Cancer et thromboses :Cancer et thromboses :prévention et traitement de la TEV

chez les cancéreux

Comité de rédaction :

Christine Cripps, M.D., FRCCP

Kelly Savage, inf. aut.

Bonnie Kuehl, Ph. D.

Cancer et thromboses

Infiltration tumorale des vaisseaux Obstruction des vaisseaux Immobilité Cathéters veineux centraux Période postopératoire Médicaments (tamoxifène, thalidomide) Chimiothérapie

Pourquoi des caillots sanguins se forment-ils chez des personnes

atteintes d'un cancer?

Pourquoi s'en inquiéter?

CVC : cathéter veineux central | TVP : thrombose veineuse profonde | EP : embolie pulmonaireHeit JA,et al. Arch Intern Med. 2002;162:1245-1248.

Les cancéreux représentent environ 18 % de tous les cas de TVP et d'EP

Pourquoi s'en inquiéter?

Khorana AA, et al. Cancer 2007.

La fréquence croissante de la TEV

L'incidence de la TEV augmente avec un traitement anticancéreux

Pourquoi s'en inquiéter?• Risque de mortalité attribuable à la TEV

multiplié par 47 % • 2e rang des causes de décès des cancéreux

• TEV associée avec une mortalité précoce durant la chimiothérapie (rapport des risques = 6,98)

Progression du cancer 71 %

Inconnue 4 %

Autre 6 %

Thromboembolie9 %

Infection 9 %

Insuffisancerespiratoire 4 %

Saignement 1 %

Aspiration 1 %

Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490-3.

Causes du décès des cancéreux

• La TEV est l'une des principales causes de mortalité parmi les cancéreux

• La présence d'un cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV; les patients hospitalisés et ceux qui reçoivent un traitement actif présentent le plus grand risque

• L'incidence de la TEV est de 4 à 20 %; chez les cancéreux, le risque de récidive de la TEV est 3 fois plus grand que chez les patients qui n'ont pas de cancer

• Les taux cliniques peuvent sous-représenter le fardeau; à l'autopsie, le taux de TEV est aussi élevé que 50 % chez les cancéreux

• La thromboembolie est la 2e cause de décès chez les cancéreux ambulatoires (à égalité avec les infections)

TEV chez les cancéreux : risque accru, important fardeau

Cancer TEV

Agnelli & Verso, J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl1: 316-324; Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et al Blood 2002;100:3484-3488; White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et al Medicine 1999;78:285-291; Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4; Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print.

Le cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV; le risque est à son maximum durant les

3 à 6 premiers mois

1. Alcalay A, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1112-1118.2. Chew HK, et al. J Clin Oncol. 2007;25:70-76.

Cancer colorectalN = 68 1421

Cancer du seinN = 108 2552

Incid

en

ce d

e T

EV

(%

)

8 %

6 %

4 %

2 %

0 %

50 100 150 200 250 300 350 400In

cid

en

ce d

e T

EV

(%

)0 %

1 %

2 %

3 %

4 %

5 %

6 %

7 %

Jours après le diagnostic de cancer Jours après le diagnostic de cancer

100 200 300 400 500 600 700 800

L'effet de la TEV sur le pronostic à long terme est important

Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285-291.Sorensen HT, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1846-50..

100 %

CancerTVP/EP

Pas de cancer + pas de TVP/EP

Cancer au moment de la TEV 12 %

Cancer sans TEV 36 %

Survie après 1 an

Pro

babili

té d

e d

écè

s (%

)

Pro

babili

té d

e s

urv

ie

(%)

80 %

60 %

40 %

20 %

0 %0 40 120

Nombre de jours après l'admission

Années après le diagnostic

p < 0,001p = 0,001

18080

TVP/EP + cancer

Le taux de récidive d'une TVP/EP est plus élevé chez les cancéreux

Prandoni P, et al. Blood 2002;100:3484-3488.

Pro

port

ion c

um

ula

tive

de

réci

div

es

de la T

VP/E

P

(%)

25 %

20 %

15 %

10 %

5 %

0 %0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

N = 82, étude prospective de suivi

Cancer

Sans cancer

20,7 %

Rapport des risques 3,2 %

Mois

6,8 %

Comment le cancer mène-t-il à la formation de caillots sanguins?

Shelke AR, Khorana AA. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2011;8:e39-e45.

