UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Exploring the trinity of risks in abdominal aortic aneurysms

Indrakusuma, R.

Publication date2020Document VersionOther versionLicenseOther

Link to publication

Citation for published version (APA):Indrakusuma, R. (2020). Exploring the trinity of risks in abdominal aortic aneurysms.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an opencontent license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, pleaselet the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the materialinaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letterto: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. Youwill be contacted as soon as possible.

Download date:10 Jun 2021

https://dare.uva.nl/personal/pure/en/publications/exploring-the-trinity-of-risks-in-abdominal-aortic-aneurysms(5cce50d9-163e-4799-8968-2c9f16691d3f).html

Thesis summary

Future perspectives

Nederlandse samenvatting en toekomstperspectieven

PhD portfolio

Acknowledgements - dankwoord

Curriculum vitae

216

217

T H E S I S S U M M A R Y

PART IBiomechanical imaging markers in patients with an abdominal aortic aneurysm

The systematic review in chapter 1 analysed 27 studies that evaluated biomechanical imaging markers in relation to abdominal aortic aneurysm (AAA) growth and/or rupture. Risk of bias assessment showed that there was a high risk of selection bias due to unclear patient definitions and a high risk of outcome reporting bias.

Eighteen studies used finite element analysis (FEA), a computational method that requires imaging data to construct a 3D model, to estimate the circumferential stress on the AAA wall perpendicular to blood flow. The circumferential stress was usually presented as the peak wall stress (PWS) inside an AAA. Comparisons across 13 case-control studies showed a significantly higher PWS in symptomatic or ruptured AAAs compared to intact asymptomatic AAAs in ten studies. Six of the case-control studies also evaluated the ratio of PWS to estimated wall strength, in order to estimate the rupture potential index (RPI) with the implicit presumption that a RPI larger than one would equate AAA rupture. Four of these studies reported a significantly higher RPI in ruptured than in intact asymptomatic AAAs. However, a potential confounder was the choice of controls in some studies, since these patients differed in maximum AAA diameter which is positively correlated with PWS. Besides testing associations with rupture, 5 FEA studies reported conflicting results regarding a potential association between variants of PWS and AAA growth.

Two studies used another method, computational fluid dynamics (CFD) to estimate wall shear stress, which is the stress on the wall which runs parallel to blood flow. Similarly to FEA, a 3D model is constructed, with the addition that blood flow is simulated. The results of both CFD studies alluded to the potential role that the analysis of blood flow can play, thereby presenting an area of interest that requires further study. Other biomechanical imaging markers were also included, for example wall strain derived through analysis of ultrasonography, yet these studies either reported conflicting or negative results. Overall, this systematic review demonstrated that none of the reported biomechanical imaging markers are conclusively associated with AAA growth or rupture.

The underlying aim of the previous chapter was to use the results to subsequently make an educated guess as to which biomechanical imaging marker required further prospective study. WSS was chosen because of its minimally explored, yet suspected role in AAA pathogenesis, and because FEA results were insufficiently compelling. However, estimation of WSS by CFD is often limited due to the use of a single, generic flow profile to simulate blood flow in each patient case. An expected improvement would be to use patient-specific information regarding blood flow, with which to subsequently estimate WSS. A method of measuring patient-specific blood flow is 4D flow magnetic resonance imaging (MRI), which was studied in chapter 2. Specifically, the primary aim was to test feasibility, reproducibility, inter- and intra-observer agreement of 4D flow in estimating WSS in asymptomatic AAAs. Twenty-six patients were included and each were planned for two MRI acquisitions.

THESIS SUMMARY

218

Feasibility was 86% since 43 of 50 potential acquisitions succeeded. Reproducibility was tested on a voxel-by-voxel basis between scans using Bland-Altman analysis. A mean difference of 0.002 ± 0.024 metre per second (m/s) in flow velocity and 0.014 ± 0.051 pascal (Pa) in WSS was observed in 20 participants. Furthermore, the 95% limits of agreement (LOA) were 0.119 ± 0.032 m/s and 0.250 ± 0.105 Pa for respectively flow velocity and WSS. Spatial analysis was used to compare 15 segmentations between observers for inter- and intra-observer agreement, which was expressed by the Dice similarity coefficient (DSC). This demonstrated good overlap, with a mean DSC of 0.928 ± 0.034 and 0.942 ± 0.038 for respectively inter- and intra-observer agreement averaged over all participants.

