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Vol. 3, Nr. 3, 42003

JURNALUL ROMN DEPSIHOFARMACOLOGIE

ROMANIAN JOURNAL OF

PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura MedicalUniversitarCraiova2003

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CUPRINS / CONTENTS

M. BourinEvaluarea medicaiei n tratamentul maniei acute

Evaluation des medicaments dans le traitement de la manie aigue ................................................................. ................... 1

M. BourinEvaluarea medicaiei n autism

Evaluation des medicaments dans l'autisme ................................................................... .................................................. 10

M. D. GheorgheEste justificatintervenia terapeuticprecoce n schizofrenie?

Is early therapeutical intervention in schizophrenia justified? .................................................................................. ....... 13

Ana-Maria Grigorescu, P. BoiteanuAntidepresivele i fiziopatologia depresiei

Antidepressants and the pathophysiology of depression .................................................................................................. 18

C. FriedmannPsihofarmacologia clinica terapiei antidepresiveClinic psychopharmacology of antidepressant therapy ........................................................... ......................................... 23

I. Grecu Gabo, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela PopTerapia biologica depresiilorThe biological therapy of depressions .............................................................................................................................. 41

G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. NicoarSindromul de discontinuitate n tratamentul cu ISRS

Discontinuation syndrome in the treatment with SSRIs .......................................................................... .......................... 46

F.D. Popescu, I. Udritoiu, G. BdescuAntidepresivele n alergologie

Antidepressants in allergology ............................................................. ...................................................................... ...... 50

G. Bdescu, D. Marinescu, I. UdritoiuDepresia i epilepsia

Depression and epilepsy ............................................................... ................................................................... ................. 61C. FriedmannSubstana P n patologia depresivi anxioas perspective terapeuticeSubstance P in depressive and anxious pathology therapeutical perspectives .............................................................. 68

G. Bdescu, I. Udritoiu, Oana MihilImplicaii neuropsihoendocrine n depresie actualiti

Neuropsychoendocrine implications in depression review .............................................................. .............................. 80

G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. NicoarTratamentul cu sertralinn tulburarea disforicpremenstrualTreatment with sertraline in premenstrual dysforic disorder .................................................................. ......................... 87

F.D. Popescu, I. Udritoiu

Efectul sedativ i alterarea performanelor cognitive i psihomotorii datorate antihistaminicelor H1Sedation effect and impairment of cognitive and psychomotor performances due to H1-antihistamines ........................ 91

Mihaela Gheorghiu, C. Br, D. PrelipceanuActualiti n fiziopatologia encefalopatiei hepatice

New approaches in the pathophysiology of hepatic encephalopathy ............................................................................. 104

T. Udritoiu, D. Marinescu, G. Bdescu, A. MiloescuAgresivitatea. Pentru un model neurobiologic

Aggressiveness. A neurobiological model ...................................................................... ................................................ 112

Rolul antipsihoticelor din a doua generaie n managementul tulburrilor psihotice acuteUPDATE The Role of Second Generation Antipsychotics in the Management of Acute Psychotic Disorders ............ 119

Modaliti de facilitare a aplicrii noilor informaii asupra antipsihoticelor de a doua generaie

n managementul tulburrilor psihotice acuteUPDATE Ways to Facilitate the Application of New Knowledge about Second Generation Antipsychoticsin the Management of Acute Psychotic Disorders .......................................................................................................... 155

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Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD

T. Udritoiu Editor fondator / FOUNDING EDITORM. D. Gheorghe Redactor ef / EDITORD. Marinescu Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

CONSULTANI TIINIFICI / ADVISORY BOARD

M. BourinM. DavidsonS. KasperH.J. Mller

J. Zohar

RP F

CONSILIU TIINIFIC(SCIENTIFIC BOARD)

M. D. GheorgheT. UdritoiuD. MarinescuP. BoiteanuV. ChiriM. DeheleanA. GrigoriuM. LzrescuR. MihilescuA. NireteanD. Prelipceanu

V. Voicu

COMITET DE REDACIE(REDACTION)

L. AlexandrescuVictoria BurteaRoxana ChiriG. CornuiuDoina CosmanPompilia DeheleanV. EntescuC. FriedmannC. FulgaMarieta Grecu-GaboGh. Talu

R. Vrati

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CONFERINA NAIONALDE PSIHIATRIE

Craiova, 30 Septembrie 03 Octombrie 2004Deadline pentru rezumate: 01 Iunie 2004

Deadline pentru lucrri: 01 Iulie 2004

SIMPOZIOANE NAIONALE

Trgu-Mure, Mai 2004

Miercurea Ciuc, Iunie 2004

Asociaia Romnde PsihofarmacologieRomanian Association for Psychopharmacology

www.arpf.ro

Clinica de PsihiatrieStr. Nicolae Romanescu, 41, CraiovaTel: 0251 426161; Fax: 0251 428584

E-mail: psy@umfcv.ro

M. D. Gheorghe preedinte / presidentT. Udritoiu vicepreedinte / vice-presidentD. Marinescu secretar / secretary

Partener Principal ELI LILLY S.A.

RP F

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EVALUATION DES MEDICAMENTSDANS LE TRAITEMENT DE LA MANIE AIGUE

M. Bourin

Neurobiologie de lanxit et de la dpression, Facult de Mdecine de Nantes, France

Rsume

Lvaluation des mdicaments dans la manie aigu est mal codifie du fait de ladifficult de dfinir ce quest un pisode maniaque ou hypomaniaque.Une proposition est donc faite de critres diagnostiques et dvaluation dans le butdtudier de nouveaux mdicaments. Une revue dtaille et critique des chelles demanie doit permettre daider les promoteurs et les investigateurs dans le butdvaluer les molcules qui potentiellement peuvent prsenter une activit anti-maniaque.

La difficult est de comparer les antipsychotiques essentiellement utiliss dans laphase maniaque et certains normothymiques comme le lithium actif aussi bien enphase aigu quen prvention des accs et ainsi de proposer un ou des mdicamentsde rfrence.

Mots cls: Manie aigu, essai thrapeutique, critres dvaluation, normothymiques,antipsychotiques.

Le trouble bipolaire (ex psychose maniaco-dpressive) est constitu dune alternancedpisodes maniaques et dpisodes dpressifs. Les essais cliniques valuant les mdicaments dans

le traitement de la manie aigu sont peu nombreux si on les compare ceux qui ont t raliss pour

lvaluation des mdicaments dans le traitement de la dpression. Il est vrai quil ny a pas de

consensus pour dfinir ce qui est souvent dnomm le noyau symptomatique cardinal de la manie

(tableau 1), ainsi que les symptmes considrs comme les plus sensibles un changement de

traitement [1].

En revanche il semble se dgager un consensus pour ne pas considrer leuphorie comme

symptme cardinal de laccs maniaque [2]. Ce consensus explique sans doute le fait que dans

llaboration des chelles de manie, une dimension telle que lhyperactivit ait t privilgie.

La richesse symptomatologique de lpisode maniaque se prte pourtant priori une

valuation, dans la mesure o cette symptomatologie est extrmement fluctuante tant en intensit

des manifestations que dans leur nature.

Ceci peut conduire des valuations multiples: valuation mdicale, valuation infirmire,

auto valuation, qui sont lorigine dinformations complmentaires, dcoulant soit directement de

lexamen clinique, soit fournies par lentourage ou par le personnel soignant, mais ceci complique

singulirement le problme de lvaluation et ainsi la dfinition d'un critre principal d'valuation.

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Critres diagnostiques

Lpisode maniaque selon les critres diagnostiques du DSM IV [3] couvre une priode

dlimite dans le temps dau moins une semaine pendant laquelle lhumeur est leve de faon

anormale et persistante, ou dune autre dure si une hospitalisation est ncessaire. Au cours de cette

priode de perturbation de lhumeur 3 des 7 symptmes suivants doivent persister avec une intensitsuffisante:

- augmentation de lestime de soi ou ides de grandeur- rduction du besoin de sommeil- plus grande communicabilit que dhabitude ou dsir de parler constamment- fuite des ides ou sensation subjective que les penses dfilent- distractibilit par des stimuli extrieurs sans importance ou insignifiants- augmentation de lactivit oriente vers un but social, professionnel, scolaire ou sexuel- engagement excessif dans des activits agrables mais potentiel lev de consquences

dommageables.

La notion de dure devient floue si une hospitalisation est ncessaire et vient compliquer

singulirement le diagnostic de manie. Ainsi des malades qui ont des symptmes dintensit

identique, vont tre hospitaliss, ou non, ce qui attnuera la diffrence entre le diagnostic de manie

et celui dhypomanie.

Onpeut par ailleurs considrer lhypomanie, forme clinique attnue de la manie. Dans ce

cas la priode est-elle aussi nettement dlimite, lhumeur est leve de faon persistante, expansiveou irritable, clairement diffrente de lhumeur non dpressive habituelle et ce, tous les jours,

pendant au moins 4 jours. Au cours de cette priode de perturbation de lhumeur qui est seulement

irritable, au moins trois des symptmes vus prcdemment dans le cadre des critres diagnostiques

de lpisode maniaque ont persist avec une intensit significative; il sagit alors des mmes

symptmes que pour laccs maniaque [7].

Par ailleurs lpisode maniaque peut survenir dans le cadre des diffrents aspects que

prsente le trouble bipolaire :

- dans le type I, le sujet a prsent soit des pisodes maniaques, soit des pisodesdpressifs majeurs[5].

- dans le type II, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents et aumoins un ou plusieurs pisodes hypomaniaques[6].

- dans le type III, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents avec unou plusieurs pisodes hypomaniaques induits pharmacologiquement.

Il existe une forme particulire de l'pisode maniaque qui est la manie dlirante qui

comporte la fois les caractristiques de laccs maniaque auxquelles sajoutent des troublespsychotiques congruents lhumeur.

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Enfin dans le cadre de lpisode mixte, les critres dun pisode maniaque ou dun pisode

dpressif majeur sont runis, lexception du critre de dure, et cela presque tous les jours pendant

au moins une semaine[8]. La perturbation de lhumeur est suffisamment svre pour entraner une

altration marque du fonctionnement professionnel ou des activits sociales ou des relations

interpersonnelles, ou pour ncessiter lhospitalisation afin de prvenir des consquencesdommageables pour le sujet ou pour autrui, ou il existe des caractristiques psychotiques.

Critres dinclusion

A priori, ne devraient tre inclus que des malades prsentant uniquement un trouble

bipolaire de type I. Cependant, il peut tre discut de la possibilit dinclure des malades prsentant

des troubles de type hypomaniaque dans le cadre dune bipolarit de type II ou dune bipolarit de

type III (tableau II). Il reste cependant la question de linclusion dans un essai clinique des malades

prsentant un premier accs maniaque, cette inclusion serait thoriquement possible mais ils sont

peu nombreux. Par ailleurs ces malades posent le problme du diagnostic diffrentiel avec les

troubles schizo-affectifs. Leur inclusion obligerait alourdir considrablement les tudes, puisque

quil faudrait associer deux outils dvaluation: Y-MRS [9] et SADS-C[10] (tableau III).