La TEV découverte fortuitement et la TEV symptomatique sont toutes les 2 associées à

une augmentation de la mortalité après 3 mois en présence d'un cancer du pancréas

0 200 400 600 800 1000 1200

100 %

75 %

50 %

25 %

0 %

Menapace LA, et al. Thromb Haemost. 2011;106:371-8.

Pas d'épisode antérieur

≥ 1 TEV asympt. (mais pas d'épisodes sympt.)

≥ TEV symptomatique (TVP/EP/TVV)

Le taux de prévention/prophylaxie de la TEV est faible

Résultats de l'étude ENDORSE• Étude transversale multinationale dans 358 hôpitaux de

soins ponctuels dans 32 pays

• Examen des dossiers médicaux et chirurgicaux de 68 183 adultes

51,8 % de tous les patients malades ou subissant une chirurgie présentent un risque de TEV

La prophylaxie de la TEV est sous-utilisée 58,5 % des patients en chirurgie en avaient reçue une

39,5 % des patients malades en avaient reçue une

37 % des patients malades aux prises avec une tumeur active avaient reçu une prophylaxie de la TEV

Cohen AT, et al. Lancet. 2008;371:387-94.

Étude ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting)

Myélome multiple et TEV

16 %Lénalidomide/dex

3 %Dexaméthasone 

de 10 à 20 %Thal/dex

3 %Thalidomide

17 % p/r à 2 %MPT vs MP

de 10 à 58 %Thal/anthracyclines

12 % p/r à 4 % p/r à 8 %MPT p/r à MP p/r à Melphalan i.v.

de 5 à 10 %Incidence avant la chimio du MM

Zonder JA. Hematology. (Am Soc Hematol Educ Program) 2006:348–355Rodeghiero F, Elice F. Thromb Res. 2012;129:360-6.Niesvizky R, et al. Blood. 2008;111:1101-9. 

23 %Lénalidomide/dex + PSÉ

Incidence de manifestations thromboemboliques

Traitement de la TEV chez les cancéreux - LACUNES

Étude Recovery• Étude prospective de patients non hospitalisés suivis par 12 établissements canadiens

• 868 patients non hospitalisés présentant une TEV symptomatique aiguë

• ~60 % des cancéreux ont reçu une monothérapie par HFPM pendant > 3 mois

Kahn SR, et al. Thromb Haemost. 2012;108:493-8.

Pouvons-nous prédire le risque de TEV chez nos patients

cancéreux?

Pouvons-nous reconnaître les patients qui pourraient bénéficier

d'une prophylaxie?

Facteurs de risque d'une TEV associée au cancer

Facteurs liés au patient•Âge avancé•Origine ethnique (risque accru chez les Afro-Américains)•Comorbidités (infection, affection rénale ou pulmonaire, thromboembolie artérielle, antécédents de TEV, mutations prothrombotiques héréditaires)•Obésité•Indice de performance

Facteurs liés au traitement•Chimiothérapie, inhibiteur de l'angiogenèse, hormonothérapie•Radiothérapie•Chirurgie ≥ 60 min•PSÉ, transfusions•Accès veineux à demeure

Facteurs liés au cancer•Siège primaire du cancer•Stade (le risque augmente avec un stade avancé)•Histologie•Délai écoulé depuis le diagnostic (le risque augmente durant les 3 à 6 premiers mois)

Biomarqueurs•Numération plaquettaire ≥ 350 x 109/l•Leucocytémie > 11 x 109/l •Hémoglobine < 100 g/l

Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print. 

% d

e p

ati

ents

p > 0,0001 pour tousComparaison p/r aux témoins

Poumon Colorectal

Vessie Ovaire Pancréas Estomac Témoin

0

10,6

8,2

11

19,2

15,8

1,4

Taux de TEV selon le type de cancerN = 17 284

Khorana AA et al, ISTH 2011

5

10

15

20

13,9

Score d'évaluation du risque de TEV des cancéreux

Score de Khorana pour l'évaluation du risque•Score simple et validé servant à reconnaître les patients présentant le risque le plus élevé de TEV

•Mis au point par une étude prospective observationnelle de 2 700 cancéreux ambulatoires recevant au moins 4 cycles de chimiothérapie

•Validé chez > 10 000 patients dans plusieurs pays

Caractéristiques du patient Score

Siège du cancerRisque très élevé (estomac, pancréas)

Risque élevé (poumon, lymphome, gynécologique, GU à l'exclusion de la prostate)

2

1

Numération plaquettaire ≥ 350 x 109/l

1

Hb < 100 g/l ou utilisation d'un PSÉ

1

Leucocytémie > 11 x 109/l

1

IMC ≥ 35 kg/m2 1

Total

Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7.

