacin de calidad, habitualmente

los otros estudios de toxicologa rutinarios tales como los estudios farmacolgicos de

seguridad, de toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinognesis, habitualmente no

forman parte de los requerimientos de pruebas no clnicas del PBS, a menos que los

estudios de toxicidad con dosis mltiples o el estudio de tolerancia local u otras

propiedades toxicolgicas conocidas del PBR (por ej. efectos adversos conocidos del PBR

sobre la funcin reproductiva) generen la necesidad de realizarlos.

10. Evaluacin clnica

La informacin clnica principal/fundamental debe generarse usando el producto obtenido

con el proceso de fabricacin final y que por ende sea representativa del producto cuya

autorizacin de comercializacin se busca. Cualquier desviacin de esta recomendacin

debe justificarse y puede requerirse de informacin adicional tal como estudios FC de

puente que comparen el perfil FC de los productos de la formulacin previa con la final. Se

debe seguir la ICH Q5E para los cambios en el proceso de fabricacin7.

Se deben disear estudios clnicos para demostrar la que la seguridad y eficacia del PBS y

el PBR son comparables, por lo que se requerir de estrategias de prueba que sean lo

suficientemente sensibles para detectar las diferencias relevantes entre productos, si existen

(ver abajo).

El ejercicio de comparabilidad clnica es un procedimiento por pasos que debe comenzar

con estudios farmacocinticos y farmacodinmicos seguidos de estudios clnicos

fundamentales. Si se detecta cualquier diferencia entre el PBS y el PBR, las razones deben

explorarse y justificarse. Si esto no es posible, el nuevo producto podra no calificar como

PBS y puede considerarse la necesidad de solicitar una aprobacin completa (como

producto independiente).

10.1 Estudios de farmacocintica (FC)

El perfil FC es una parte esencial de la descripcin bsica de un producto medicinal y

siempre debe ser investigado. Los estudios de FC generalmente deben realizarse por las

vas de administracin solicitadas y con dosis en el rango teraputico sugerido para el PBR.

Los estudios de FC deben ser comparativos y deben estar diseados para permitir detectar

las posibles diferencias entre el PBS y el PBR escogido. Esto habitualmente se consigue

realizando estudios FC de dosis nica entrecruzados en una poblacin de estudio

homognea y usando la dosis en la cual existe la mayor sensibilidad para detectar

diferencias. Por ejemplo, para un producto medicinal con absorcin saturable (cintica de

saturacin) la dosis teraputica ms baja sera la ms apropiada, siempre que el ensayo

usado pueda medir los niveles plasmticos resultantes con suficiente exactitud y precisin.

A fin de reducir la variabilidad de las diferencias no relacionadas entre productos, los

estudios de FC podran realizarse en voluntarios sanos, si se considera tico y

cientficamente justificado. Si se sabe que la sustancia medicinal en investigacin tiene

efectos secundarios y se considera que el perfil de efectos farmacolgicos o riesgos es

inaceptable para los voluntarios sanos, puede ser necesario realizar estudios FC en la

poblacin de pacientes en la que se usar el producto.

En general, ser suficiente realizar estudios FC. Sin embargo, en casos de farmacocintica

dependiente del tiempo o de la dosis, que produce concentraciones de equilibrio mayores

que las esperadas a partir de informacin de una sola dosis, una diferencia potencial en el

grado de absorcin entre el PBS y el PBR puede ser mayor durante el equilibrio que

despus de la administracin de una dosis nica. En estos casos puede ser aconsejable que

el fabricante realice un estudio comparativo con dosis mltiples similares al perfil FC

tambin en estado de equilibrio, antes de comenzar con los estudios clnicos confirmatorios.

En los estudios de FC de equilibrio, el esquema de administracin debe ser, de preferencia,

la dosis ms alta habitual sugerida para el PBR.

El fabricante debe justificar la eleccin entre estudios de dosis nica, estudios de equilibrio

o determinacin repetida de parmetros FC as como la poblacin seleccionada para los

mismos. El diseo entrecruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por lo tanto, reduce

el tamao necesario para demostrar perfiles FC equivalentes entre el PBS y el PBR, en

comparacin al diseo paralelo. Las fases de tratamiento deben estar separadas de un

periodo sin tratamiento adecuado para evitar cualquier interferencia por arrastre. El diseo

entrecruzado puede no ser ptimo para los productos medicinales biolgicos con vida

media prolongada o para las protenas en las que es probable la formacin de anticuerpos

anti-producto. En los diseos paralelos, se debe tener cuidado para evitar desbalances

relevantes en las variables de pronstico entre los grupos de tratamiento que puedan afectar

la farmacocintica de la sustancia medicinal (por ej. origen tnico, tabaquismo, estado de

hper o hipometabolismo en la poblacin de estudio).