Linclusion des malades prsentant un premier pisode na dintrt que dans le cadre des

tudes courtes valuant le traitement de laccs maniaque (tude sur 6 semaines).

Un autre problme est celui pos par la comorbidit, en effet 17 35% des malades bipolaires

prsentent une comorbidit avec le trouble anxit gnralise (TAG), 19 % avec les attaques de

panique, 9 % avec le trouble obsessionnel compulsif (TOC), 20 % avec lanxit sociale.

Ces comorbidits peuvent-elles influencer la rponse la thrapeutique ?

Dans la pratique il est difficile dinclure ou dexclure ces malades dans la mesure o

lobservateur ne connat pas forcment les antcdents psychiatriques de ceux ci. Le MINI mental

test en pr-screening pourrait tre utilis permettant ainsi la distinction entre les troubles

comorbides pr-existant laccs maniaque et les troubles associs existant pendant laccs

maniaque. Cependant, lutilisation du MINI mental test [11] ne se prte pas lvaluation descomorbidits dans la manie dlirante. Dans ce cas le MINI mental test pourrait tre utilis ds la

disparition de la symptomatologie dlirante.

Quelle dure envisager pour lpisode aigu ?

La plupart des tudes sont effectues pendant une dure de 4 semaines que les malades

soient hospitaliss ou non. Bien que les troubles maniaques samliorent en gnral assez

rapidement pour un trs grand nombre d entre eux, dune part il peut sagir dune simple rmission,

dautre part il est difficile de savoir lavance sil sagit dun malade cycleur lent ou rapide (plus de4 cycles par an), ce dernier ayant une humeur particulirement labile. Par ailleurs il est

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indispensable lors de lvaluation des molcules tudier pendant la phase aigue de vrifier sil

nexiste pas de glissement de la manie vers la dpression.

Enfin, quelques malades savrent rpondeurs au-del de 28 jours, comme cela a t montr

par ltude de Frank et collgues [12]. Dans ces conditions, retenir une priode de 6 semaines pour

lvaluation des mdicaments dans lpisode maniaque aigu peut tre une stratgie pour rpondreaux problmes prcdemment poss. Cette priode devrait tre suivie dune phase de maintenance

pendant une dure de 6 semaines qui permet dvaluer les rechutes potentielles au dcours du

traitement de la phase aigu.Il est donc ncessaire pour ce type de protocole de retenir une dure globale de 12 semaines

(6 semaines pour le traitement de la phase aigu et 6 semaines pour la phase de maintenance).

Critres dexclusion

Il convient:

- dexclure les malades prsentant un risque suicidaire- dexclure les malades prsentant un premier pisode maniaque- dexclure les malades prsentant un trouble bipolaire I cycle rapide (plus de 4 cycles

par an)

- dexclure les malades dont lpisode maniaque a dbut depuis plus de 4 semaines et lespatients prsentant des symptmes psychotiques dorigine mdicamenteuse ou mdicale

- dexclure aussi les malades prsentant des troubles selon le DSM IV imputables lutilisation de toute substance psychotrope, y compris les benzodiazpines dans les 3

mois qui prcdent.

- dexclure les malades prsentant des antcdents, selon le DSM IV, de dlire, dedmence ou de troubles de type schizophrnique ou de troubles schizo-affectifs ou de

troubles de la personnalit antisociale.

Les traitements associs utiliss devront tre parfaitement dfinis. Il semble raisonnable

dexclure les patients traits rcemment par des antidpresseurs demi-vie longue telle que lafluoxtine voire la sertraline et des patients pour lesquels les concentrations plasmatiques de lithium,

de carbamazpine ou de valproate sont gales ou suprieures aux concentrations rputes efficaces.

En revanche il est possible, voire ncessaire dautoriser lutilisation de benzodiazpines rputes pour

ne pas avoir daction sur lhumeur telles que le lorazpam et loxazpam afin dattnuer les troubles

du sommeil par exemple lorsque la dure de sommeil est infrieure 3 ou 4 heures.

Dautres critres de non inclusion peuvent tre sans doute retenus en fonction de ltude

ralise, comme lexclusion ou non de patients prsentant des troubles thyrodiens stabiliss depuisune dure de 6 mois, les malades ayant prsent un syndrome malin d aux antipsychotiques dans le

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cas ou un tel mdicament serait tudi ainsi que des malades prsentant des antcdents mdicaux

susceptibles daugmenter le risque deffets indsirables ou prsentant des antcdents dpilepsie.

Critres dvaluation

Cest seulement en 1971 que Beigel et collaborateurs[13], publient la premire chelle

spcifiquement dvolue lvaluation de la manie. Lchelle Young-Mania-Rating-Scale (Y-MRS)

semble faire lobjet dun consensus dans le cadre des essais cliniques pour valuer des

thrapeutiques dans lpisode maniaque aigu. Le score minimal dinclusion le plus souvent retenu

est un score gal ou suprieur 20, ceci pose un problme puisquun tel score permet linclusion de

malades rpondant aux critres d'hypomanie et non pas de manie.

Compte tenu des items explors, afin d'liminer de manire quasi formelle les troubles

hypomaniaques, cela suppose sans doute de retenir un score minimum dinclusion gal ou suprieur

24 pour tre certain de ninclure que des malades prsentant un pisode maniaque authentique.

Ainsi lefficacit sera value en mesurant les scores obtenus avec la Y-MRS qui sera

considre comme le critre dvaluation principal. Les patients considrs comme rpondeurs

seront ceux dont lamlioration value par les chelles Y-MRS et MRS est dau moins 50 % et

qui auront un score mesur par la CGI-BP manie infrieur 4.

La MRS que lon peut ensuite dcliner en MSS et BIS, prsente un rel intrt puisque la

MSS permet sans doute une bonne valuation du noyau dur de la manie (troubles du sommeil,

nergie inhabituelle, mgalomanie, augmentation des activits finalises), mais aussi de lhumeur

expansive qui nest pas par contre considre comme faisant partie de la symptomatologie cardinale

de la manie.

Le score la MSS pour linclusion devrait tre gal ou suprieur 15. Dans le cas o une

tude pour lvaluation des manies svres serait effectue, il faudrait alors retenir un score gal ou

suprieur 20 avec un score suprieur 5 pour au moins 2 des items de cette chelle. Ladjonction

dune chelle infirmire est sans doute dun intrt relatif et n'augmenterait pas la puissance de

lvaluation des troubles maniaques.Par contre, il est montr que les chelles dauto-valuation peuvent tre utilises dans la

manie qui pourtant thoriquement se prte mal ce type dvaluation[14]; cependant les patients les

plus svrement maniaques, par exemple ceux prsentant des troubles de la pense ou une

symptomatologie dlirante, ne relvent pas de ce type dvaluation. Il faut sans doute accepter que

dans la phase la plus aigu, ce type doutil soit peu performant mais il aura lavantage dapporter

des informations essentielles lorsque le sujet va s'amliorer.

En revanche, lchelle de dpression de Montgomery-Asberg (MADRS) ou celle d'Hamilton(HAMA-D) [15] sera systmatiquement utilise lors de lvaluation afin de reprer lventuel

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glissement thymique de la manie vers la dpression. Reprer la dimension dpressive associe la

manie pourra aussi seffectuer partir dune liste de symptmes dpressifs. Les malades prsentant

une manie mixte pourraient tre inclus, la condition quils prsentent un score la Y-MRS

suprieur 24.

Enfin, la PANNSpeut tre utilise pour valuer les symptmes positifs et ngatifs associs une manie dlirante notamment lors de l'valuation d'antipsychotiques dans l'pisode maniaque aigu.

INVENTAIRE DES ECHELLES DE MANIE:

Echelles inspires de la MSRS de Beigel-Murphy

19731975-7819771978

Echelle de Petersong "Longitudinal Rating for Mania Scale" ou "LRMS".Echelle de manie de Beck et Rafalsen "Mania Scale" ou "MAS" [16].Echelle de Blackburn "Modified Manic State Rating Scale" ou "MMS" [17].Echelle de Young "Young Mania Rating Scale" ou "Y-MRS" [9].

Les chelles drives de la SADS

1985198619941994

Echelle de Seucunda et coll. "Mania Diagnostic and Severity Scale" ou "MADS" [18].Echelle de Hardy et coll. "Echelle biaxiale dvaluation des tats maniaques" ou "EIM".

Echelle de Bowden "Maniac Rating Scale" ou "MRS" [19].Echelle de Atman "Clinical Administered Rating Scale for Mania" ou "CARS-M".

Azorin et al, 2000

ECHELLEDEMANIEY-MRS (Young Mania Rating Scale) Young 1978.

Noyau Durdu syndrome maniaque Y-MRS

Humeur euphorique Elvation de lhumeurAugmentation de lactivit motrice

SexualitSommeil

Agressivit-irritabilit IrritabilitDiscours (dbit et qualit)

Acclration psychomotrice Troubles de la penseIdes de grandeur Contenu du discours

Comportement agressifApparence

Prise de conscience de la maladie

ECHELLEDEMANIEMRS (Mania Rating Scale) Bowden 1994.

MRS = MSS + Bis issue de la SADS-C.Noyau Dur

du syndrome maniaqueSyndrome maniaque

(MSS)Syndrome comportemental

idique (BIS)Humeur euphorique Elvation de lhumeur Irritabilit

Agressivit-irritabilit Diminution du besoin de sommeil Hyperactivit motrice Augmentation de lnergie Discours acclr

Ides de grandeur Ides de grandeur Pense acclreAcclration psychomotrice Activit excessive Troubles du jugement

MSS + BIS = MRS (Mania Rating Scale)Azorin et al, 2000

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ECHELLEC.G.I. (Clinical Global Impression)Impression globale du patient depuis le dbut de la maladie

Entourez le numro dcrivant le mieux comment vous vous sentez dans lensemble depuis

que vous avez commenc le traitement.

SEVERITE DE LA MALADIE ECHELLE DAMELIORATION

1. Normal, non malade2. A la limite de la normale3. Lgrement malade4. Modrment malade5. Manifestement malade6. Svrement malade7. Fait partie des malades extrmes.

1. Vraiment beaucoup mieux2. Beaucoup mieux3. Lgrement mieux4. Sans changement5. Lgrement moins bien6. Beaucoup moins bien7. Vraiment beaucoup moins bien.

Les chelles destines lauto valuation de la manieet l deux outils se distinguent peut-

tre: Echelle de Angst (1998): Check List of Mania ou CLM [20]

Echelle de Wong et Lam (1999): Coping inventory for prodrome of mania ou CIPM [21])

Quels medicaments etudier? Quels medicaments de reference?