RISQUE DE TEV :•Score 0 = 0,5 %•Score 1-2 = 2 %•Score ≥ 3 = 7 %

Taux de TEV en fonction des scores du modèle de risque dans les cohortes de calcul et de

validation

© 2008 American Society of Hematology

Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7.

La prévention de la TEV peut faire une

différence!

Placebo Énoxaparine Placebo Daltéparine Placebo Fondaparinux

Francis CW. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444.

Prophylaxie chez des patients malades hospitalisés : réduction du risque

0

5

10

15

20

PREVENT ARTEMIS

14,9

5,5 5,0

10,5

2,8

5,6

RR 63 %

RR 44 %

RR 47 %

Taux

de

TEV

(%)

MEDENOX

RR : Réduction du risque relatif

Prophylaxie chez les patients non hospitalisés : réduction du risque

Taux de TEV dans les divers groupes de 4 récents essais contrôlés à répartition aléatoire sur la prophylaxie, notamment : PROTECHT (diverses tumeurs solides locales évoluées ou métastatiques), GIMEMA (myélome uniquement), CONKO-004 et FRAGEM (deux essais portant sur le cancer du pancréas uniquement). Le groupe témoin de l'essai PROTECHT prenait un placebo et ceux des essais CONKO et FRAGEM étaient sous observation.

Tiré de Menapace LA, Khorana AA. Curr Opin Hematol. 2010;17: 450–456.

Tous les essais ont révélé que la thromboprophylaxie avait un bienfait, provoquant une réduction notable de l'incidence de la TEV, sans augmentation des saignements majeurs

Validation du score d'évaluation du risque – mise à l'épreuve

Application du score d'évaluation du risque dans l'étude SAVE ONCOScore du risque % avec score du

risque

0 19 %

1-2 63 %

≥ 3 17,4 %

Nbre de facteurs de risque

Sémuloparine(N = 1 608)

PlaceboN = 1 604

Rapport des risques

(IC à 95 %)

0 9/923 (1,0 %) 23/932 (2,5 %) 0,39 (de 0,18 à 0,84)

1-2 9/652 (1,4 %) 27/632 (4,3 %) 0,32 (de 0,15 à 0,68)

≥ 3 2/33 (6,1 %) 5/40 (12,5 %) 0,56 (de 0,11 à 2,93)

Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9.

Réduction du risque avec thromboprophylaxie de la TEV

Prophylaxie chez les cancéreux non hospitalisés

• Aucune différence observée entre les groupes, quant aux saignements majeurs

Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9.

Une TEV s'est produite chez 1,2 % des patients recevant de la sémuloparine, p/r à 3,4 % des patients recevant un placebo (rapport des risques de 0,36; IC à 95 % de 0,21 à 0,60; p < 0,001)

La thromboprophylaxie chez les cancéreux réduit l'incidence des TEV

• Une thromboprophylaxie primaire par HFPM réduit significativement l'incidence de la TEV symptomatique chez les cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie

Di Nisio M, et al., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008500.

Critères d'évaluation

Risque comparatif typique (IC à 95 %)

Effet relatif (IC à 95 %)Nbre de participants

(études)Risque assumé

Risque correspondant

Placebo ou aucun

anticoagulantHFPM

TEV symptomatique 44 p. 1000 27 p. 1000 RR de 0,62 (0,41 à 0,93) 2464 (6)

Saignement majeur 11 p. 1000 18 p. 1000 RR de 1,57 (0,69 à 3,60) 2394 (5)

EP symptomatique 8 p. 1000 5 p. 1000 RR de 0,63 (0,21 à 1,91) 1710 (3)

Mortalité après 1 an 503 p. 1000 523 p. 1000 RR de 1,04 (0,92 à 1,16) 1848 (4)

Lignes directrices actuelles concernant la

thromboprophylaxie chez les cancéreux

Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients

hospitalisés• Le risque de TEV est 7 fois plus élevé chez les cancéreux

hospitalisés que chez les non hospitalisés1

ASCO 2013/NCCN 2012 – Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés

ne présentant pas de risque de saignement

ESMO 2011– Administrer un anticoagulant à tous les patients alités aux

prises avec une complication médicale aiguë

AACP 2012– Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés

à risque élevé de thrombose ne présentant aucun risque de saignement

1. Heit JA, Archives Intern Med. 2000; 860:809.; ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

Contre-indications d'une thromboprophylaxie

Le cancer augmente le risque de formation de caillots ainsi que le risque

de saignement

Rapport de 2012 de l'ACCP sur une étude multinationale de 10 866 patients malades hospitalisés présentant des facteurs de risque global (RG) de saignement.