La comparacin FC del PBS y el PBR no solo debera incluir la absorcin/variabilidad sino

que tambin debera incluir las caractersticas de eliminacin; es decir, la vida media de

depuracin y/o eliminacin, ya que puede haber diferencias en la tasa de eliminacin entre

el PBR y el PBS.

Los criterios aceptacin para demostrar la similitud entre el PBR y el PBS deben definirse

con anterioridad y quedar adecuadamente justificados. Es necesario advertir que los

criterios usados en los estudios de comparabilidad FC (estudios de bioequivalencia) fueron

desarrollados para los productos de administracin oral derivados de qumicos y usados por

va oral, por lo que no necesariamente son aplicables a los productos medicinales

biolgicos. Debido a la falta de criterios de aceptacin establecidos para los biolgicos,

frecuentemente se usa el rango tradicional de equivalencia de 80-125%. Sin embargo, si el

intervalo de confianza de 90% de la proporcin de promedios geomtricos poblacionales

(prueba/referencia) cae fuera del rango tradicional, el PBS puede todava ser considerado

equivalente al PBR siempre que haya suficiente evidencia a partir de las comparaciones de

calidad, no clnicas, FD de eficacia y seguridad.

En el caso de los PBS habitualmente no se requiere de otros estudios FC como los estudios

de interaccin (con medicamentos que probablemente se administren juntos) o estudios

realizados en poblaciones especiales (por ej. nio, pacientes ancianos con insuficiencia

renal o heptica).

Histricamente, la evaluacin FC de pptidos o productos proteicos ha sido afectada por

limitaciones en la metodologa del ensayo que limitan la utilidad de tales estudios. Por lo

tanto, se debe dar especial nfasis a los mtodos analticos seleccionados y a su capacidad

para detectar y seguir el ciclo de la protena (la molcula original y/o sus productos de

degradacin) en una matriz biolgica compleja que contiene muchas otras protenas. El

mtodo debe ser optimizado para tener una especificidad, sensibilidad y rango de

cuantificacin satisfactorio con precisin y exactitud adecuadas.

En algunos casos, la presencia de cantidades medibles de protena endgena puede afectar

sustancialmente la medicin del perfil de tiempo-concentracin de la protena exgena

administrada. En estos casos el fabricante debe describir y justificar la estrategia usada para

minimizar la influencia de la protena endgena en los resultados.

10.2 Estudios farmacodinmicos

A pesar de que usualmente se requiere de estudios clnicos comparativos para demostrar la

similitud en la eficacia y seguridad del PBS y PBR, puede ser recomendable para el

fabricante asegurarse de que los perfiles FD sean similares antes de proceder a los estudios

clnicos, especialmente si se han detectado diferencias en el perfil FC de relevancia clnica

desconocida.

En muchos casos, los parmetros FD se investigan en el contexto de los estudios de FC/FD

combinados. Dichos estudios pueden suministrar informacin til acerca de la relacin

entre el efecto dosis/exposicin, especialmente si se realizan a diferentes niveles de dosis.

En los estudios FD comparativos, los efectos FD deben investigarse en una poblacin

apropiada usando dosis que se encuentren dentro de la porcin pronunciada de la curva de

dosis-respuesta a fin de poder detectar mejor las diferencias entre el PBS y el PBR. Los

marcadores FD deben seleccionarse con base en su relevancia clnica.

10.3 Estudios confirmatorios de farmacocintica/farmacodinmica

Usualmente se requiere de estudios clnicos comparativos para demostrar la similitud en la

eficacia y seguridad del PBS y PBR. Sin embargo, en muchos casos los estudios

comparativos de FC/FD pueden ser adecuados, siempre que 1) las propiedades FC y FD del

PBR estn bien caracterizadas, 2) por lo menos uno de los marcadores FD est relacionado

con la eficacia (por ej. un marcador subrogado eficacia) y 3) se establezca la relacin entre

dosis/exposicin, el marcador(es) FD y la respuesta/eficacia del PBR. Los estudios de

pinza euglicmica seran un ejemplo de un estudio de FC/FD aceptable para la comparacin

de eficacia entre dos insulinas. Asimismo, las cifras absolutas de neutrfilos y clulas

CD34+ son marcadores FD relevantes para la actividad del factor estimulante de colonias

de granulocitos-macrfagos (G-CSF) y podran usarse en estudios de FC/FD en voluntarios

sanos para demostrar la similitud de eficacia en dos productos medicinales que contengan

G-CSF.