Clinical analysis in 23 participants demonstrated significant correlations between maximum luminal diameter and respectively peak flow velocity and peak WSS, but not between maximum AAA diameter and respectively peak flow velocity and peak WSS. The lack of correlation with maximum AAA diameter was expected, since most patients will have some degree of intraluminal thrombus (ILT) that replaces the AAA wall as the surface on which flow exerts itself. However, the direction of the correlations between luminal diameter and respectively peak flow velocity and peak WSS were opposed, which was an unexpected finding as WSS is exerted by flow velocity. A partial explanation is that peak flow velocity and peak WSS was measured within the AAA based on the 5% voxels with the highest values of flow velocity and WSS. Thus, peak flow velocity and peak WSS were likely measured at locations other than that of maximum luminal diameter. This finding also highlights the simplified nature of maximum luminal diameter, which does not take local variations into account.

Ultimately, this study showed that 4D flow is feasible in estimating WSS in patients with asymptomatic AAA with good reproducibility and high inter- and intra-observer agreement.

PART IIMortality and morbidity in patients with an abdominal aortic aneurysm

Chapter 3 evaluated the association between psoas muscle area (PMA) and survival in patients with an asymptomatic AAA, in order to potentially better estimate competing risks and to replicate previous studies. This was done in a single-centre retrospective cohort study, which included 228 patients with an asymptomatic AAA who were treated with prophylactic AAA repair (n = 124) or kept under surveillance (n = 104). The recruitment period was between 1 January 2007 until 31 December 2013, while survival of the entire cohort was assessed on 19 September 2017. All underwent at least one computed tomography (CT) scan during the recruitment period. A single axial slice at the mid-level of the third lumbar vertebrae from the CT scan was used to measure PMA using thresholding. A cut-off threshold value for low PMA was arbitrarily set at the first tertile after the entire cohort was measured, which was 16.83 cm2 with an interquartile range of 13.41-20.60 cm2. With this cut-off value, 31 of 124 (25%) surgically managed patients and 45 of 104 (43%) conservatively managed patients were classified as having low PMA. Survival analyses demonstrated that there were no significant differences in survival between patients with and without low PMA,

219

for both types of management (P = .311 and P = .512 for surgically and conservatively managed, respectively). Therefore, we concluded that there was no significant association between PMA and survival.

A sex-specific analysis of procedural risks of prophylactic repair was undertaken in chapter 4, through retrospective analysis of the Dutch Surgical Aneurysm Audit (DSAA). Specifically, the aim was to compare perioperative (30-day and/or in-hospital) mortality between women and men who underwent prophylactic repair of an asymptomatic AAA. The analysis included 1662 women and 9637 men, in whom the majority was treated with endovascular aneurysm repair (EVAR), significantly more so in men than in women (78.7% versus 69.5%; P < .001). The main analysis included EVAR and open surgical repair (OSR) as a single group, and showed that women had a significantly higher perioperative mortality than men, with an unadjusted absolute risk difference (ARD) of 1.41% (95% confidence interval [CI]: 0.64-2.37%). Separate analyses showed that perioperative mortality was also significantly higher for women who were treated with OSR, but not for women who were treated with EVAR, in comparison to men (ARD: 2.63%, 95% CI: 0.43-5.36% and ARD: 0.36%, 95% CI: -0.16-1.17%, respectively). Univariable and multivariable logistic regression analyses were used to estimate adjusted odds ratios (ORs), and included testing for interactions between sex and the included variables. The multivariable analysis of the main cohort showed that female sex remained significantly associated with perioperative mortality after adjustment, without any significant interactions including between sex and type of AAA repair. The separate multivariable analyses for OSR and EVAR showed that the risk for mortality for women was significantly higher than for treated with OSR, but not for those treated with EVAR (adjusted OR: 1.85, 95% CI: 1.16-2.94; P = .010 and adjusted OR: 1.46, 95% CI: 0.72-2.95; P = .289 respectively). Therefore, this retrospective study concluded that women had a higher perioperative mortality after prophylactic AAA repair than men, even after adjustment for known confounders. Subgroup analyses further showed that this association was significant among those treated with OSR, but not with EVAR.

In chapter 5, we evaluated a potential prophylactic treatment for incisional hernias, which is a long-term procedural risk specific to OSR. To that end, we carried out a systematic review and meta-analysis to determine whether prophylactic mesh reinforcement reduced the rate of incisional hernias and of reoperation after OSR via a midline laparotomy. Four randomised controlled trials (RCTs) were included in this systematic review, while two unpublished RCTs were also identified through the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform. The four RCTs included a total of 388 patients and had a low risk of bias. Meta-analysis showed that the risk of developing an incisional hernia was significantly lower compared to standard sutured closure, as demonstrated by a relative risk (RR) of 0.27 (95% CI: 0.11-0.66) and an absolute risk reduction (ARR) of 27% (95% CI: 19-34), corresponding to a number needed to treat of four. No significant difference in rate of reoperation was found, with a crude reoperation rate of 0.9% versus 7.3% for prophylactic mesh reinforcement and standard sutured closure, respectively (RR: 0.23, 95% CI: 0.05-1.05). Consequently, we concluded that prophylactic mesh reinforcement significantly reduces

THESIS SUMMARY

220

the risk of incisional hernias, without additional evidence that such prophylactic mesh reinforcement could prevent reoperation.