Facteurs de risque d'un saignement Risque global (RG)

Ulcère gastroduodénal actif

Saignement dans les 3 mois précédant l'admission

Numération plaquettaire < 50

Âge 80 ans (p/r à 40 ans)

Insuffisance hépatique (RIN 1,5)

Insuffisance rénale (DFGe < 30 ml/min)

Admission à l'unité de soins intensifs

Cathéter veineux central

Maladie rhumatismale

Cancer actuel

Sexe masculin

4,15

3,64

3,37

2,96

2,18

2,14

2,10

1,85

1,78

1,78

1,48

Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients non

hospitalisés• La définition de « patient non hospitalisé » n'est pas uniforme • Le risque de TEV demeure élevé, même si le patient est ambulatoire

• ASCO 2013/ESMO 2011– Aucune donnée n'appuie la prophylaxie systématique des cancéreux

ambulatoires, sauf dans le cas de ceux recevant du lénalidomide ou du thalidomide et une chimiothérapie ou de la dexaméthasone

– Les cliniciens peuvent envisager, cas par cas, une prophylaxie par une HFPM chez des patients rigoureusement sélectionnés présentant des tumeurs solides et recevant une chimiothérapie

• ESMO 2011– Envisager une prophylaxie chez les cancéreux ambulatoires à risque

élevé (non défini)

ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients non

hospitalisésACCP 2012• Pas d'anticoaguloprophylaxie systématique SAUF SI

i. Tumeur solide*ii. Présence de facteurs de risque comprenant : antécédents

de TEV, hormonothérapie*, immobilisation, inhibiteurs de l'angiogenèse, lénalidomide, thalidomide

En présence d'un de ces facteurs de risque, envisager une HFPM ou l'héparine non fractionnée

NCCN 2012• Patients recevant du thalidomide ou du lénalidomide, sinon

pas de prophylaxie systématique à l'extérieur du milieu clinique

• Utiliser le modèle d'évaluation du risque de Khorana : ON POURRAIT envisager une prophylaxie chez les patients à risque élevé (> 3) en évaluant le rapport risques/bienfaits de chaque patient

ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

Lignes directrices actuelles concernant le traitement

antithrombotique des cancéreux

Pourquoi traiter?

• Afin de prévenir une EP fatale

• Afin de prévenir une récidive

• Afin de prévenir le syndrome post thrombotique

Une analyse systématique Cochrane a démontré une réduction considérable de 29 % de la mortalité chez les cancéreux recevant une HFPM pour le traitement initial d'une TEV, comparativement à ceux recevant de l'HNF3.

L'HFPM et ses bienfaits sur la survie des cancéreux

1. Green D, et al. Lancet. 1992;339:1476. 2. Lazo-Langner A. et al. J Thromb Haemost. 2007;5:729-37.3. Akl E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006649.

Anticoagulothérapie et prophylaxie secondaire recommandées

ASCO 2013/NCCN 2013/ ACCP 2012/ ESMO 2011HFPM :• Préférée à l'HNF pendant les 5 à 10 premiers jours chez les patients venant de recevoir un diagnostic de TEV• Préférée pendant au moins 6 mois en tant que monothérapie, en raison de son efficacité supérieure à celle de la warfarine Warfarine :• De 2,5 à 5 mg initialement tous les jours, posologie subséquente en fonction de la valeur du RIN, dont la cible est de 2 à 3• Un traitement concomitant et une surveillance fréquente du RIN sont requis durant la transition de l'HFPM à la warfarine

Durée de l’anticoagulothérapie• Minimum de 3 à 6 mois pour une TVP et de 6 à 12 mois pour une EP• On recommande une anticoagulothérapie d'une durée indéterminée si le cancer est actif ou en présence de facteurs de risque persistants

ASCO 2013/ NCCN 2.2013 Update/ ACCP 2012 / ESMO 2011 

Essai CLOT : réduction des récidives de TEV daltéparine p/r à warfarine

Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003. 349: 146–153.