La poblacin de estudio y la dosis deberan representar un sistema de prueba que sea

sensible para detectar las diferencias potenciales entre el PBR y el PBS. Por ejemplo, en el

caso de la insulina, la poblacin del estudio podra consistir en voluntarios sanos no obesos

o pacientes con diabetes tipo 1 en lugar de pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienen

resistencia a la insulina. De otra manera, ser necesario investigar el rango de dosis

relevante para demostrar que el sistema de prueba ofrece suficiente posibilidad de

discriminacin8. Adems, los rangos de aceptacin para la demostracin de similitud de

parmetros FC y FD confirmatorios deberan predefinirse y justificarse apropiadamente. Si

se disean adecuadamente, los estudios FC/FD frecuentemente tienen mejor sensibilidad

para detectar las diferencias potenciales que los estudios que usan criterios de evaluacin

clnicos.

10.4 Estudios de eficacia

No se requiere de estudios para encontrar rango de dosis para un PBS. La demostracin de

que la potencia es comparable y de que los perfiles de FC y FD son similares sirve de base

para el uso de la posologa del PBR en los estudio(s) clnicos confirmatorios.

La similitud en la eficacia del PBS y el PBR seleccionado habitualmente deber

demostrarse en un estudio(s) clnico con suficiente potencia, con asignacin aleatoria y

controlada. Los principios para la realizacin de dichos estudios se han plasmado en los

lineamientos relevantes de ICH8,9

. Los estudios clnicos deberan ser de preferencia doble

ciego o por lo menos ser ciegos para el observador. Si se carece de cualquier mecanismo de

encubrimiento, se requerir de una justificacin cuidadosa para demostrar que los

resultados del estudio estn libres de cualquier sesgo significativo.

Las diferencias potenciales entre el PBS y el PBR deben investigarse con un modelo clnico

sensible y de preferencia, bien establecido. Por ejemplo, para el caso de la hormona de

crecimiento (HC), los nios con deficiencia de HC que nunca han recibido tratamiento

usualmente representan el modelo de estudio ms apropiado en comparacin a los nios de

talla baja sin deficiencia de HC que usualmente son menos sensibles a los efectos de la HC.

A pesar de que los pacientes adultos con deficiencia de HC tambin podran ser

considerados como una poblacin sensible, el criterio usado para evaluar los efectos del tratamiento con HC (es decir, la composicin corporal) es menos sensible que el usado en

nios (crecimiento longitudinal), lo que hace que el margen de equivalencia o no

inferioridad sea ms difcil de definir.

En principio, los diseos de equivalencia (que requieren de mrgenes de comparabilidad

superior e inferior menores) son claramente los preferidos para la comparacin de eficacia

y seguridad entre el PBS y PBR. Los diseos de no inferioridad (que requieren solo un

margen) pueden ser considerados si se presenta una justificacin apropiada. Si bien se

puede usar cualquiera de los dos diseos, sus ventajas y desventajas deben ser bien

comprendidas. El diseo debe escogerse de acuerdo a las posibles ventajas y desventajas

de cada caso (vea la seccin Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia/no inferioridad para PBS). Para obtener informacin sobre las consideraciones estadsticas, vea la seccin Consideraciones estadsticas para el diseo y anlisis de un estudio de equivalencia/no inferioridad con PBS abajo. Los mrgenes de equivalencia/no inferioridad deben estar pre-especificados y basados en la

relevancia clnica, por ej. el margen seleccionado debe representar la mayor diferencia de

eficacia que no sera importante en la prctica clnica. Por lo tanto, las diferencias de esta

magnitud deberan ser aceptables porque no tienen relevancia clnica.

Una eficacia similar implica que pueden alcanzarse efectos similares del tratamiento

usando las mismas dosis; en los estudios comparativos en paralelo se debera usar la misma

dosis para el PBR y el PBS. En los casos en los que el producto medicinal se ajusta de

acuerdo con la respuesta al tratamiento (por ejemplo epoyetina, insulina) en lugar de usar

una dosis fija (como la somatotropina en los nios con deficiencia de HC), se debe

demostrar la equivalencia/no inferioridad no solo con respecto a la respuesta al tratamiento

sino tambin en lo referente a la dosis. La mejor manera de lograr esto es definiendo co-

criterios de evaluacin que tambin incluyan la dosis.