Patients who undergo emergency AAA repair of a ruptured AAA are at increased risk for perioperative complications, one of which is acute kidney injury (AKI), which significantly affects perioperative mortality. However, it is unknown whether AKI also affects long-term survival. We therefore carried out a retrospective cohort study in chapter 6 to address this question. Patients were drawn from the AJAX cohort in Amsterdam that included patients with a ruptured AAA between 2004 and 2011. The study included 362 patients who survived the first six hours after emergency repair. The presence of AKI was based on the ‘Risk’, ‘Injury’, ‘Failure’ and ‘Loss’ and ‘End-stage’ (RIFLE) criteria which used serum creatinine levels or urine output. Based on the RIFLE criteria, 267 out of 362 patients had some degree of AKI, namely 71 patients were classified as ‘Risk’, 104 as ‘Injury’ and 92 as ‘Failure’. In order to estimate the effect of AKI on long-term survival, the main analysis included 267 patients that survived their initial hospitalisation, which consisted out of 89 patients without AKI, while 59 were classified as ‘Risk’, 78 as ‘Injury’ and 41 as ‘Failure’. In this cohort, median survival was 7.2 years. Kaplan-Meier survival analysis demonstrated no significant differences in survival between these four groups (log-rank test: P = .07). However, univariable Cox regression analysis simultaneously showed that ‘Failure’ was significantly associated with long-term survival in comparison to no AKI (hazard ratio [HR]: 1.85, 95% CI: 1.15-2.97; P = .01), whilst the other AKI categories were not. Multivariable Cox regression analyses were carried out to adjust for potential confounders in the perioperative period. This multivariable model showed that ‘Failure’ was not significantly associated with long-term survival (HR: 1.24, 95% CI: 0.73-2.10; P = .42). Therefore, we concluded that there was no significant association between AKI after emergency repair for a ruptured AAA and long-term survival.

PART IIIContemporary challenges in AAA research

We carried out a systematic review in chapter 7 with the aim of assessing the current quality of reporting of complications and mortality in publications on primary treatment for asymptomatic AAAs. The underlying premise is that the literature provides contemporary evidence regarding procedural risks. Such information can be used by vascular surgeons to communicate risks to their individual patients, which enables patients to make an informed decision. Forty-seven publications were included that reported on complications (n = 47) or mortality (n = 46) after primary treatment of an asymptomatic AAA. This included eleven RCTs, six retrospective comparative studies and 30 registry studies, with a low risk of bias across the RCTs, while there was some risk of bias regarding the role of the sponsor in 13 publications out of the 36 other studies.

In order to assess how complications and mortality were reported, we evaluated the reporting of certain items from existing reporting guidelines. We observed that while all 47 publications reported on complications, only 10 (21%) gave definitions for reported

221

complications. Furthermore, in 14 (30%) it was unclear whether authors reported the number of events, or the number of patients per complication. Forty-six of 47 studies reported any type of mortality, with 42 (91%) reporting overall mortality. Twenty (43%) reported aneurysm-related mortality, yet only nine out of these 20 (45%) gave a definition for aneurysm-related mortality. In conclusion, this systematic review showed that the quality of reporting could be improved by making it clear how complications and mortality are reported.