HFPMN = 338

ACON = 335

p

Saignement majeur 19 (6 %) 12 (4 %) 0,27

Tout saignement 46 (14 %) 62 (19 %) 0,093

* p : méthode exacte de Fisher

Pro

bab

ilité

de

réci

dive

de

la T

EV

(%

)

Récidive de la TEV (%)

Réduction du risque = 52 %p = 0,0017

ACO

Daltéparine

0

25

20

15

10

5

0 30 60 90 120 150 180 210Jours après la répartition aléatoire

Essai LITE : réduction des récidives de TEVtinzaparine p/r à warfarine

Hull RE, et al. Am J Med. 2006;119(12):1062-72.

À 12 mois : 7 des 100 patients (7 %) du groupe de l'héparine de faible poids moléculaire et 16 des 100 patients (16 %) du groupe héparine-warfarine avaient subi un nouvel épisode de thromboembolie veineuse symptomatique (p = 0,044; risque relatif = 0,44; différence absolue de -9,0; IC à 95 % de -2,17 à -0,7).

Nbre à risque 100 78 65 56 51 46 44Hép. i.v./war. 100 80 68 65 57 54 47

Incidence cumulative des récidives de la thromboembolie veineuse dans les groupes de cancéreux

Inci

denc

e cu

mul

ativ

e (%

)

0

5

10

15

20

0 100 200 300

Héparine i.v./warfarine

HFPM

Risque de saignement chez le cancéreux qui prend de la warfarine

L'effet de la warfarine peut s'accroître dans les situations suivantes :

• Mauvaise alimentation et faible apport en vitamine K

• Usage fréquent d'antibiotiques

• Maladie diarrhéique et toxicité attribuable aux antiacides

• Chimiothérapie

• Hépatopathie attribuable au cancer

• Diminution de la synthèse du facteur de coagulation

• Mauvaise élimination des facteurs de coagulation activés (CIVD)

• Mauvaise absorption de la vitamine K

• Forte fièvre/infection

Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.

Posologie

• HFPM :

– Tinzaparine : 175 unités/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.

– Daltéparine : 200 unités/kg par voie sous-cutanée/jour

– Énoxaparine : 1 mg/kg par voie sous-cutanée, 2 f.p.j. - n'a pas fait l'objet d'essais de phase 3 chez les cancéreux

• Héparine non fractionnée (i.v.) : dose d'attaque de 80 unités/kg, PTT cible de 2 à 2,5 x témoin

• Fondaparinux : 7,5 mg (de 50 à 100 kg) par voie s.-c./jour

Anticoagulothérapie recommandée pour la TEV

Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.

Que faire maintenant?

1.Sensibilisation des professionnels de la santé

2.Sensibilisation et éducation des patients à propos du risque de TEV et du rôle de la prophylaxie et du traitement

Sondage de 500 adultes atteints d'un cancer dans les 12 mois de l'échantillonnage

Sensibilisation des patients et des fournisseurs (ou lacunes en la matière)

Rickles FR, et al. J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl; abstr 9101)

Ont été informés par un médecin ou un professionnel de la santé au sujet du risque de TVP en raison du cancer

27 %

44 %

14 %

Tous les répondants (n = 500)

Patients hospitalisés (n = 206)

Patients non hospitalisés (n = 294)

Pourquoi n'utilisons-nous pas l'HFPM pour la prophylaxie chez les patients non hospitalisés?

• Pourquoi en donner à tous si moins de 5 % subissent un caillot?

– Évaluation du risque pour déterminer les patients au risque le plus élevé de subir un caillot

• Coûts

– Toutes les HFPM sont remboursées par les assurances provinciales ou les programmes de médicaments fournis à titre humanitaire

• Désagrément pour le patient

– Un caillot est beaucoup plus désagréable• Saignements

– Surveiller et éduquer les patients à propos des symptômes et de l'intervention (carte sur les saignements)

• Le traitement complique les problèmes des effets secondaires de la chimiothérapie, comme la faible numération plaquettaire et l'augmentation du taux de créatinine sérique

– La prise en charge de l'EP et le traitement de la TEV sont des défis à long terme qui influent sur la QdV

OBJECTIFS relatifs au traitement et à la prévention de la TEV chez les cancéreux

• Accroître la sensibilisation parmi les professionnels de la santé

• Accroître la sensibilisation des patients et les éduquer à propos des risques et des symptômes d'une TEV

• Reconnaître les patients à risque élevé de TEV – leur prescrire une prophylaxie et les éduquer

• Détecter précocement une TEV

1. Traitement et durée du traitement convenables

2. Éducation des patients : observance et sensibilisation relative aux symptômes d'un saignement