Les informations sur les mdicament ayant des proprits antimaniaques tablies sont plus

nombreuses et un certain nombre dagents ont des proprits antimaniaques valides.Ainsi des tudes ont confirm lefficacit comme agents antimaniaques du lithium, du

valproate, de la carbamazpine, mais aussi des antipsychotiques comme la clozapine, lolanzapine,

la qutiapine, la risperidone, la ziprazidone , de mme que de nouveaux antipileptiques tels que la

gabapentine, la lamotrigine, loxcartazepine, la tiagabine, le topiramate. Il y a eu galement des

tudes plus anciennes avec des neuroleptiques, en particulier lhaloperidol et la chlorpromazine.

Le mdicament de rfrence dans le traitement de lpisode maniaque aigu, continue dtre

lhaloperidol mme si on le compare aux thymorgulateurs, en effet les tudes comparatives endouble aveugle par rapport ce produit sont nombreuses[22].

Il existe galement toute une srie dtudes comparatives entre les antipsychotiques, de

mme que des tudes comparant les nouveaux antipsychotiques aux neuroleptiques traditionnels et

des tudes antipsychotiques versus anticonvulsivants, mais il sagit souvent dtudes en association

(thymorgulateurs et antipsychotiques) et de plus sur de brves priodes (6 semaines). Dans ces

conditions, il semble difficile dobtenir une bonne valuation de lefficacit de ces traitements dans

laccs maniaque aigu [23].

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Conclusion

Lenjeu actuel est le traitement au long cours des pisodes maniaques aigus soit par des

thymorgulateurs, soit par des antipsychotiques (des tudes comparant les thymorgulateurs et les

antipsychotiques y compris dans laccs maniaque aigu avec troubles psychotiques ne permettent

pas de conclure).Reste aussi pose la question de la prvention des rechutes maniaques ou dpressives o

seules des tudes longues (minimum 1 an) pourraient apporter un dbut de rponse.

Bibliographie

1.Azorin JM, Hantouche EG, Akiskal HS et al., 2000 Structure factorielle du syndromemaniaque: revue de la littrature et rsultats de ltude franaise Epiman. Ann. Med.

Psychol., 89, 279-289.

2.Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect.Disord., 50, 143-151.

3.American Psychiatric Association, 1994 MINI DSM-IV. Critres diagnostiques(Washington DC). Traduction franaise par J.-D. Guelfi et al., Masson, Paris, 1996.

4.Guelfi JD, Verdoux H., 1995 Psychopathologie quantitative: les chelles de manie etdhypomanie. In: Bourgeois ML, Verdoux H, Eds. Les troubles bipolaires de lhumeur.

Paris: Masson, 121-33.5.Ahearn EP, Caroll BJ., 1996 Short-term variability of mood ratings in unipolar and

bipolar depressed patients. J. Affect. Disord., 36, 107-15.

6.Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S et al., 1998 Systematic clinical methodology forvalidating bipolar-II disorder: Data in mid-stream from a french national multi-site study

(EPIDEP). J. Affect. Disord., 50, 163-73.

7.Cassidy F, Forest K, Murry E et al., 1998 A factor analysis of the signs and symptoms ofmania. Arch. Gen. Psy., 55, 27-32.

8.Cassidy F, Ahearn E, Murry E et al., 2000 Diagnostic Depressive symptoms of the mixedbipolar episode. Psychol. Med., 30, 403-11.

9.Young RC., Biggs JT, Ziegler VE et al., 1978 A rating scale for mania: Reliability,validity and sensitivity. Br. J. Psy., 133, 429-435.

10.Endicott J, Spitzer RL., 1978 A Diagnostic Interview: The schedule for affective disorderand schizophrenia. Arch. Gen. Psy., 35, 837-844.

11.Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al., 1998 The Mini InternationalNeuropsychiatric Interview (M.I.N.I): The development and validation of a structured

diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and IC-10. J. Clin. Psy., 59(supp20), 22-33.

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9

12.Frank E, Kupfer DJ, Gerebtzoff A et al., 2001 The development of study exit criteria forevaluating antimanic compounds. J. Clin. Psy., 62, 421-425.

13.Beigel A, Murphy DL, Bunney WE., 1971 The manic-state rating scale: Scaleconstruction, reliability and validity. Arch. Gen. Psy., 25, 256-62.

14.Bauer MS, Crits-Christoph P, Ball WA et al., 1991 Independent assessment of manic anddepressive symptoms by self-rating. Scales characteristics and implications for the study of

mania. Arch. Gen. Psy., 48, 807-12.

15.Montgormery SA, Asberg M., 1979 A new depression scale designed to be sensitive tochange. Br. J. Psy., 134, 322-389.

16.Bech P, Bolwig TG, Kramp P et al., 1979 The Bech-Rafaelsen Mania Scale and theHamilton Depression Scale. Acta. Psy. Scand., 59, 420-30.

17.Blackburn IM, Loudon JB, Ashworth CM., 1977 A new scale for mesuring mania.Psychol. Med., 7, 453-8.

18.Secunda SK, Katz MM, Swann A et al., 1985 Mania. Diagnosis, state measurment andprediction of treatment response. J. Affect. Disord.; 8: 113-21.

19.Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al., 1994 Efficacy of divalproex vs lithium andplacebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA; 271, 918-24.

20.Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J.Affect. Disord., 50, 143-51.

21.Wong G, Lam D., 1999 The development and validation of the coping inventory forprodromes of mania. J. Affect. Disord., 53, 57-65.

22.Mac Elroy SL, Keck PE Jr., 2000 Pharmalogical agents for the treatment of acute bipolarmania. Biol. Psy., 48, 539-557.

23.Keck PE Jr, Mc Elroy SL, Strakowski SM., 1998 Anticonvulsivants and antipsychotics inthe treatment of bipolar disorder. J. Clin. Psy., 59(suppl 6), 74-81. Discussion 82.

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EVALUATION DES MEDICAMENTS DANS L'AUTISME

M. BourinNeurobiologie de l'anxit et de la dpression, Facult de Mdecine, Nantes, France

Introduction

L'autisme est une maladie psychiatrique lourde qui dbute ds la petite enfance. Il n'existe pas,

l'heure actuelle, de mdicaments ayant fait leur preuve d'efficacit dans cette pathologie dans la

mesure notamment o la pathologie est mal dfinie. Il semble, cependant, qu'il s'agisse d'un trouble du

dveloppement crbral comme la schizophrnie mais touchant d'autres zones. Il s'avre que l'on

observe une augmentation de la densit de cellules au niveau de l'hippocampe et de l'amygdale avecune diminution des connections dendritiques et de la taille des cellules. Par ailleurs, il existe aussi des

anomalies du systme limbique avec des anormalits crbelleuses sans troubles moteurs.

Critres d'inclusion

Il n'existe pas de dfinition prcise de l'autisme, une constellation de comportements sont

observs. Les critres du DSM IV (voir ci-dessous) ne sont pas reconnus par l'Autism Society of

America. L'htrognit de la psychopathologie et des symptmes cibles rend l'tude de tout

traitement difficile. Il convient donc de se focaliser sur quelques caractristiques de l'autisme.

- Dveloppement anormal ou altr des interactions sociales ainsi que de la communication- Activits strotypes- Anomalies de postures- Q.I. bas (35-50) avec des troubles cognitifs difficilement mesurables.L'htrognit des symptmes induit donc l'htrognit des cibles pharmacologiques

d'autant que les deux attitudes peuvent tre envisages:

- amlioration d'un ou plusieurs symptmes- ralentissement de l'volution du processus morbide.A l'heure actuelle, les cibles thrapeutiques les plus couramment vises sont :

- le comportement agressif (acide valproique, carbamazpine, propranolol)- le dficit de l'attention avec hyperkinsie (clonidine, d-amphtamine)- l'amlioration du Q.I. (secrtine (1) chez les patients prsentant des troubles gastro-

intestinaux).

L'ensemble des mdicaments utiliss n'a jamais t valid par des essais cliniques rigoureux,

il s'agit plus de mdicaments palliatifs.

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Pour dfinir les critres d'inclusion, il convient donc d'essayer de lier un ou des symptmes

une cible pharmacologique : srotonine, dopamine, glutamate ou autre.

Deux faits biologiques sont en effet tablis, la plupart du temps des malades prsentent des

concentrations sanguines leves de srotonine laissant penser qu'ils prsentent un trouble du

mtabolisme du tryptophane. Une autre hypothse serait la prsence d'un trouble glutamatergique.

Il semble donc logique de faire un inventaire des symptmes puis inclure les malades dont le

symptme prdominant est facilement reprable ou valuable. Le problme tant que les

symptmes les plus frquents ne sont pas spcifiques de la maladie (agressivit, strotypies, par

exemple). La qualit du diagnostic dpend largement de la standardisation.

L'outil le plus adapt semble tre: Austism Diagnostic Interview-revised (ADI-R, 1994) c'est

un questionnaire de 111 items long remplir (2 3 heures). Il existe aussi une version courte.

Critres d'valuationL'ADI-R fait la fois office d'outil-diagnostic et d'outil d'valuation. Les items tant en effet

cots de 0 3. Par ailleurs, l'ADI-R est divis en sous-chelles pour valuer les altrations des

relations sociales, la communication et les conduites respectives. Cet outil est, en revanche, peu

utile pour valuer les autres troubles tels que le "Pervasive Developmental Disorder" (PDD) et le

syndrome d'Asperger.

Pour valuer la svrit du trouble, la CGI n'est pas suffisamment sensible.

On peut utiliser la CY-BOCS qui est utilise habituellement dans l'OCD, pour valuer les

conduites respectives. Cette chelle est utilisable condition que les carts intercotateur soient

voisins de 15 %.

D'autres outils d'valuation peuvent tre utiliss lorsque l'chelle d'irritabilit d'Aberrant

(ABC) qui est une chelle comportementale remplie par les parents ou l'accompagnateur. Il s'agit de

caractriser les symptmes cibles et notamment les 2 symptmes qui proccupent le plus

l'entourage. Chez l'autiste les mesures cognitives sont difficiles effectuer cause du Q.I. bas et

cause de l'agressivit et de l'hyperactivit.

L'observation directe (RITVO-FREEMAN REAL LIFE RATING SCALE) (2) mesure les

symptmes les plus importants et les plus communs, elle permet de suivre une volution notamment

lors de l'emploi de mdicaments antipsychotiques.

Il serait important de dfinir les malades rpondeurs en continuant la CGI avec une

diminution de 25 % l'chelle d'irritabilit (ABC).

Proposition pour tudier un mdicament dans l'autisme

A dfaut de spcificit d'action, il serait pertinent d'valuer les diffrents antipsychotiques

dans l'autisme : clozapine, rispridone, olanapine, etc. En se focalisant sur un symptme cible, en

esprant que l'activit plus ou moins spcifique de ces substances sur un sous-type de rcepteur.