Generalmente los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que el

PBS no sea clnicamente ms o menos eficaz que el PBR cuando se usan a la misma dosis.

En el caso de los productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudios

de no inferioridad tambin pueden ser aceptables. Sin embargo, se debe considerar que la

demostracin de eficacia no inferior no excluya, por definicin, la posibilidad de eficacia

superior del PBS en comparacin con el PBR, que de ser clnicamente relevante, entrara en

contradiccin con el principio de similitud.

Por lo tanto, antes de iniciar el estudio clnico confirmatorio, toda la informacin

comparativa generada entre el PBS y PBR hasta este punto debe ser cuidadosamente

revisada y analizada para establecer la similitud entre el PBR y PBS. El estudio clnico

confirmatorio marca el ltimo paso del ejercicio de comparabilidad y la demostracin

previa de la similitud en las caractersticas fsico-qumicas, potencia y perfiles de FC/FD

hacen que sea poco probable encontrar una mayor eficacia del PBS en comparacin al PBR.

Sin embargo, en el raro caso de que, despus de realizar el estudio, los resultados de hecho

indiquen una eficacia estadsticamente superior, debe excluirse la posibilidad de que esta

superioridad sea clnicamente significativa y pueda estar asociada a un aumento en la

incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. En el

caso de un estudio clnico de equivalencia, las diferencias clnicamente significativas,

incluyendo eficacia superior entre el PBS y el PBR, quedan excluidas s el intervalo de

confianza al 95% para la diferencia en el tratamiento queda completamente contenido

dentro los mrgenes de comparabilidad preestablecidos con dos colas (superior e inferior).

En el caso de un estudio de no inferioridad, ser ms difcil la justificacin posterior de que

la mayor eficacia clnica, si se observ, no es clnicamente significativa.

Cualquiera que sea el diseo predefinido del estudio, los resultados reales obtenidos del

estudio(s) clnico(s) determinarn si el PBR y el PBS pueden ser considerados clnicamente

similares. Si se encuentran diferencias clnicamente relevantes, el nuevo producto no podr

ser considerado similar al PBR y debera desarrollarse como un producto independiente.

Mientras que hay varios ejemplos de aprobacin de PBS con base en estudios de

equivalencia (por ej. la HC recombinante humana, la epoyetina y el G-CSF en los EUA), la

experiencia con los estudios de no inferioridad para este fin es limitada y se basa

fundamentalmente en consideraciones tericas. Una ventaja adicional de la demostracin

de eficacia comparativa (en lugar de eficacia no inferior) es que esto brindara una

justificacin ms fuerte para la posibilidad de extrapolar informacin de eficacia a otras

indicaciones del PBR, especialmente si estas indicaciones incluyen dosis diferentes que las

probada(s) en el estudio clnico (vea la seccin 10.7).

Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia/no inferioridad para los PBS

Un estudio de equivalencia est diseado para confirmar la ausencia de una diferencia

clnicamente significativa entre el PBS y el PBR. Este es el diseo ms apropiado para

confirmar que el PBS es equivalente al PBR y est alineado con el principio de similitud

pues un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el PBS sea estadstica y

clnicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similitud. La siguiente tabla

resalta las ventajas y desventajas de cada diseo.

Diseo Ventajas Desventajas

Equivalencia La demostracin de

equivalencia brinda una

fuerte justificacin para la

posibilidad de extrapolar la

eficacia de otras

indicaciones del PBR

La experiencia disponible

actualmente para la

aprobacin de PBS se basa

en estudios de equivalencia

Un estudio de equivalencia

requiere de una muestra ms

grande para alcanzar el

mismo poder del estudio que

un estudio de no inferioridad

Un hallazgo de superioridad

provocara el fracaso del

estudio de equivalencia.

No habra opcin para

demostrar que la

superioridad observada no es

clnicamente relevante. Sin

embargo, la solicitud de

aprobacin independiente

sigue siendo una opcin,

sujeta a la solicitud de

estudios adicionales.

No inferioridad Un estudio de no

inferioridad requiere de una

muestra ms pequea para

alcanzar el mismo poder que

un estudio de equivalencia

Un hallazgo de superioridad

del PBS en comparacin al

PBR no provocara la falla

del estudio, siempre que

pueda demostrarse que la

superioridad observada no es

clnicamente relevante.

La justificacin a posteriori

de que la eficacia

estadsticamente superior no

es clnicamente relevante

puede ser difcil. Si se

considera que la

superioridad observada es

clnicamente relevante,

entonces el PBS no podra

ser considerado similar al

PBR y tendra que

desarrollarse como un

producto independiente.