Chapter 8 describes the design of a longitudinal cohort for which clinical data, biomaterials and imaging data are collected in a databank, clinical biobank and image bank. This cohort is the Pearl AAA which was set up by two academic hospitals in the Netherlands (Amsterdam UMC, both locations and Leiden University Medical Center), and is supported by the Parelsnoer Institute (PSI), an initiative from the Dutch Federation of University Medical Centres (NFU). The Pearl AAA intends to facilitate future studies that align with its research aims. These aims are: (1) to gain insight in the pathophysiology and natural history of AAA; (2) to gain more knowledge about the rupture risk of AAA; and (3) to evaluate and improve treatment of patients with an AAA. To this end, all adult patients with an AAA who are managed at the department of surgery of the participating hospitals are approached for recruitment. Participants are asked to donate the following biomaterials: DNA, peripheral blood, urine and AAA tissue in case of OSR. Specifically, patients with an asymptomatic AAA are asked to donate peripheral blood up to a maximum frequency of once a year, coinciding with their surveillance appointments. Patients who have undergone AAA repair are asked to donate peripheral blood and urine up to one year after AAA repair, while all are asked to donate DNA. Clinical data are collected at each visit during AAA treatment at the department of vascular surgery. Similarly, imaging data of CT scans are collected during AAA treatment. In the Netherlands, clinical biobanks alone do not fall under the scope of the Dutch Medical Research Involving Human Subjects act due to the lack of specific research questions. In order to adhere to the highest legal and medical-ethical standards, the Predicting Aneurysm growth and Rupture with longItudinal biomarkerS (PARIS) study with specific research questions was set up in association with the Pearl AAA and subsequently submitted for medical-ethical approval (registration number NL59991.018.17). Its research questions are: (1) to determine the association between AAA progression (growth or rupture) and the evolution of serum levels of both proteases and cytokines; (2) to determine the association between overall survival and the evolution of serum levels of proteases and cytokines; (3) to determine the association between serum levels of proteases and cytokines and level of proteases and cytokines in AAA tissue; and (4) to determine the incidence of, and characterise the type of complications after AAA repair. In addition, a scientific board was set up to judge future study proposals that aim to utilise the data and/or biomaterials from the clinical biobank. In order to maximise the scientific value of the Pearl AAA, any researcher can submit a study proposal, so long as the study proposal aligns with the scientific scope of the Pearl AAA. At the time of writing, 161 patients have been included in the Pearl AAA & PARIS study, comprising 67 asymptomatic patients at the time of inclusion, seven patients who underwent prophylactic AAA repair at the time of inclusion and 87 patients who had already undergone AAA repair.

THESIS SUMMARY

222

On 25 May 2018, the General Data Protection Regulation (GDPR) was implemented in the European Union, which contains requirements on consent. These requirements have been further detailed in guidelines by the Article 29 Working Party (WP29), with special attention to research and which have been adopted by the new European Data Protection Board (EDPB). Unfortunately, it appears that there is a conflict between the GDPR and the WP29 guidelines for research. The GDPR recognises that not all data uses are known in some research contexts, and thus allows consent to an area of scientific research. In the context of clinical biobanks, this would be the case when a future study utilises data which was collected under broad consent (GDPR scenario). By contrast, the guidelines recommend to obtain additional consent for specific studies even though broad consent was already obtained (WP29 scenario). This discrepancy leads to uncertainty: do clinical biobanks fail the requirement of consent? Chapter 9 therefore viewed this legal conflict from an ethical perspective, by using the privacy-related framework of contextual integrity. A privacy perspective was chosen because the GDPR is about protecting personal data, yet the GDPR simultaneously recognises that this right is not absolute. Rather, personal data protection must be considered in relation to the societal function of data use and other rights. Due to this, the framework of contextual integrity is an appropriate tool to analyse as this takes the context into account. Contextual integrity is based on describing context-relative informational norms. These norms consists out of the parameters contexts and contextual values, actors, attributes and transmission principle. Taken together, these parameters dictate what kind of information flows are appropriate. It was our aim to compare both the GDPR and WP29 scenario to the parameters associated with clinical biobank, so that we could answer the following research question: which of the two scenarios is appropriate for clinical biobanks?

Our analysis, however, demonstrated that we could not conclude which of the two scenarios is more appropriate for all clinical biobanks, because the norms for two parameters – type of consent and type of secondary recipients – may differ between clinical biobanks. Instead, we think that the way forward is to tailor the norms to the type of clinical biobank, as opposed to trying to define a common set of norms for all clinical biobanks. The rationale is that clinical biobanks address different patient populations and corresponding health challenges. These differences may inform what set of norms may be appropriate for each patient population – especially with regard to the two parameters for which no common norms exist. For example, a clinical biobank about patients with a rare disease may have more open norms with regard to international data sharing in order to overcome small sample sizes. By contrast, a clinical biobank about vulnerable patients and sensitive lifestyle data may take a more restricted approach, using specific consent instead of broad consent. This approach of tailoring the parameters to the type of clinical biobank recognises that there is no “one size fits all” solution, and circumvents the false dichotomy between the GDPR and WP29 scenario

223

F U T U R E P E R S P E C T I V E S

PART IBiomechanical imaging markers in patients with an abdominal aortic aneurysm

The search for biomechanical imaging markers is driven by the hypothesis that abdominal aortic aneurysm (AAA) rupture is the result of material failure, i.e. when wall stress exceeds wall strength. However, translating this principle toward a clinically proven prognostic tool is tremendously challenging both due to methodological and conceptual challenges, as the systematic review in chapter 1 showed. The two computational methods of interest were finite element analysis (FEA) and computational fluid dynamics (CFD), to estimate peak wall stress (PWS) and wall shear stress (WSS) respectively. One of the methodological challenges with FEA and CFD were the use of generic assumptions instead of patient-specific information, which reduced the reliability of PWS and WSS estimation. Examples of these assumptions were a uniform standard wall thickness, inclusion/exclusion of intraluminal thrombus or calcifications during segmentation, behaviour of materials in the mesh and input conditions of simulated flow. Therefore, the combination of standardisation in certain modelling aspects, as well as an increased use of patient-specific information should be prioritised in future research, as this would enhance scientific validity of future results.