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Si l'on prend l'exemple de l'agressivit rencontre chez l'animal (souris 5-HT1B) il est

possible de penser que les agonistes 5-HT1Bpourraient diminuer l'agressivit des autistes.

Il convient donc d'apparier les symptmes cibles et un ou plusieurs sous-types de rcepteurs

pour permettre une meilleure comprhension de l'efficacit des mdicaments dans l'autisme.

Dans toutes les tudes, le produit de rfrence doit tre le placebo dans la mesure ou aucuntraitement n'a dmontr sa validit (3).

Un problme plus compliqu est celui du trouble du dveloppement crbral qu'il faudrait

traiter trs en amont (4).

Rfrences

1.McQueen, J.M., Heck, A.M., 2002 Secretin for the treatment of autism. Ann.Pharmcother., 36, 305.

2.McDougle, C.J., Scahill, L., McCracken, J.T. et al., 2000 Research units on pediaricpsychopharmacology (RUPP) autism network. Background and rationale for an initial

controlled study of risperidone. Child Adoles. Psychiat. Clin. N. Am., 9, 201-224.

3.Scahill, L., McCracken, J., McDougle, C.J. et al., 2001 Methodological issues indesigning a multisite trial of risperidone in children and adolescents with autism. J. Child

Adolesc. Psychopharmacol., 11, 377-388.

4.Gabriels, R.L., Hill, D.E., Pierce, R.A. et al., 2001 Predictors of treatment outcome ionyoung children with autism: a retrospective study. Autism, 5, 407-29.

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ESTE JUSTIFICATINTERVENIATERAPEUTICPRECOCE N SCHIZOFRENIE?

M. D. GheorgheClinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de UrgenMilitar Central Bucureti

Rezumat

Utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale pentru identificarea subieciloraflai n risc de a dezvolta schizofrenia i adoptarea unor strategii de intervenieterapeutic anterior debutului primului episod psihotic, este de mare actualitate.

Numeroase simptome ale schizofreniei apar ntr-o perioadde timp cuprins de lacteva luni la civa ani, anterior diagnosticului clinic de certitudine. O problemn

discuie, este dac substanele antipsihotice care i-au dovedit eficacitatea nreducerea simptomatologiei din schizofrenie sunt efective i n amnarea debutuluipsihozei.Cuvinte cheie: premorbid, prodromal, schizofrenie

IS EARLY THERAPEUTICAL INTERVENTIONIN SCHIZOPHRENIA JUSTIFIED?

Abstract

One of the latest methods in detecting the patients with high risk of schizophrenic

onsets and is using specific strategies of therapeutic intervention prior to the firstepisode onset. Prior to the establishment of the certain clinical diagnostic a largenumber of schizophrenic symptoms appear in a period from some months to some

years. A problem is if antipsychotics, which proved their efficacy in reducingschizophrenic symptomatology, are efficacy in delaying psychotic onset.Key words: premorbid, prodromal, schizophrenia.

Schizofrenia este o condiie psihiatric major caracterizat prin simptome pozitive,

negative i modificri cognitive care cel mai adesea are o evoluie cronic. O problemimportant,frecvent abordatn prezent, este cea a interveniei terapeutice timpurii, anterior declanrii n sine

a bolii i n acest context, evaluarea consecinelor pe termen lung a evoluiei clinice. n general, se

estimeazcatt diagnosticul ct i intervenia terapeuticprecoce sunt decisive pentru cacestea

s-ar corela ulterior cu nivelul de remisiune, prevenia recderilor i meninerea nivelului de

integrare psihosocial. Aceastnouabordare nu este ntmpltoare i este motivatcel puin, prin

faptul c, schizofrenia debuteazn adolesceni se caracterizeazprintr-o simptomatologie care

integreazdeficite multiple cu o oarecare particularizare pe etapele de dezvoltare:

- deficite cognitive, emoionale, comportamentale i motorii (n copilrie);- modificri afective, de personalitate i disfuncii sociale (n adolescen).

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n mod oarecum particular, sunt evideniate apariia unor simptome psihotice atenuate n

intervalul de la cteva luni la civa ani, anterior confirmrii diagnosticului de boali implicit a

interveniei terapeutice. Observaia anterioara a lui Bleuler, conform creia un procent semnificativ

de pacieni cu schizofrenie prezintmanifestri premorbide, a fost reconfirmat, n sensul csunt

frecvente cazurile n care numeroase simptome de schizofrenie apar cu mult timp naintea primuluiepisod psihotic diagnosticat. Perioada imediat precedent debutului psihozei i n care

comportamentul si funcionalitatea se modificde la un nivel premorbid aparent stabil, constituie

prodromul, ns, trebuie specificat c manifestrile premorbide, debutul prodromului i apariia

explicita simptomelor care definesc boala, nu sunt mereu momente distincte n timp (Maurer K. i

colab., 1995). Manifestrile premorbide ale bolii sunt cel mai adesea variate, iar un prodrom tipic

nu a fost ncidentificat. Astfel, spre exemplu, premorbidul se poate manifesta printr-o timiditate

excesiv n copilrie sau interesant prin scoruri QI inferioare celor scontate n adolescen. nacelai sens, prodromul se poate exprima sub forma unei deteriorri progresive i continue sau a

unui deficit cognitiv. Secvenierea temporal a acestor modificri rmne dificil de realizat chiar

dac, unele dintre acestea cum ar fi timiditatea excesiv, restrngerea relaiilor interpersonale,

gndire bizar sau afectul depresiv au fost considerate manifestri premorbide, particulare, care

merit a fi cuantificate (Cannon M. i colab., 1999; Cuesta M.J. i colab., 1999), existnd chiar

tentaia corelrii acestora cu un anumit subtip de schizofrenie (Cuesta M.J. i colab., 1999).

Dificultile de apreciere vin chiar din nsi nucleul fiziopatologic al bolii care implicparticiparea

unor factori multipli cum ar fi cei genetici, imunologici, ambiani, anomalii premorbide (teoria

atingerii multiple). In aceste condiii, utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale cu

scopul depistrii subiecilor aflai n risc potenial de a dezvolta boala cu scopul unei intervenii

terapeutice precoce anterioare debutului primului episod psihotic, apare ca plauzibili interesant

(Yung A.R. i colab., 1998; Falloon I.R. i colab., 1998). Aceasta atitudine ar fi motivatde faptul

cschizofrenia recunoate, dupMcGlashan, cele mai active faze n stadiul timpuriu, ceea ce ar

justifica intervenia psihofarmacologic precoce. Aceast strategie ar avea rolul de a reduce

progresia tulburrii prin atenuarea simptomatologiei, prevenia recidivelor psihotice i meninerea

unui nivel de funcionare cognitivi implicit socio-profesionaladecvat. Acest tip de intervenie

(psihofarmacologici psihosocial) precoce ar avea rolul, pe de o parte de a proteja pacientul de

experienele negative rezultate din percepia deteriorrii cognitive, iar pe de altparte, de a stimula

nivelul de acceptan terapeutic. Aceasta ar presupune c o astfel de intervenie de la care se

ateapt fie amnarea sau mcar atenuarea primului episod psihotic, ar trebui s influeneze

semnificativ evoluia bolii pe termen lung. De altfel, exist ideea conform creia, intervenia

terapeuticprecoce este un factor de predicie favorabilpentru evoluia clinicpe termen lung i

exist deja unele studii (Wyatt R.J., 1991; Loebel A.D., i colab., 1992) care au evideniat c

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pacienii care au avut o duratmai scurta psihozei netratate au avut i remisiuni mai rapide i un

nivel de deteriorare semnificativ mai mic. Totui, substanele antipsihotice care i-au dovedit

eficacitatea att n reducerea intensitii simptomelor clinice ct i n prevenia exacerbrilor

psihotice, pot sau nu sdetermine i amnarea debutului psihozei. ncdin anul 1993, Lieberman

J.A. aducea n discuie ipoteza c schizofrenia, trebuie analizat ca o afeciune de tipulencefalopatiei progresive. Aceastipotez, care corela efectul toxic cerebral cu durata prelungita

psihozei netratate i cu severitatea bolii, a suferit recent modificri semnificative (Ho B.C. i colab.,

2000; Craig T.J. i colab., 2000) i anume:

- durata psihozei netratate este dificil de determinat;- durata psihozei netratate i persistena psihozei sub tratament, reflect ambele,

severitatea psihozei i nu o relaie de cauzalitate ntre ele;

-

prezentarea tardiv la tratament, nu agraveazseveritatea bolii dar este rezultatul unuidebut insidios care, el n sine, se coreleazcu evoluia mai severa bolii.

n acest context, corelaia dintre durata psihozei netratate i severitatea bolii rmne

echivoc. Acestea, ar fi cteva motive pentru care problema interveniei terapeutice precoce, suscit

numeroase analize n cadrul comunitii psihiatrice. O analiz care a implicat zece studii privind

durata psihozei netratate (McGlashan T.H., 1999) a evideniat c, consecinele unei amnri

terapeutice se regsesc ulterior, n deteriorarea nivelului de funcionare cognitiv i n apariia

fenomenului de rezistenfarmacologic, ceea ce reactualizeaz teoria psihozei toxice, fade care,

aa cum am artat anterior, sunt deja unele rezerve. Alte studii, au oferit date despre evoluia

simptomelor pozitive (McGlashan T.H. i colab., 2000), negative (Mayerhoff D.I. i colab., 1994),

performanelor cognitive (Albus M. i colab., 1997), funcionarea social(Vazquez-Barquero J.L. i

colab., 1999) dar i a nivelului de rspuns terapeutic (Robinson D.G. i colab., 1999). Aceast

analizs-a efectuat pe o perioadde doi pnla cinci ani de la primul episod de boali rezumativ

ea a evideniat c:

- primul episod de schizofrenie este n general, dominat de prezena simptomelor pozitive(idei delirante, halucinaii), motiv pentru care 90 % dintre pacienii tratai cu

antipsihotice, rspund printr-o remisie rapid, chiar dacnumai tranzitorie;

- predominena simptomelor negative nu este o caracteristica primului episod, debutulinsidios prin simptome negative este relativ rar, iar rspunsul terapeutic, n general este

limitat;

- deteriorarea cognitiv se remarc nc de la primul episod psihotic i ea afecteazaproape toatsfera cognitiv.