Se requerir en todos los

casos de demostrar que la

eficacia superior del PBS no

est asociada con un

aumento en la incidencia de

eventos adversos si el PBS

se prescribe a la misma dosis

que el PBR.

La demostracin de no

inferioridad no proporciona

una justificacin fuerte para

la posibilidad de extrapolar a

otras indicaciones del PBR.

No hay experiencia con la

aprobacin de PBS con base

en estudios de no

inferioridad.

Consideraciones estadsticas para el diseo y anlisis de estudios de equivalencia/no

inferioridad con PBS

Como se indic anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad pueden ser

aceptables para la comparacin de eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR. La eleccin

de un tipo de diseo para el estudio clnico depender en el producto en cuestin, el uso

deseado, la prevalencia de la enfermedad y la poblacin objetivo. El diseo especfico para

un estudio particular debe quedar claramente mencionado y justificado en el protocolo de

estudio. Los aspectos estadsticos involucrados en el diseo, anlisis e interpretacin de los

estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y en ocasiones muy sutiles. Esta

seccin pretende enfatizar la importancia de los puntos que deben considerarse para disear

y analizar estudios de equivalencia y no inferioridad y no pretende presentar una revisin

exhaustiva de todos los aspectos estadsticos. Es esencial tener un claro entendimiento de

los intervalos de confianza estadsticos y de su aplicacin a los estudios de equivalencia y

no inferioridad.

Independientemente del diseo seleccionado, durante el diseo del estudio se debe

especificar y documentar claramente en el protocolo de estudio un margen de

comparabilidad. Para un estudio de equivalencia, se requiere de mrgenes de equivalencia

superior e inferior, mientras que para un estudio de no inferioridad solo se requiere de un

margen. El margen debe seleccionarse cuidadosamente y su eleccin debe quedar

justificada tanto clnica como estadsticamente. Se debe suministrar evidencia adecuada del

tamao del efecto del PBR para apoyar el margen propuesto. La magnitud y variabilidad

en el tamao del efecto del PBR derivada de los estudios histricos tambin debe tomarse

en consideracin para determinar el margen de comparabilidad en trminos del criterio de

evaluacin seleccionado y la poblacin estudiada. Debe quedar razonablemente

garantizado que si existe una diferencia entre el PBS y el PBR, el estudio ser capaz de

demostrar dicha diferencia (esto se denomina sensibilidad el ensayo).

El anlisis estadstico tanto de los diseos de equivalencia como de no inferioridad

generalmente se basa en el uso de intervalos de confianza de dos colas (tpicamente al nivel

de 95%) para la diferencia entre tratamientos. Para los estudios de equivalencia, sta se

demuestra cuando todo el intervalo de confianza cae dentro de los mrgenes de

equivalencia superior e inferior. Las evaluaciones de no inferioridad son de una sola cola y

la inferencia estadstica se basa solo en el lmite de confianza superior o inferior, el que sea

ms apropiado para un estudio dado. Por ejemplo, si se define el margen inferior, la no

inferioridad se demuestra cuando el lmite inferior del intervalo de confianza est por arriba

del margen de no inferioridad. El anlisis de los estudios de no inferioridad tambin puede

basarse en un intervalo de confianza de una sola cola al nivel de 97.5%.

Los detalles sobre el clculo de la muestra deben suministrarse en el protocolo de estudio.

La base usada para estimar cualquier cantidad usada en los clculos del tamao de muestra

tambin debera explicarse claramente y estos estimados usualmente estarn basados en los

resultados de los estudios iniciales con el PBR o en la literatura publicada. Como la frmula

para el clculo del tamao de la muestra es ligeramente diferente para un estudio de

equivalencia que para un estudio de no inferioridad y los estudios de equivalencia con dos

colas requieren de una muestra mayor que un estudio de no inferioridad de una cola, los

clculos del tamao de la muestra deben estar basados en mtodos especficos para los

estudios de equivalencia o de no inferioridad. Cuando se estima el tamao de la muestra

para los estudios de equivalencia y no inferioridad, usualmente se asume que no hay

diferencia entre el PBS y PBR. Un estudio de equivalencia puede tener un poder inferior al

necesario si la diferencia real es distinta de cero. De la misma manera, un estudio de no

inferioridad podra tener menor poder si el PBS es realmente menos eficaz que el PBR. La

determinacin del tamao apropiado de la muestra depende de varios factores incluyendo:

el tipo de criterio de evaluacin primario (por ej. binario, cuantitativo, tiempo para un

evento, etc.) el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de error tipo I

(rechazar la hiptesis nula cuando es cierta) y la probabilidad de error de tipo II (aceptar la

hiptesis nula cuando es falsa). Mantener la probabilidad de error tipo II incrementar la

habilidad del estudio para demostrar equivalencia o no inferioridad entre el PBS y el PBR.