Some FEA models also estimated wall strength, which was based on a multivariable model derived from 83 specimens taken from the anterior AAA wall in 39 patients with varying AAA diameter sizes. However, the accuracy of wall strength estimation is difficult to test, given the complexity of comparing it to in vivo AAA tissue. Perhaps that a first step towards further refinement could be taken by testing wall strength estimation in comparison to live AAA tissue that has been preserved ex vivo for several weeks, as shown by recent experimental studies.

Conceptually, the estimation of a single static PWS inside an asymptomatic AAA might not be sufficiently convincing as a predictor for AAA rupture. For example, the effects of dynamic blood flow during the cardiac cycle are not taken into consideration. Consequently, blood flow was simulated in CFD to estimate WSS during the cardiac cycle. Yet, simulating blood flow is the main limitation due to variation between patients, and is therefore a significant component of patient-specific modelling. Measuring in vivo blood flow would improve the reliability of shear stress estimations, which can be done with 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). This could potentially facilitate a more reliable exploration of flow-derived parameters. In chapter 2 we demonstrated that 4D flow is feasible in the majority of patients with asymptomatic AAA, with good reproducibility, inter- and intra-observer agreement in estimating WSS. The next step should be to use 4D flow as a research tool to assess the clinical value of WSS with regard to its association with AAA growth and rupture. Ideally, a large prospective cohort of patients with small asymptomatic AAAs should be followed for several years with annual 4D flow acquisitions parallel to ultrasonography. This would allow the evaluation of WSS in multiple ways, starting with the question whether a single initial measurement of WSS would be prognostic for growth and rupture. More interestingly would be to consider longitudinal change in WSS as determinant for rupture

FUTURE PERSPECTIVES

224

risk, as AAA growth is a complex and non-linear process. Moreover, assessing the clinical value of (longitudinal change in) WSS should also consider a comparison to AAA diameter and the combination of both determinants in their ability to predict growth and rupture.

PART IIMortality and morbidity in patients with an abdominal aortic aneurysm

Several different procedural and competing risks were explored in the chapters of part II, as better information regarding these risks is expected to facilitate patient-tailored management. We took an explicitly broad approach with regard to the studied types of risks, focusing primarily on asymptomatic patients who underwent prophylactic AAA repair. A determinant of competing risks that we studied in chapter 3 was psoas muscle area (PMA). However, our inability to replicate the results from previous studies has given us the opportunity to critically appraise the conceptual value of low PMA. Our negative results should encourage us to transition the focus from muscle mass towards an combined approach of muscle mass and muscle strength. To that end, a new algorithm of the European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) can be used to diagnose and quantify sarcopenia, which includes a questionnaire-based screening and the assessment of muscle strength and muscle mass. Future studies could use this algorithm to assess their patient population in a standardised manner, which would facilitate pooling data from other studies. An important subsequent step is to evaluate the efficacy of interventions for sarcopenia, not merely in decreasing the severity of sarcopenia itself but also in reducing (postoperative) mortality and morbidity – which should be the primary clinical outcome of interest. Such an analysis should ideally happen within the context of a randomised controlled trial, for example using the algorithm to identify those who might benefit from treatment, followed by randomisation to any of the intervention groups. It is important to include a control group with only standard care, first and foremost to provide evidence on whether sarcopenia can be successfully treated in patients with AAA, but also because such a group will generate prognostic information about the clinical outcome of untreated sarcopenia in patients with AAA.