Spre deosebire de simptomele psihotice, deficitul cognitiv rspunde cel mai puin favorabil

la tratamentul cu neuroleptice administrat n schizofrenie i cu toatremisiunea globalobinutn

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majoritatea cazurilor cu prim episod psihotic, totui, marea majoritate a pacienilor prezintncde

la primul episod o persistentdeteriorare socio-profesional. n acestsituaie, observaia conform

creia nivelul funcionrii sociale este agravat de ctre primul episod psihotic mult mai semnificativ

dect deficiul cognitiv, apare ca plauzibil. De aceea, studiul fazei premorbide i a primului episod

psihotic este att de important. Astfel, s-a observat cunele dintre manifestrile schizofreniei suntprezente cu cteva luni pnla civa ani, anterior diagnosticului clinic, iar la un procent important

de pacieni apare o ameliorare evidenta simptomelor pozitive sub tratament. Deficitul cognitiv i

cel socio-profesional apar oarecum disproporionate n comparaie cu severitatea simptomelor

psihotice. Probabil, de aceea, constatarea unui deficit de funcionare sociali agravarea deteriorrii

nivelului socio-profesional prin apariia primului episod de boal, a determinat un interes special

pentru analiza factorilor i evenimentelor care conduc ctre primul episod psihotic. n acest context,

diagnosticul i tratamentul precoce al schizofreniei ar putea contribui la influenarea evoluieiclinice ulterioare a bolii i mai ales, a calitii vieii i nivelului de funcionare a pacientului

respectiv. n aceste condiii, necesitatea interveniei terapeutice precoce n absena unor rezultate

congruente, rmne cel puin retoric, mai ales din punct de vedere etic, de aceea fiind necesare

evaluri ulterioare n acest domeniu.

Bibliografie

1.Albus M., Hubmann W, Mohr F., Scherer J, Sobizack N, Franz U., Hecht S., Borrmann M.,Wahlheim C., 1997 Are there gender differences in neuropsychological performance in

patients with first-episode schizophrenia? Schizophr Res, 28(1): 39-50.

2.Cannon M., Jones P., Huttunen M.O., Tanskanen A., Huttunen T., Rabe-Hesketh S., MurrayR.M., 1999 School performance in Finnish children and later development of schizophrenia:

a population-based longitudinal study. Arch. Gen. Psychiatry, 56(5): 457-463.

3.Craig T.J., Bromet, E.J., Fennig S., Tanenberg-Karant M., Lavelle J., Galambos N., 2000 Is there an association between duration of untreated psychosis and 24-month clinicaloutcome in a first-admission series? Am J Psychiatry, 157(1): 60-6.

4.Cuesta M.J., Peralta V., Caro F., 1999 Premorbid personality in psychoses. SchizophrBull, 25(4): 801-11.

5.Falloon I.I., Coverdale J.H., Laidlaw T.M., Merry S., Kydd R.R., Morosini P., 1998 Earlyintervention for schizofrenic disorders. Implementing optimal treatment strategies in routine

clinical services. OTP Collaborative Group. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 33-8.

6.Ho B.C., Andreasen N.C, Flaum M, Nopoulos P., Miller D., 2000 Untreated initialpsychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizofrenia.

Am J Psychiatry, 157(5): 808-15.

8/12/2019 Vol. 3, Nr. 3, 4,5

21/175

17

7.Loebel A.D., Lieberman J.A, Alvir J.M., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R.,1992 Duration of Psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,

149(9): 1183-1188.

8.Maurer K. and Hafner H., 1995 Methodological aspects of onset assessment inschizophrenia. Schizophr Res, 15(3): 265-76.

9.Mayerhoff D.I., Loebel A.D., Alvir J.M., Szymanski S.R., Greisler S.H., Borenstein M.,Lieberman J.A., 1994 The deficit state in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,

151(10), 1417-1422.

10.McGlashan T.H. Duration of untreated psychosis in first episode schizophrenia: markeror determinant of course. Biol Psychiatry 46: 899-907.

11.McGlashan T.H. and Hoffman R.E., 2000 Schizofrenia as a disorder of developmentallyreduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry, 57(7): 637-48.

12.Robinson D.G., Werner M.G., Alvir J.M. et al., 1999 Predictors of treatment response froma first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 156: 544-549.

13.Vazquez-Barquero J.L., Cuesta M.J., Herrera Castanedo S., Lastra I., Herran A., Dunn G.,2000 Cantabria first-episode schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry, 57(6): 618-9.

14.Wyatt R.J., 1991 Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull,17: 325-351.

15.Zung A.R., Phillips L.J., McGorry P.D., McFarlane C.A., Francey S., Harrigan S., PattonG.C., Jackson H.J., 1998 Prediction of psychosis. A step towards indicated prevention of

schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 14-20.

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ANTIDEPRESIVELE I FIZIOPATOLOGIA DEPRESIEI

Ana-Maria Grigorescu, P. BoiteanuU.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat

Complexitatea mecanismelor biologice ce stau la baza tulburrilor afectiveconstituie o provocare pentru crearea de noi molecule n domeniul psihiatriei.

Antidepresivele existente n prezent (att cele vechi, cti cele noi) determinocretere a concentraiei sinaptice de amine neurotransmitoare fie prin inhibareametabolizrii lor, fie prin inhibarea recaptrii neuronale sau acionnd la nivelulreceptorilor presinaptici. Dei sistemul monoaminergic rmne unul dinmecanismele de bazimplicat n fiziopatologia depresiei, interaciunile multiple cualte sisteme cerebrale i cu sistemele de reglare de la nivelul sistemului nervoscentral trebuiesc luate n considerare. Acest articol este o trecere n revist aconceptelor actuale asupra fiziopatologiei depresieii asupra aciunii farmacologicea diferitelor clase de antidepresive.

ANTIDEPRESSANTS AND THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION

Abstract

The complexity of biological mechanism underlying affective disorders represent a

challenge for the development of new drugs in the field of psychiatry. The actualantidepressants (both older and newer one) produce an increase in the synapticconcentration of the neurotransmitter amine, either by inhibiting metabolism, byblocking neuronal reuptake, or by acting at presynaptic autoreceptors. Although themonoaminergic system is one of the cornerstones of the mechanism of depression,the multiple interactions with other brain system and the regulation of centralnervous system function must be taken into account. This paper reviews the currentunderstandings of the pharmacologic action of various classes of antidepressantswith respect to the pathophysiology of depression.

Descoperirea medicamentelor antidepresive i investigarea mecanismelor lor de aciune au

revoluionat conceptele asupra modificrilor neurofiziologice ce stau la baza tulburrilor depresive.

Prima ipotezmajor asupra fiziopatologiei depresiei, emis n urm cu aproximativ 30 de

ani, presupunea cprincipalele simptome ale depresiei sunt determinate de deficiene funcionale ale

neurotransmitorilor monoaminergici noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) i/sau dopamina

(DA). n favoarea acestei ipoteze au pledat rezultatele obinute din observaia clinici experimentele

efectuate pe animale dup administrarea de rezerpin, un medicament antihipertensiv ce determin

depleie presinapticde NA, 5-HT i DA, care a indus un sindrom clinic asemntor depresiei. Spre

deosebire de rezerpin, iproniazida, un medicament sintetizat pentru terapia tuberculozei, care

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determin creterea concentraiei de NA i 5-HT prin inhibarea monoamin-oxidazei (MAO) a

determinat la unii pacieni apariia euforiei i a unui comportament de tip maniacal. De-a lungul

timpului teoria aminelor biogene a fost mult revizuit, dar rolul major al noradrenalinei i al

serotoninei n fiziopatologia tulburrilor depresive rmne de necontestat i n prezent.

Inhibitorii de monoaminoxidaz (IMAO) i antidepresivele triciclice, prima generaie demedicamente antidepresive, au avut o largutilizare pe parcursul timpului. IMAO, prima clasde

antidepresive, acioneazprin inhibarea monoamin-oxidazei A enzima responsabilde degradarea

NA i 5-HT i a monoamin-oxidazei B (ce acioneazpe alte amine ex. feniletilamin), avnd

puine efecte directe asupra recaptrii sau blocrii receptorilor. IMAO clasice (tranylcypromine,

phenelzine) sunt neselective i inhib ireversibil ambele forme ale enzimei ceea ce determin

apariia de crize hipertensive dupingestia de alimente ce conin tiraminsau dupadministrarea de

medicaie simpaticomimetic. Aceste efecte adverse au dus la crearea unei noi generaii de IMAOce formeazun complex reversibil cu monoamin-oxidaza A RIMA (moclobemide, toloxatone,

brofaromine) avnd astfel un profil de efecte adverse mai puin sever. Antidepresivele triciclice i

tetraciclice (ATC) au ca mecanism principal, comun de aciune inhibarea neselectiva recaptrii

aminelor biogene dar capacitatea i selectivitatea de a inhiba recaptarea neuronala NA, 5-HT i

DA variaz mult ntre drogurile din aceast clas. De asemenea ATC se caracterizeaz i prin

antagonizarea receptorilor muscarinici, alfa 1 adrenergici i histaminergici, aceste efecte corelndu-

se cu efectele secundare de tipul sedare, hipotensiune, guruscat, constipaie, tulburri de vedere,

retenie urinari confuzie. Observaia clinica artat cinhibarea transportului DA este asociat

cu un efect stimulant, ceea ce poate fi benefic la nceputul terapiei antidepresive la pacien ii cu

retardare psihomotorie. De asemenea s-a observat c inhibarea recaptrii NA are un efect

dezinhibitor, n timp ce inhibarea recaptrii 5-HT are efecte sedative fiind astfel mai util la

pacienii cu depresie agitat. Dei blocarea recaptrii aminelor se instaleazimediat s-a constatat c

efectul terapeutic necesitcel puin 2 sptmni de administrare a medicamentului ceea ce a sugerat

c potenarea transmiterii monoaminergice ar putea declana o cascad mai complex de

evenimente ce are drept rezultat efectul antidepresiv.

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) constituie urmtoarea generaie de

antidepresive creatcu scopul de a mbunti profilul de sigurani tolerabilitate al ATC. Dup

cum indic i denumirea clasei, SSRI acioneaz prin inhibarea recaptrii serotoninei la nivelul

neuronilor presinaptici dar creterea tonusului serotoninergic se realizeazn douetape distincte:

iniial are loc o cretere semnificativa serotoninei disponibile n fanta sinaptic iar ulterior, prin

administrarea constanta drogului, apare o scdere a sensibilitii autoreceptorilor 5-HT1A ce pare

scoincidtemporal cu apariia efectului antidepresiv. Totui, i n cazul SSRI selectivitatea este un

termen relativ, n sensul cmajoritatea compuilor au cel puin un impact minim i asupra altor

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neurotransmitori; la concentranii mai mari aceastclasinhibde asemenea i recaptarea NA i,

ntr-o mai mic msur a dopaminei dar, spre deosebire de ATC au o afinitate sczut pentru

receptorii muscarinici, histaminici i alfa-adrenergici.

mbuntirea clinica simptomatologiei dupo perioadde 2-4 sptmni de la nceperea

administrrii tratamentului antidepresiv a sugerat faptul c sunt necesare unele modificriadaptative suplimentare la nivelul neurotransmisiei, n afara efectului farmacologic direct al

antidepresivului, pentru a obine rspunsul clinic. Din acest motiv au fost studiate efectele pe

termen lung ale antidepresivelor la nivelul receptorilor i al evenimentelor intracelulare.