La tasa esperada de abandono de pacientes tambin debe tomarse en consideracin al

determinar el tamao de la muestra.

10.5 Seguridad

Se debe obtener informacin de un nmero adecuado de pacientes antes de la aprobacin

para poder caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Dependiendo de su tamao y

duracin, puede ser que los estudios clnicos sean suficientes o sea necesario extenderlos

para generar una base de datos de seguridad adecuada. La comparacin con el PBR debera

incluir el tipo, frecuencia y severidad de las reacciones adversas. En los casos en los que la

eficacia similar se demuestra en los estudios FC/FD confirmatorios, la informacin de

seguridad relevante para la poblacin objetivo no podr obtenerse de estos estudios, por lo

que aun se requerir de informacin de seguridad sobre la poblacin objetivo. Por ejemplo,

para dos insulinas solubles, un estudio de pinza euglucmica se considera el mtodo ms

sensible para detectar diferencias en eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad y la

tolerancia local de la administracin del PBS por va subcutnea no pueden evaluarse en

dicho estudio y por lo tanto deberan evaluarse en la poblacin objetivo.

De preferencia, la informacin de seguridad debe ser comparativa. La comparacin con un

grupo de control externo habitualmente es atenuada por las diferencias en la poblacin de

pacientes estudiada y en el tratamiento concomitante, en el periodo de observacin y/o de

reporte.

Puede esperarse que la informacin de seguridad obtenida de los estudios clnicos detecte

principalmente las reacciones/eventos adversos frecuentes y de corto plazo. Habitualmente

esta informacin es suficiente durante el periodo pre-aprobacin, pero usualmente se

requiere de un monitoreo adicional ms estrecho de la seguridad del PBS en la fase de post-

comercializacin (vea seccin 11).

10.6 Inmunogenicidad

La inmunogenicidad de productos bioteraputicos siempre debe investigarse antes de la

aprobacin. Incluso si se demuestra que la seguridad y eficacia del PBS y PBR son iguales,

la inmunogenicidad puede ser diferente.

La respuesta inmune contra un bioteraputico es influenciada por muchos factores como la

naturaleza de la sustancia medicinal, las impurezas relacionadas al producto y al proceso,

los excipientes y la estabilidad del producto, va de administracin, esquema de

dosificacin y factores relacionados al paciente, enfermedad y/o tratamiento10

.

Las consecuencias de los efectos inmunolgicos no deseados pueden variar de manera

considerable y van desde clnicamente irrelevantes hasta graves y que ponen en peligro la

vida. A pesar de que los anticuerpos neutralizantes pueden alterar directamente la

farmacodinmica de un producto (por ej. al bloquear directamente el sitio activo de una

protena) los anticuerpos que se unen a la protena frecuentemente alteran la

farmacocintica y con ello tambin tienen efectos farmacodinmicos. Por lo tanto, uno de

los cambios provocados al perfil del producto por la formacin de anticuerpos puede ser

una mezcla de alteraciones en la farmacocintica, farmacodinmica y seguridad.

Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de un producto bioteraputico en humanos

porque la informacin de animales habitualmente no permite predecir la respuesta

inmunolgica en humanos. Se debe comparar la frecuencia y tipo de anticuerpos inducidos

as como las posibles consecuencias clnicas de la respuesta inmune entre el PBS y el PBR.

La comparacin con un grupo de control externo no se considera apropiada porque

usualmente es alterada por diferencias en la poblacin de pacientes estudiados, periodo de

observacin, momentos de muestreo, ensayos usados e interpretacin de los resultados.

Generalmente la cantidad de informacin sobre inmunogenicidad generada a partir de los

estudios clnicos de eficacia comparativa (es decir, los estudios que tienen suficiente poder

para el criterio primario de eficacia) permitir la deteccin de un incremento marcado en la

inmunogenicidad del PBS en comparacin al PBR y ser suficiente para el periodo previa

la aprobacin. en los casos en que se encuentre el desarrollo de anticuerpos clnicamente

significativo o incluso grave con el PBR o la clase teraputica pero la incidencia es muy