In chapter 4 we focused on a sex-specific analysis of procedural risks of prophylactic AAA repair and observed in contemporary data that women had a higher perioperative mortality than men, even after adjustment for certain confounders. We attributed these results to the hypothesis that female sex is a surrogate marker for other factors that were not included in the consulted quality of care database. Consequently, future prospective cohort studies could benefit from more data on comorbidity, preferably in addition to the data that is usually collected in quality of care databases. Furthermore, the higher perioperative mortality after open surgical repair (OSR) should be interpreted with the recommendation of the European guidelines for AAA in mind, which states that prophylactic repair can be considered when there is acceptable surgical risk in addition to meeting the diameter threshold. With an unacceptably higher surgical risk of OSR, the subsequent question is how clinical practice in the Netherlands should treat women who are only eligible

225

for OSR. A controversial option would be to delay OSR in order to monitor AAA progression until rupture risk is more in line with surgical risk. This is, however, not without caveats. Surgical risk might also increase during monitoring due to advancing age or progression of comorbidities. In such difficult cases, perhaps the best course of action is to withhold AAA repair and to accept the risk of rupture, obviously after a careful shared decision-making process.

The potential development of incisional hernia is often used in the decision-making process as an argument against prophylactic OSR. Hence, several studies have evaluated whether prophylactic mesh reinforcement might prevent incisional hernias, which were meta-analysed in chapter 5. The still open clinical question is whether prophylactic mesh reinforcement should be standardised in every OSR. We proposed that implementation should depend on local expertise and patient-specific characteristics and preferences for several reasons. The long-term effects remain unknown, as follow-up was limited to three years. Most importantly, the included studies did not report using a standardised protocol for deciding when a participant required reoperation for incisional hernias. The lack of such a standardised protocol negatively affects the randomised controlled setting and could introduce bias. Ideally, all study procedures except for the studied intervention should follow a standardised protocol, thereby ensuring that the results can be fully attributed to the effects of the intervention. However, the decision to carry out a reoperation for incisional hernias was left to the surgeon’s discretion. Effectively, the intervention studied was the combination of prophylactic mesh reinforcement and the participating surgeons’ decision, instead of only the prophylactic mesh reinforcement. In absence of a standardised decision protocol for reoperation of incisional hernias, data concerning the motivation to re-operate (or not) should ideally be presented. Additionally, data about the severity of potential symptoms and their impact quality of life is highly desired, which none of the included studies reported on. Such data would help understand why certain incisional hernias were operatively corrected, while others were not. Another randomised controlled trial that specifically addresses this concern would be of tremendous value in deciding whether prophylactic mesh reinforcement could become a standard part of OSR.

PART IIIContemporary challenges in AAA research

This thesis is mainly concerned with a trinity of risks in AAA: rupture risk, procedural risks and competing risks. Most of the studies included in this thesis are (in)directly related to one of these risks, though not to all three at once. The described clinical biobank in chapter 8 attempts to address this by collecting data on each of these risks in a longitudinal cohort. The aim is that future studies utilising these data can carry out longitudinal analyses while still adjusting for clinically relevant confounders. A key feature of the Pearl AAA is the inclusion of patients with a small asymptomatic AAA, thereby enabling research in patients whose AAA is relatively early in the process of AAA progression as opposed to only those that are treated with AAA repair and who represent end-stage disease. Future analyses will

FUTURE PERSPECTIVES

226

be particularly interesting when clinical data is combined with biomaterials or imaging data (or both). Longitudinal patterns in both biomarkers as well as imaging markers could provide the basis for a better understanding of AAA growth and rupture. The Pearl AAA can also serve to validate findings of other research projects regarding AAA, for example, if another clinical biobank or prospective cohort observes a certain association between a biomarker and AAA rupture. Such validation is necessary in order to advance promising biomarkers from research towards clinical practice. Ideally, the Pearl AAA should recruit in a multitude of both academic and non-academic hospitals. This would enhance external validity, but would also allow analysis of institutional preferences with regard to management and follow-up schemes.

227

N E D E R L A N D S E S A M E N V A T T I N G E NT O E K O M S T P E R S P E C T I E V E N

In dit proefschrift staan patiënten met een aneurysma van de abdominale aorta (AAA) centraal. Deze aandoening ontstaat doordat de diameter van de abdominale aorta, welke in gezonde personen ongeveer 1,5-2,0 centimeter (cm) meet, gedurende de levensjaren langzaam verwijdt. In de medische praktijk wordt van een AAA gesproken als deze diameter minimaal 3,0 cm meet. Het verwijden van de abdominale aorta veroorzaakt geen klachten, waardoor de patiënten soms niet weten dat ze een AAA hebben. Echter, het verwijden kan in sommige patiënten leiden tot een ruptuur (scheur) in de vaatwand van het AAA, wat een ernstige bloeding in de buik tot gevolg heeft, met zo’n 75% kans op overlijden. Patiënten kunnen een ruptuur alleen overleven als er met spoed een operatie plaatsvindt. Na een succesvolle behandeling is er in veel gevallen een langdurige ziekenhuisopname noodzakelijk, omdat er ernstige complicaties kunnen optreden. Indien patiënten na een succesvolle behandeling weer naar huis kunnen wacht hen een traject van langzaam herstel.