Investigaiile electrofiziologice au artat c administrarea pe termen lung a ATC mbuntete

transmiterea serotoninergic prin creterea responsivitii neuronilor postsinaptici la 5-HT prin

intermediul receptorilor 5-HT1A (De Montigny i Aghajanian, 1978). Spre deosebire de ATC,

IMAO i SSRI produc acelai efect prin mbuntirea directa funciei neuronilor serotoninergici.Tratamentul cronic cu SSRI produce o desensibilizare a autorecptorilor 5-HT reducnd astfel rolul

lor inhibitor asupra activitii de firing a neuronilor 5-HT i respectiv asupra eliberrii serotoninei

(De Montigny i Blier, 1991)

Deoarece studiile preclinice i clinice au artat c stimularea cronic a sistemului

serotoninergic afecteazsistemul noradrenergic i invers, a renscut interesul fade rolul celorlalte

sisteme de neurotransmitori. Dezvoltarea noii generaii de antidepresive venlafaxine, trazodon,

mirtazapine, poate influena benefic efectul terapeutic cu o incidenmai sczuta efectelor adverse.

Antagonitii receptorilor 5-HT2 - trazodone i nefazodone au un posibil efect de antagonizare

a receptorilor 5-HT2A i 5-HT2C ce determino reglare paradoxala 5-HT2 explicnd astfel efectul

antidepresiv. Ambele medicamente au i un efect de inhibare a recaptrii serotoninei care, dei redus,

poate avea o semnificaie clinic. De asemenea exist dovezi ale stimulrii receptorilor 5-HT1A

considerai a deine un rol n depresie, anxietate i comportamentul agresiv. Metabolitul activ al

ambelor medicamente este un agonist al serotoninei, n special la nivelul receptorilor 5-HT2, ceea ce

poate contribui att la eficacitatea ct i la apariia efectelor adverse.

Venlafaxine este un antidepresiv avnd o eficien i un mecanism de aciune similar cu

ATC dar fr profilul de efecte adverse al acestora. Mecanismul de aciune este reprezentat n

principal de inhibarea selectiva recaptrii serotoninei i moderat a noradrenalinei. Duloxetine este

un nou antidepresiv cu mecanism dual de inhibare a recaptrii, mai potent dect venlafaxina i

avnd o afinitate reduspentru receptorii muscarinici i histaminici.

Reboxetine este un inhibitor selectiv al recaptrii noradrenalinei. Existdovezi care atest

faptul c reboxetine moduleaz direct activitatea cerebral la nivelul locus coeruleus. Multe

simptome ale depresiei par a fi mai strns legate de funcia noradrenergic dect de cea

serotoninergic: oboseala, hipersomnia, lentoarea psihomotorie i anhedonia par a fi determinate n

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special de disfuncia noradrenergic. n ce msurun inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei este

mai util n anumite tipuri de depresie rmne ncde studiat.

Mirtazapine are un mecanism de aciune diferit fa de al antidepresivelor existente prin

antagonizarea receptorilor presinaptici alfa2 adrenergici centrali. Efectul antagonizrii acestora

determincreterea nivelului noradrenalinei i prin stimularea consecutiva receptorilor alfa1 de lanivelul celulelor serotoninergice apare creterea eliberrii de 5-HT. De asemenea are i un efect de

blocare a receptorilor 5-HT2 i 5-HT3 ceea ce i confero mai buntolerabilitate.

Bupropion este un antidepresiv cu un mecanism de aciune mai puin elucidat. S-a emis

ipoteza car aciona prin blocarea recaptrii dopaminei, n acest sens plednd i faptul cnivelul

plasmatic al acidului homovanilic (metabolitul principal al dopaminei) scade la pacienii care

rspund la bupropion dar nu i la cei care nu rspund (Golden et al., 1988). n ultimii ani s-au adus

dovezi i n ceea ce privete efectul noradrenergic al bupropionului, o dovad indirecta acestuifapt fiind i faptul cacesta determinscderea excreiei metaboliilor noradrenalinei pe 24 de ore.

Tianeptine este un antidepresiv cu un mecanism de aciune atipic i anume creterea

recaptrii serotoninei. Studiile mai recente au artat c aceast substan acioneazpredominant

prin contracararea efectelor stresului la nivelul hipocampului (plasticitatea neuronal).

Avnd n vedere mecanismele de aciune ale antidepresivelor existente nu exist nici o

ndoial asupra importanei sistemelor noradrenergic i serotoninergic n fiziopatologia depresiei.

Totui, n ultimii ani, noile direcii de cercetare asupra substratului fiziopatologic al depresiei

constituie o provocare pentru crearea de noi molecule antidepresive, cu un mecanism de aciune

diferit de cele existente n prezent.

Diferitele modificri endocrine, cum sunt cele ale cortizolemiei, hormonului de cretere

(GH) sau hormonilor tiroidieni indicexistena unor modificri la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-

suprarenaliene i/sau ale funciei tiroidiene n depresie. Nivelul crescut al cortizolemiei la un numr

semnificativ de pacieni depresivi a determinat lrgirea investigaiilor asupra sistemului hipotalamo-

suprarenalian n depresie. S-a constatat astfel o hipersecreie a CRH, niveluri crescute ale

cortizolului i o supresie inadecvata axei ca rspuns la administratrea de glucocorticoizi exogeni.

n prezent sunt investigai o serie de compui anticortizolici dintre care agenii antagoniti ai CRH

i antagonitii receptorilor pentru glucocorticoizi au dovedit proprieti antidepresive dar sunt nc

n primele faze ale cercetrii.

O alt direcie a cercetrii n prezent este dat de utilizarea antagonitilor hormonilor

peptidici, inclusiv a antagonitilor substanei P ca antidepresive. Un studiu dublu-orb efectuat cu un

antagonist al substanei P a artat c acesta era superior placebo i similar ca efect paroxetinei

(Kramer et.al 1998). Alte peptide investigate n vederea dezvoltrii de molecule cu efecte

antidepresive sunt somatostatina i cholecistokinina.

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Altipotezprivind fiziopatologia i tratamentul depresiei implic adaptarea i plasticitatea

neuronal. Depresia ar putea astfel rezulta din incapacitatea de a elabora un rspuns adaptativ

adecvat la stres sau ali stimuli nocivi iar antidepresivele ar putea aciona fie direct prin corectarea

acestei disfuncii, fie prin inducerea rspunsului adaptativ adecvat. n acest sens s-a dovedit c

administrarea cronic de tianeptin determin blocarea remodelrii dendritice induse de stres lanivelul neuronilor piramidali din hipocampus.

Dei noile clase de antidepresive utilizate n prezent au un profil mai favorabil de efecte

secundare i o mai bun tolerabilitate dect vechea generaie totui nu s-au dovedit mai eficiente

dect acestea i nici latena de instalare a rspunsului clinic nu a fost rezolvat. n continuare

rmne un procent semnificativ de pacieni care nu rspund la nici un trial cu antidepresive i sunt

n continuare necesare n medie trei sptmni pentru instalarea rspunsului terapeutic. Din acest

motiv reducerea latenei de instalare a efectului antidepresiv i mbuntirea eficacitii rmnobiective principale ale cercetrii ulterioare.

Bibliografie

1.Briggita Bondy, 2002 Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment.Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.

2.N. Brunello, S.Y. Langer, J. Perez, G. Racagni, 1995 Current understanding of themechanism of action of classic and newer antidepressant drugs. Depression 2:119-126.

3.Jorge A. Quiroz, Husseini K. Manji, 2002 Enhancing synaptic plasticity and cellularresilience to develop novel, improved treatments for mood disorders. Dialogues in clinical

neuroscience, vol.4, No.1.

4.Johannes M.H.M. Reul, Florian Holsboer, 2002 On the role of corticotropin-releasinghormone receptors in anxiety and depression .Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.

5.A.F. Schatzberg, J.O.Cole, Ch. DeBattista, 2003 Manual of Clinical Psychopharmacology,ed. IV, American Psychiatric Publishing, Inc.

6.Herman G. M. Westenberg, 1999 Pharmacology of Antidepressants: Selectivity orMultiplicity? J. Clin. Psychiatry, 60 (suppl 17).

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PSIHOFARMACOLOGIA CLINICA TERAPIEI ANTIDEPRESIVE

C. FriedmannUniversitatea Ovidius Constana, Facultatea de Medicin

Rezumat

Noile antidepresive au o buneficienterapeutic, dar nu cu mult fade cele dingeneraiile mai vechi, cele de acum 40-50 de ani. Noile antidepresive au un profilmai bun de efecte secundare, mbuntind n mod prognostic compliana pacienilordepresivi de astzi.

De asemenea, graie progreselor n studiul actual al circuitelor cerebrale i alneurotiinelor, o multitudine de tulburri anxioase au profitat de un beneficiu real,cum e cazul cu tulburarea de panic anxioas prin observaiile de mare

perspicacitate clinic, fcute n urmcu mai bine de 30 de ani de Donald F. Klein.i acesta este doar unul din exemplele noilor orientri i piste ce se deschid n noileabordri, n descoperirea noilor inte, a noilor aciuni farmacologice aantidepresivelor conducnd la modificri n mesagerii secundari, la expresia

genelor precocissime, a sintezei proteinelor, a modificrilor n sinaptogenez,neurogenez, a secreiei hormonului de stress, etc.

ntrebri provocatoare ateapt noi rspunsuri care urmeaz s ne fie oferite nviitorul foarte apropiat.Cuvinte cheie: depresie, antidepresive vechi i noi, efecte secundare, neurohormoni,noi molecule antidepresive.

CLINIC PSYCHOPHARMACOLOGY OF ANTIDEPRESSANT THERAPY

Abstract

The new antidepressants have good efficacy, but no better than the old ones,discovered most of them in the last 40-50 years. The new antidepressants have abetter profile of side effects, improving more pragmatically the compliance of todaydepressive patients. Also thanks to the advances in the study of brain circuitry andneurosciences, several anxiety disorders are benefiting really, as is the case with

panic disorders by the astute observations made more than 30 years ago by Donald

F. Klein.And this 15 only one example of the new trends and new directions in thedevelopment of new approaches, discovery of new targets, new pharmacologicalactions of antidepressants leading to changes in secondary messengers, in theexpression of early genes, synthesis of proteins, changes in synaptogenesis andneurogenesis, secretion of stress hormone, etc.Challenging questions are awaiting new replies witch are due to come in the verynear future.

Key words:depression, old and new antidepressants, side effects, neurohormones,new antidepressant molecules.

