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Valeria M Petrolini
Centro Antiveleni di Pavia – Centro Nazionale di
Informazione Tossicologica IRCCS Fondazione S Maugeri
Patologia del muscolo striato
Risposta ipermetabolica, scatenata da :
• Anestetici volatili (sevoflurano, desflurano, alotano, isoflurano,
..)
• Miorilassanti depolarizzanti (succinilcolina)
Alterazione farmacogenetica
Alterazione genetica autosomica dominante
• cromosoma 19, almeno due geni, molte mutazioni identificate
• non chiara la correlazione tra mutazione e suscettibilità
Incidenza 1 su 10.000 – 50.000 anestesie
Frequenza della mutazione 1/3.000-8.500
• (anche 1/400, stima recente e in zone circoscritte)
Maschi > femmine
Età media bassa (18,3) - frequente nei bambini
(RYR-1) 1
2
3a
3c
3b
Contraction
Prevenzione
Anamnesi – familiarità
Malattia genetica test genetici ancora non
effettuabili
Test di contrattura in vitro dopo esposizione a caffeina
e alotano
• EMHG - sens 99%, spec 94% (Ording et al, 1997)
• NAMHG sens 97% - spec 78% (Allen et al, 1998)
Prevenzione Riconoscimento
Può iniziare in fasi diverse dell’anestesia Inizio:
• Aumento metabolismo Tachicardia
Aumento CO2 espirata
• Rigidità muscolare
• Ipertermia (1-2 °C ogni 5 minuti) > 40°C
• Aumento consumo di ossigeno
• Rabdomiolisi
• Insufficienza multiorgano
• DIC
Prevenzione
Riconoscimento
Trattamento
(RYR-1)
DANTROLENE
[ ]
(RYR-1)
Posologia
• 1 mg/kg ev con incrementi fino a 10 mg/kg
• Dantrium®
Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml
Non dose correlata (normalmente con livelli ematici terapeutici di antipsicotici)
Può comparire in qualunque fase della terapia, più frequentemente dopo un cambiamento di posologia (o di farmaco), ma anche in presenza di eventi trigger
Epidemiologia non valutabile
Report di SMN nella stessa famiglia (predisposizione genetica?)
1. Associata a trattamenti con neurolettici che
condividono l’effetto inibitore sul recettore D2
2. NMS è stata riportata in corso di trattamento
con altri bloccanti D2 (metoclopramide,
reserpina, ..) attenzione agli antiemetici
negli psicotici !
3. La brusca sospensione di dopamina agonisti
(levodopa/carbidopa, amantadina) in pazienti
con Parkinson è stato riportato produrre SMN
4. Il trattamento con dopamino agonisti (bromocriptina) migliora i sintomi
di SMN
5. Se questo trattamento è interrotto precocemente, i sintomi recidivano
6. È stato dimostrata diminuzione del metabolita della dopamina, acido
omovanillico, nel liquor di pazienti con SMN rispetto ai controlli
(Nisijima et al, 1990)
Alterazioni
comporta-
mentali e
stato di
coscienza
alterazioni autonomiche,
della termoregolazione, cardiovascolari
e respiratorie
rigidità muscolare e tremori
A livello periferico • Antagonismo dei recettori dopamina presenti nelle
terminazioni del sistema simpatico periferico e nella
muscolatura lisce vascolare disfunzioni autonomiche
Antagonismo
recettore D2
presinaptico
Antagonismo
recettore D2
postsinaptico
Aumento rilascio
norepinefrina Vasodilatazione
Ipersensibilità recettoriale dovuta a somministrazioni ripetute
determina instabilità sistema autonomo (ipertensione/ipotensione,
tachicardia, sudorazione, …)
• Neurolettici modulano l’attività di molti altri neurotrasmettitori (GABA, acetilcolina, norepinefrina, serotonina, glutammato, aspartato, …)
• Aumento dei livelli di norepinefrina e serotonina in plasma e piastrine durante episodi acuti di SMN
• contributo aumento TC
Govoni, 2014 Kouparanis et al 2015 Zhao et al, 2015
SMN descritta e possibile
anche con antipsicotici atipici
Am J Psychiatry. 1999
Gurrera, RJ, 1999
Similitudini tra la fisiologia dell’omeostasi calcica nel
neurone adrenergico e nella cellula muscolare
(Gurrera, 2002)
Familiarità
Recidive nello stesso soggetto
Trovate mutazioni per il gene che codifica RYR1 in 2/11
pazienti deceduti per SMN (Sato et al, 2010)
• Ipersensibilità recettoriale
• Neuroplasticità
molti processi, anche a valle dei recettori D2
• Aumento posologia
• Cambio farmaco
• Fattori genetici
• Fattori ambientali
In
pratica
Diagnosi
Terapia
La diagnosi
• recent dopamine antagonist exposure, or dopamine agonist withdrawal;
• hyperthermia
• rigidity
• mental status alteration;
• creatine kinase elevation; at least 4 times the upper limit of norma
• SNS lability
• tachycardia plus tachypnea
• negative work-up for other causes ;
J Clin Psychiatry. 2011
An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome
diagnostic criteria using the Delphi method. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, Carroll BT, DeRoos F, Francis A, Frucht S, Gupta S, Levenson JL,
Mahmood A, Mann SC, Policastro MA, Rosebush PI, Rosenberg H, Sachdev PS, Trollor JN, Velamoor
VR, Watson CB, Wilkinson JR.