Het is daarom van belang om een ruptuur te voorkomen. De behandelopties voor patiënten met een intact, asymptomatisch AAA zijn: niets doen, actieve controle of een preventieve open (via de buik) of endovasculaire (via de liezen) operatie. De keuze voor één van deze behandelopties is een individuele kwestie van het wegen van verschillende risico’s: het risico op een ruptuur dat wordt afgezet tegen de risico’s van de behandeling (procedurele risico’s) en competitieve risico’s op overlijden aangezien veel patiënten overlijden door een andere oorzaak. Dit proefschrift ontleent zijn titel aan deze drie risico’s. Als het risico op een ruptuur groter wordt ingeschat dan de risico’s van de behandeling en competitieve risico’s samen, kan een preventieve operatie zinvol zijn. Het risico op een ruptuur is echter moeilijk in te schatten. In de praktijk wordt dit gebaseerd op de AAA-diameter, waarbij een grotere diameter samenhangt met een groter ruptuurrisico. Helaas loopt deze relatie tussen diameter en een ruptuur niet één op één. Sommige patiënten ontwikkelen een ruptuur van een klein AAA, terwijl andere patiënten met een groot intact AAA leven dat nooit ruptureert. Dit maakt dat wetenschappelijk onderzoek zich vaak richt op het vinden van een andere determinant die een ruptuur beter kan voorspellen.

Uit eerder onderzoek is wel gebleken dat een preventieve operatie, zowel open als endovasculair, géén overlevingsvoordeel biedt aan patiënten met een AAA-diameter kleiner dan 5,5 cm. Met andere woorden: het risico op ruptuur (en de daaraan gerelateerde sterfte) is te klein om de preventieve behandeling (en potentiele complicaties daarvan) te rechtvaardigen. Patiënten met een klein AAA onder de 5,5 cm krijgen daarom actieve controle met echografie, om de AAA-diameter – en daarmee het geschatte risico op ruptuur – periodiek te meten. Op basis van de eerder benoemde onderzoeksresultaten adviseren de Nederlandse en internationale richtlijnen om vanaf een diameter groter dan 5,5 cm een preventieve operatie te overwegen, mits het geschatte risico van de behandeling zelf acceptabel is en dit in overeenstemming is met de wens van de patiënt.

Het beter begrijpen van deze drie risico’s zou kunnen helpen in het maken van een beslissing uit de verschillende behandelopties. Dit kan op meerdere manieren, bijvoorbeeld in

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

228

onderzoek dat er op is gericht om het ruptuurrisico beter in te kunnen schatten met behulp van zowel beeldvormende technieken, of juist via bepaalde biomarkers in het bloed. Soortgelijk onderzoek kan er ook op gericht zijn om competitieve risico’s op overlijden beter te begrijpen, of aan het zoveel mogelijk verlagen van de procedurele risico’s. Dit proefschrift exploreert elk van deze risico’s over de verschillende hoofdstukken.

I N H O U D V A N D I T P R O E F S C H R I F T

Deel I van dit proefschrift richt zich op biomechanische imaging markers, oftewel biomechanische factoren die met behulp van beeldvormende technieken geanalyseerd kunnen worden. In dit deel worden biomechanische imaging markers geëvalueerd om in te schatten of ze in de toekomst wellicht gebruikt kunnen worden als maat voor het ruptuurrisico.Deel II gaat over de klinische uitkomsten van verschillende groepen patiënten met een AAA, waarbij met name procedurele en competitieve risico’s worden geëxploreerd. Een verbeterde inschatting van deze risico’s kan de patiënt met een intact, asymptomatisch AAA helpen om een keuze te maken uit de verschillende behandelopties.Deel III bekijkt de drie risico’s vanuit een ander perspectief. In dit deel wordt namelijk geëxploreerd hoe het onderzoek zelf verbeterd kan worden en welke hedendaagse uitdagingen er in onderzoek spelen.