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Evoluia naturalisticde lungduratprin toate studiile care s-au ntreprins asupra depresiei

au schimbat optica prin care noi vizualizm, nelegem i reconsiderm depresia din punct de vedere

clinic n momentul actual. n timp ce anterior, foarte frecvent ea a fost considerat ca o boal

episodic, ultimele doudecenii de cercetare au subliniat importana nelegerii depresiei ca o boal

de lungdurat, o boal pe toat viaa, chiar cu o multitudine de evoluii posibile i implicit unprognostic tributar acestor avataruri.

O evaluare a acestei aprecieri longitudinale este crucial pentru nelegerea tuturor

aspectelor depresiei; ca de pild nelegerea secvenial i limitativ a severitii simptomatice

asiguro informaie prognosticlimitat. O nelegere comprehensibila prognosticului pacientului

sau rspunsul terapeutic probabil, de asemenea necesito perspectivlongitudinal:

- care dintre pacieni este n postura de a se remite total?- care va suferi o evoluie de tip cronic?- care este durata eficient a tratamentului pentru a-l ajuta pe un pacient s depeasc

episodul de decompensare?

- care va fi durata tratamentului pentru a restabili o homeostazie timicde lungdurat?,etc, etc.

La toate aceste ntrebri clinicianul care are de tratat chiar i un episod depresiv izolat,

trebuie srspundcu foarte mare acuratee. De maniera n care el va rspunde la aceste ntrebri i

la o multitudine de alte ntrebri, depinde evaluarea corecta strii clinice a pacientului su, precum

i prognosticul bolii sale ntr-o perspectivcomprehensibili evident holistic.O confuzie ncneprecizat complet rezult din folosirea diferiilor termeni cu semantici

diferite i referiri diverse n decursul evoluiei depresiei. Termeni similari cum ar fi recdere i

decompensare au fost folosii n mod interarjabil i inconsistent n diferite studii. Ca o rezultant

un sistem de urmrire longitudinala pacienilor McArthur Foundations Research Network on the

Psychobiology of Depression a recomandat folosirea urmtorilor termeni (Frank E, 1991):

- episoddefinete un anumit numr de simptome pentru o anumitperioadde timp;- remisia definete o perioad de timp n care individul nu mai ntrunete criteriile

necesare pentru ncadrarea bolii respective. n remisia parialindividul ncmai are un

minimum de simptome. Remisia total, deplina bolii este definitca punctul n care

individul nu mai ntrunete nici un criteriu al tulburrii i nu mai are nici mcar

simptome minimale, reziduale;

- restituirea complet (recovery) definete o stare de remisiune total care dureazpentru o perioaddefinitde timp, n mod conceptual ea implicsfritul unui episod al

bolii i nu boala n sine;

- decompensarea (relapse = reut, recdere) definete o reapariie a simptomelor nsuficientmsurca sndeplineasctoate criteriile caracteristice termenului de episod. Ea

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apare la un interval de timp bine definit, nainte de remisiune. Conceptual aceasta se referla

o reapariie a unui episod i nu la apariia unor simptome insuficient remise (rebound);

- recurena este definit ca o revenire a totalitii simptomatologiei aprnd dupnceputul perioadei de remisiune. Conceptual aceasta reprezint nceputul unui nou

episod al bolii (Frank E., Prien R. F., et al., 1991).Un clinician experimentat cum e Martin B. Keller, profesor la Brown Afiliatted Hospitals

Providence Rhode Island a recurs la metodologia urmririi longitudinale n studii reprezentative

pentru a putea concluziona asupra evoluiei bolii depresive la subiecii tratai de diferii psihiatri n

diverse episoade ale evoluiei bolii. Studiile la care a fcut recurs sunt:

1. Studiul colaborativ al bolii depresive un studiu prospectiv pe termen lung naturalistic

asupra evoluiei naturale a depresiei - n care subiecii au fost recrutai din rndul pacienilor

suferind de depresie i solicitnd ajutor psihiatric terapeutic la unul din urmtoarele Spitale

Universitare sau cu competene de nvmnt superior din SUA: Boston, Chicago, Iowa, New York

i St. Louis.

n aceste studii au fost urmrii un total de 555 de subieci inclui n diferite programe n

care episodul index al depresiei majore unipolare a fost urmrit pe un total de 18 ani, cu o

metodologie care vizeaz examinarea la intervale de 6 luni, pentru o perioadde cel puin 5 ani

dupepisodul index i apoi anual pentru o perioadde minim 18 ani.

Recent Institutul Naional de Sntate Mintal de la Bethesda a finanat un program care

extinde acest studiu follow-up pe o perioadde cel puin 23 de ani asupra tuturor subiecilor luai n

studiu.

2. Studiul Zrich efectuat de Angst i care a fost unicul studiu prospectiv de lungdurat al

tulburrilor afective n Europa. n acest studiu 173 de pacieni spitalizai cu depresie unipolarau

fost identificai ntre anii 1959-1963. Acest grup a fost apoi evaluat la fiecare 5 ani pnla un total

de 21 de ani de urmrire clinic.

3. Metodologia longitudinalM.O.S. (Medical Outcomes Study) care examineazevoluia

mai multor maladii (infarctul de miocard, insuficiena cardiaccongestiv, hipertensiunea arterial,diabetul i depresia) ntr-o varietate de structuri i faciliti medicale incluznd complexele

medicale de gabarit mare, micile structuri de praxis medical ct i cabinetele medicale individuale

n 3 orae principale: Los Angeles, Boston i Chicago. A fost ales un eantion reprezentativ al

diferitelor specialiti medicale, inclusiv psihiatria, i toi pacienii au fost urmrii n intervalul de

timp februarie octombrie 1986, fiind solicitai ca sparticipe voluntari la acest studiu. n total au

participat 20.000 de pacieni care au fost evaluai la intervale de 3 ani.

Vom urmri pe scurt i foarte succint evoluia depresiei n funcie de momentele de

schimbare a evoluiei bolii n momentul de remisie, n momentul de recidivi n momentul de

recuren.

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a) n studiul prospectiv iniiat de nsui Keller, episodul index al tulburrii majore depresive

s-a remis la 70 % din pacieni n chiar primul an de la mbolnvire. Totui, dintre pacienii care nu

s-au remis n primul an, muli au pstrat aceeai condiie de neremisiune i n urmtorii 5 ani.

Durata lung a evoluiei bolii i-a determinat pe investigatori sobserve desfurarea episoadelor

consecutive de tulburare majorcare au jalonat evoluia pacienilor depresivi n cursul diferitelorstudii ntreprinse de diveri autori. S-a observat cpentru fiecare nou episod de depresie rata de

remisie era similar cu cea din decursul episodului index. Astfel, n cazul unui al doilea episod,

aproximativ 8 % din subieci nu s-au remis nici dup 5 ani. Analiza consecutiv a episoadelor

secund, teri al patrulea urmrite prospectiv, au dovedit cifre i constatri similare. La al cincilea

episod, rata pare sdescreasc, dar nu n mod semnificativ, astfel cla fiecare episod de depresie,

aproximativ 10 % din indivizi, vor rmne bolnavi pentru cel puin o perioadde 5 ani.

Aceast aparent rat foarte crescut de cronicizare este surprinztoare pentru cercettoricum ar fi Keller. Un motiv de justificat ngrijorare n legtur cu acest rezultat, a fost acela c

populaia de pacieni studiatnu avea forme neobinuite de rezistenla tratament. Studiul a folosit

eantioane de pacieni cu forme obinuite de boal, att n condiii de spitalizare, ct i de

ambulatoriu. n toate cele 5 centre cea mai mare parte a pacienilor studiai au primit fie tratamentul

prescris de medici cu o bun competen profesional sau, n multe situaii, au primit doze

subterapeutice pentru perioade mai scurte de timp dect necesita episodul respectiv de depresie.

Mai mult, alte studii au artat date comparative: n studiul Zrich ca de pild Angst icolaboratorii si au raportat faptul cn timpul evalurii acestui follow-up, aproximativ 13 % din

pacieni nu s-au remis din episodul de depresie majorpentru care s-a fcut tratament. n studiul

M.O.S. pacienii au fost mprii dupgradul de severitate; dintre cei care au suferit depresii mai

uoare, aproximativ 65 % s-au remis ntr-un interval de 2 ani, pstrnd riscul de recidiv, n timp ce

54 % din lotul pacienilor cu forme mai severe de boalnu s-au remis nici dup5 ani de terapie

corect aplicat.

b) Al doilea element de schimbare n decursul evoluiei bolii este recderea.Factorii predictivi de reut(recdere) au inclus:

- episoade multiple de boaldepresivmajor- vrsta avansat- antecedente de boalpsihicde naturnon-afectiv.Factorii predictivi de remisiune ntrziatsunt:

- o perioadmai lungde evoluie a episodului index-

vrsta avansat- venituri familiale modice.

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c) Studiul Zrich (Jules Angst, 1992) a raportat pe un follow-up de pacieni depresivi,

existena unui procentaj de 25% dintre acetia ca avnd numai un singur episod de depresie. n

schimb 3/4 din eantionul luat n studiul de la Zrich au avut depresie recurent, cu una sau mai

multe recurene. Angst examinnd un numr de variabile socio-demografice nu a putut gsi nici un

factor predictiv de natursemnificativcare sse coreleze cu probabilitatea apariiei unei recurenen viitorul apropiat sau ndeprtat.

De asemenea i alte studii pe termen lung au oferit date similare constnd n rate ridicate de

recurencare au fost gsite i confirmate i de ali cercettori.

Unica concluzie care se desprinde din analiza evoluiei bolii n cele 3 ipostaze (remisia,

recderea, recurena) este c boala depresiv e o boal cronic impunnd un tratament de lung

durat, chiar i n formele aparent curabile.

Factorii de particularizare a evoluiei depresiei

Aceste constatri paradoxale a evoluiei depresiei i discrepanele existente n studierea

diferiilor factori explicativi ai acestui fenomen n diferite epoci istorice, n diferite contexte i din

incidena studierii mai multor variabile au condus toate la o singurconcluzie cea expusn fraza

anterioar. Boala depresiveste o boal care are o evoluie de lungdurat, cu o multitudine de

accidente i de distorsiuni evolutive i prognostice care trebuiesc cunoscute pentru a putea aplica

cele mai adecvate msuri terapeutice. Vom ncerca s trecem n revist foarte sumar, dar ntr-un

mod comprehensibil i util nelegerii de ctre terapeut a particularitilor acestor factori.

1. Comorbiditatea

Bolile medicale ntunec prognosticul depresiei cu care se pot afla ntr-o ecuaie de

condiionare comorbid. Studiile existente sugereaz faptul c boala somatofizic comorbid ar

predispune indivizii la o nrutire a prognosticului depresiei.