• recent dopamine antagonist exposure, or dopamine agonist withdrawal;
• hyperthermia > 100.4°F or > 38.0°C at least 2 occasions
• rigidity
• mental status alteration;
• creatine kinase elevation; at least 4 times the upper limit of norma
• SNS lability BP elevation, ≥ 25% baseline; BP fluctuation, ≥ 20 mmHg (diast) or ≥ 25
mmHg (syst) change within 24 h
• tachycardia plus tachypnea tachycardia, ≥ 25% above baseline; and tachypnea,
≥ 50% above baseline
• negative work-up for other causes. ;
J Clin Psychiatry. 2011
An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome
diagnostic criteria using the Delphi method. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, Carroll BT, DeRoos F, Francis A, Frucht S, Gupta S, Levenson JL,
Mahmood A, Mann SC, Policastro MA, Rosebush PI, Rosenberg H, Sachdev PS, Trollor JN, Velamoor
VR, Watson CB, Wilkinson JR.
LA CLINICA IL TRATTAMENTO
Ipertermia Rigidità Alterazione stato di coscienza Disfunzioni autonomiche
Esordio lento Fattori scatenanti
Complicanze
• Rabdomiolisi
• Insufficienza renale
• DIC
• MOF
Sospensione farmaci (a reintroduzioni se da sospensione agonisti DOPA)
Trattamento di supporto
• Compreso raffreddamento, BDZ
Dopamina agonista
• Bromocriptina
Inibitore rianodina
• dantrolene
trattamenti
prolungati, da
scalare anche
dopo
risoluzione
della
sintomatologi
a
Miorilassamento
dantrolene, BDZ, curari
Raffreddamento
bromocriptina, mezzi fisici
Supporto funzioni vitali
Posologia
• 1 mg/kg ev con incrementi fino a 10 mg/kg
• Dantrium®
Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml
Priorità 1
Posologia
• 1-2,5 mg/kg ogni 6 ore (max 10 mg/kg die)
• fino a risoluzione dell’ipertono (normalmente 5-10
gg)
• scalare in 3-10 gg
• Dantrium®
Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml
Compresse 50 mg Priorità 2
Posologia
• 2,5-10 mg ogni 6-8 ore
• fino a risoluzione dell’ipertono (normalmente 5-10
gg)
• scalare in 3-10 gg
• Parlodel® , Bromocriptina Teva
Compresse 2,5 – 5 - 10 mg
Priorità 2
Terapia TC iperton
o clonie
alteraz
ioni
coscien
za
rabdomio
lisi PLT terapia note
Emilia
67 aa M
120 kg
duloxetina,
olanzapina,
carbolito
41,5
+++ +++ +++ 30,000 4,000
Bromocriprin
a dantrolene exitus
Lombardia
49 anni M
130 kg
olanzapina 40
no no coma 1000 27,000 no
Panettiere
(malore alle 7)
Lombardia
66 aa F
80 kg
anafranil 42
Solo arti
superiori
Dubbio
(morsus) ++ 340 33,000 Bromocriptina
Guillame Barré
Emilia
61 aa M
70 kg
biperidene,
aloperidolo,
clozapina
41,5
no si no 500 no -
Veneto
78 aa F
Paroxetina,
amisulpride,
amitrptilina
42
no no +++ 700 no
Bromocriptina
ciproeptadina disidratazione
Emilia
29 aa F
paliperidon
e 42 no no +++ 4200 38,000
Malore in
luogo pubblico
Veneto
43 M
clozapina 41,7 +++ si ++ Dantrolene,
bromocriptina
MDMA
• MDMA ha effetto diretto sul muscolo (in vitro) nei soggetti positivi al test
caffeina/alotano per HM (Denbourongh e Hopkinsons, 1997)
• Aspetti clinici comuni tra
ipertermia maligna
sindrome maligna da neurolettici
iperpiressia da MDMA e NPS
Hall e Henry, Br J
Anaest, 2006
MH e NMS e ipertermie MDMA considerate sempre entità distinte
(genesi centrale e periferica)
Similitudini nella presentazione clinica e meccanismi patogenetici
Risposta al dantrolene di NMS e altre ipertermie correlate a
sostanze
Report di mutazioni, positività test in vitro comuni a diverse
patologie
Possibile prevenzione di soggetti predisposti ?
• scegliere il neurolettico più appropriato
• maggior vigilanza sui cambi di posologia
Terapia con dantrolene indicata in ogni condizione di ipertermia
associata a rigidità muscolare