Dintre bolile psihice, un exemplu este depresia dublcare se referla prezena distimiei i a

tulburrii depresive majore. n aceasttulburare episoadele depresive majore sunt suprapuse pe o

tulburare depresivcu caracter cronic tulburarea distimic. O suitde studii concepute cu mare

meticulozitate aratmai mult dect convingtor cntre 1/4 i 2/3 a totalului pacienilor cu tulburare

depresiv major exist o asociere comorbid cu distimia. Prezena comorbid a distimiei poate

avea un important efect asupra cursului i evoluiei depresiei. n studiul colaborativ s-a constatat c

pacienii cu depresie dublse remiteau mult mai rapid din episodul de depresie majordect aceia

care aveau n exclusivitate doar o tulburare majordepresiv. Autorii acestui studiu au constatat c

remiterea fenomenelor se rezuma n fond doar la o normalizare a fondului timic generat de

tulburarea suprapuspeste fondul distimic care continua s persiste i dup remiterea episodului

depresiv major.

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Recidiva este cel puin de douori mai frecventn depresia dubldect n depresia major

manifestatn exclusivitate ca atare.

Dintre celelalte tulburri psihice abuzul de substan comorbid are un efect detrimental

asupra evoluiei depresiei. Subiecii care erau n mod curent i alcoolici au fost pe jumtate capabili,

n comparaie cu subiecii non-alcoolici depresivi de a se remite din episodul de depresie major.Tulburrile anxioasesunt n mod frecvent comorbide cu depresia. Prezena unei asemenea

tulburri comorbide pare sexercite un efect negativ asupra evoluiei depresiei. Coryell (1992) a

constatat c pacienii depresivi care sufer concomitent i de tulburare de panic anxioas au o

perioad mai lent de timp pentru a se remite de pe urma unui episod depresiv concomitent

manifestat, dect cei care nu prezintaceasttulburare comorbid.

2. Antecedentele familiale

Antecedentele familiale de depresie par spredispunun individ mai frecvent dect ceilali

subieci la depresie i la forme de depresie trenantrebel, recidivantsau rezistentla tratament.

Studii epidemiologice au relevat existena unei corelaii ntre antecedentele parentale,

ncrcate, de tip depresiv i evoluia depresiei la copiii acestora.

3. Variabilele terapeutice

n mod clar una dintre problemele de cel mai mare interes practic este dac tratamentul

farmacologic este capabil smodifice n mod semnificativ evoluia depresiei. Antidepresivele sunt

n general folosite n toate stadiile evolutive ale depresiei: pentru a accelera remisia, pentru a cupa

evoluia n faza acut, pentru a preveni recderile i recurenele depresive. Totui, cu ct ncercm

s studiem n mai mare amnunime evoluia depresiei cu att vom constata n mai mare msur

incapacitatea tratamentului, fie farmacologic, fie cu mijloace non-farmacologice de a modifica n

mod hotrtor evoluia depresiei pe termen lung, la mare distann timp duprezolvarea chiar cu

succes al unui episod acut depresiv.

Pe msur ce ne ndeprtm de la studierea efectelor tratamentului antidepresiv asupra

fazelor acute ale bolii i ncercm saprofundm studiul evoluiilor ulterioare ale depresiei i mai

cu seamale cursului acesteia n stadiile ulterioare i mai ndeprtate n timp, cu att datele care se

ofer cercettorului pledeaz convingtor, n mai mic msur, asupra curabilitii depresiei fr

consecine i fr necesitatea de a trata att profilactic ct i cu mijloace curative care implic

schimbri de strategii, noile episoade depresive care pot aprea imprevizibil la persoanele care au

avut cndva un episod depresiv major.

4.Alte subtipuri de depresie

Din aceastcategorie fac parte depresiile cronice. Studiile fazei acute i al tratamentelor pe

termen lung pentru acest subtip de depresie (depresia cronic) sunt de mare importan. n mod

particular lipsesc studiile viznd efectele formelor mai complexe de psihoterapie la aceti pacieni i

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mai cu seam a terapiilor combinate farmacologico-psihoterapice. Recent, Keller i colaboratorii

(Keller et. al, 2000) au comparat efectul tratamentului antidepresiv i terapia cognitiv-behavioralatt

fiecare luatseparat, ct i asociate sub forma terapiei integrate. Astfel, acest studiu oferelemente

convingtoare de suport nelepciunii clinice de combinare a acestor doutratamente plednd pentru

superioritatea acestei asociaii fade folosirea fiecrui tip de medicaie n mod singular.ntr-un alt studiu condus tot de Martin B. Keller secondat de echipa sa, pacienii care au

primit placebo n timpul perioadei de ntreinere a bolii, au fost expui riscului de recurende 4 ori

mai frecvent dect cei care primeau tratamentul cu Sertralin. A fost evident faptul cperioada de

recurena fost amnatcu mult pentru pacienii tratai cu Sertralin n comparaie cu cei tratai

placebo. Reemergena simptomelor depresive a fost constatatla un procentaj mai mic de 26 % din

totalul pacienilor tratai cu Sertralin un SSRI potent, cu buntoleranbiologici bucurndu-se

de compliana pacienilor comparat cu o cifrde peste 50 % de recderi a celor pui pe tratamentcu placebo.

Forma subsindromal de tulburare depresiv - o atenie deosebita fost acordat n anii

receni unei aa numite forme minore sau subsindromale de boaldepresiv, un sindrom definit

de simptome care sunt aparent mai puin severe dect cele ale tulburrii depresive majore i de mai

scurt durat dect cele generate de tulburarea distimic. Frecvena tulburrii depresive forma

minor a fost estimatla 4 % ntr-un studiu epidemiologic (Epidemological Catchment Area).

Depresiile minore, n general, au putut fi divizate n doucategorii distincte: episoade mai

puin severe care apar n asociere cu tulburri depresive majore i simptome care apar n mod

spontan. Persoanele identificate n studiile comunitare ca parcurgnd experienial tulburri

depresive minore, s-au dovedit, n decursul studiilor prospective, de a fi expuse unui risc mai mare

pentru absenteism i pentru o cretere a nevoilor de asisten medical dect persoanele fr

simptome depresive de acest fel. Mai mult, profilul factorilor de risc care le amenin echilibrul

timic este similar cu cel caracteristic pentru tulburarea depresivmajor.

Odat cu apariia unei entiti subtipologice a depresiei denumitsindromul depresiei

vitaletermen conceput de Weithbrecht n jurul anilor 50, reluat de H.M. van Praag, cunoscut i

ilustru cercettor la Spitalul Universitar din Maastricht (Olanda), modalitile de particularizare a

evoluiei depresiei ncep smbrace alte aspecte. Astfel, sindromul depresiei vitale se detaeaznet

de celelalte tipuri de sindroame depresive prin particulariti de responsivitate la primele terapii

farmacologice iniiate ncde la nceputul psihofarmacologiei depresiilor, i mai cu seamprintr-o

sczutresponsivitate la efectul placebo. Poate cacest din urmcaracter o deosebete net de multe

alte forme de depresie.

Un alt tip de depresie bazat pe conceperea unui construct nosologic care a fost introdus n

1959 de ctre West i Dally modificat ulterior de Sargand este tipul de depresie caracterizat printr-o

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combinaie de simptome de anxietate severi o tulburare afectivsever. De-a lungul anilor acest

diagnostic a fost reconceptualizat de grupul de la Universitatea Columbia condus de Donald F.

Klein bazat pe criteriile sistemului nosologic american DSM ajuns la varianta DSM-III n epoci

caracterizat printr-o reactivitate dispoziionalcare se traducea prin urmtoarele simptome:

- creterea apetitului- bulimie- cretere n greutate- hipersomnie- fatigabilitate intens- rspuns farmacologic preferenial la IMAO, de asemenea rspuns terapeutic favorabil la

antidepresivele triciclice i evident la SSRI.

Apariia unor forme de depresie rezistent la antidepresivele nceputului de er

psihofarmacologic a ridicat ipoteza existenei unei heterogeniti biochimice a depresiilor n

general, i a depresiei vitale n special care se caracteriza printr-o refractaritate mai deosebit la

mijloacele de tratament ale nceputului erei terapiei psihofarmacologice a depresiilor.

Descoperirea unor noi molecule de antidepresive n epoca imediat urmtoare apariiei

primelor antidepresive triciclice capul de serie fiind Imipramina sintetizatn 1958 de Kuhn - i

apoi a Iproniazidei (Marsilid) care este prima medicaie de tip inhibitor al monoaminooxidazei a

dovedit variabilitatea tipurilor de depresie prin tipurile diferite de rspuns terapeutic. Descoperirea

n LCR a unor concentraii sczute a acidului 5-hiroxiindolacetic care este catabolitul serotonineiprea s reprezinte un marker biologic cu particulariti de patognomonicitate, dar ulterior s-a

dovedit a fi total nespecific patologiei depresive de tip endogen (depresia vital).

Formele de depresie n care existau asemenea particulariti de ordin biochimic preau a fi

corelate cu un rspuns favorabil la nortriptilin, care tocmai a fost sintetizat pornind de la

amitriptilin care era un inhibitor selectiv al recaptrii noradrenalinei. Acest marker biochimic nu

era deloc patognomonic pentru subgrupul depresiilor vitale, el putnd fi constatat ntr-o multitudine

de alte tipuri de depresie, precum i n alte categorii diagnostice cum ar fi tulburarea anxioas,

schizofrenia i tulburrile de personalitate.ntr-o epoc istoric a nceputului psihofarmacologiei moderne, cnd pacieni prezentnd

stri depresive manifeste erau tratai cu produi coninnd triptofan i la care era posibildecelarea

unor carene de 5-hidroxitriptamin (precursorul serotoninei) prin administrarea pur i simplu a

triptofanului, s-a prefigurat apariia i dezvoltarea unei categorii de medicamente antidepresive de o

deosebiteficacitate care aveau s-i facapariia peste aproape un sfert de secol cu rezultatele pe

care le cunoatem i n zilele noastre cnd aceste ISRS-uri sunt printre cele mai eficiente

antidepresive, dar nu singurele capabile sproducefectul terapeutic scontat ntr-o multitudine de

alte forme de depresie care rmn aresponsive chiar i la aceastmedicaie sau la combinaiile de

antidepresive din care ISRS-urile nu lipsesc.

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formele aa-zis endoreactive precum i n formele mixte de depresie, dect n depresia vital. Cele

doutipuri de depresie, cea endoreactivi cea mixt, afirmvan Praag ar fi mult mai frecvente dect

depresia vital. Dacaceste 3 tipuri de depresie sindromalar fi grupate mpreunefectul placebo ar

fi dominant fade rspunsul de tip farmacologic care este subreprezentat. Acest lipsde acuitate

sindromal face aproape imposibil studierea unei specificiti biologice clare n ciuda progreselorcare se nregistreazn momentul actual cu pai rapizi fade specificitatea psihopatologiccare nc

nu se poate corela cu specificitatea biologic a noilor droguri psihofarmacologice. S nu uitm c

acest foarte important complex sin