DEEL IBiomechanische imaging markers in patiënten met een aneurysma van de abdominale aorta

Er is veel onderzoek gedaan naar imaging markers, met name om te kijken of ze ruptuur kunnen voorspellen. Desondanks wordt geen van deze imaging markers gebruikt in de klinische praktijk, waardoor de zoektocht naar relevante imaging markers zich voortzet. Dit deel begint daarom met een literatuurstudie in hoofdstuk 1 om te kijken wat er reeds bekend is over biomechanische imaging markers en hun associatie met ruptuur of groei van het AAA. Het onderliggende doel was ook om te kijken welk van deze biomechanische imaging markers verder geanalyseerd zou kunnen worden in prospectief onderzoek. In totaal werden 27 studies geanalyseerd, waarin verschillende biomechanische imaging markers werden getest. Achttien van deze studies betroffen de zogeheten finite element analysis (FEA), die met behulp van computersimulaties in 3D modellen van AAA’s bepaalde biomechanische imaging markers kan schatten, zoals de peak wall stress (PWS), wat de maximale stress is loodrecht op de vaatwand van het AAA. In verschillende patiënt-controleonderzoeken werd aangetoond dat deze PWS hoger is in patiënten met een ruptuur vergeleken met patiënten met een intact asymptomatisch AAA. Echter, een belangrijke voorwaarde voor goed patiënt-controleonderzoek is dat de juiste controles worden gekozen. In het geval van AAA-onderzoek houdt dit vooral in dat de patiënten een vergelijkbare AAA-

229

diameter moeten hebben als de controles, wat in enkele studies niet het geval was. Hierdoor is het lastig inschatten of het gevonden verschil in PWS samenhangt met het verschil in AAA-diameter, of samenhangt met het wel/niet optreden van een ruptuur.

Twee andere studies gebruikten de computational fluid dynamics (CFD), waarmee de bloedstroom op generieke wijze wordt gesimuleerd in 3D modellen van AAA’s om daarmee biomechanische imaging markers gerelateerd aan de bloedstroom in te schatten, zoals de wall shear stress (WSS), wat de stress is die zich parallel aan de bloedstroom op de vaatwand uitoefent. De resultaten van deze twee studies gaven enig inzicht in de rol van de hemodynamiek in de AAA, een onderzoeksgebied dat verdere aandacht verdient.

De overige studies bekeken ieder andere biomechanische imaging markers, zoals echografisch gemeten vaatwandspanning, maar gaven negatieve of tegenstrijdige resultaten. Wij concludeerden dan ook dat er geen overtuigend bewijs is voor biomechanische imaging markers die geassocieerd zijn met ruptuur of groei van het AAA.

Vanwege deze literatuurstudie is besloten om WSS verder te onderzoeken, omdat dit nog in beperkte mate is onderzocht. Echter, een bezwaar tegen de CFD is dat deze methode gebruik maakt van gesimuleerde bloedstroom op generieke wijze in elke patiënt. Dit kan verbeterd worden door de individuele bloedstroom te meten in iedere patiënt, om op die manier een patiënt-specifieke schatting van WSS te kunnen doen. Een techniek die de individuele bloedstroom kan meten is de 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). De haalbaarheid, reproduceerbaarheid, inter- en intra-observer overeenstemming van de 4D flow om WSS in te schatten werd getest in hoofdstuk 2. Zesentwintig participanten werden gepland voor ieder twee 4D flow metingen. De uiteindelijke haalbaarheid was 86% omdat 43 uit de 50 mogelijke metingen succesvol waren. De reproduceerbaarheid werd getest per voxel met behulp van de Bland-Altman analyse. Een gemiddeld verschil van 0,002 ± 0,024 meter per seconde (m/s) in stroomsnelheid en van 0,014 ± 0,051 pascal (Pa) in WSS werd gemeten in 20 participanten. Daarnaast waren de gemiddelde limits of agreement (LOA) 0,119 ± 0,032 m/s en 0,250 ± 0,105 Pa voor respectievelijk stroomsnelheid en WSS. De inter- en intra-observer overeenstemming werd gemeten in 15 participanten met een spatiële analyse, uitgedrukt met de Dice similarity coefficient (DSC). De gemiddelde DSC was 0,928 ± 0,034 en 0,942 ± 0,038 voor respectievelijk inter- en intra-observer overeenkomst, wat inhield dat er goede spatiële overlap was tussen de segmentaties.

Wij concludeerden dan ook dat 4D flow haalbaar is in patiënten met een asymptomatisch AAA, met een hoge reproduceerbaarheid en een goede inter- en intra-observer overeenkomst. De volgende stap is om 4D flow als een onderzoekinstrument in te zetten om de klinische waarde van WSS te onderzoeken. In het ideale geval wordt er een groot prospectief cohort opgestart waarin patiënten met een klein AAA meerdere jaren worden gevolgd waarbij zij jaarlijks een 4D flow meting krijgen in aanvulling op echografische controle. Zo kan WSS op verschillende manieren worden onderzocht, waarbij als eerste gekeken kan worden naar de voorspellende waarde van een enkele, initiële WSS-meting. Daarnaast kan ook de longitudinale verandering in WSS onderzocht worden als determinant van ruptuurrisico. Belangrijk is daarbij dat WSS vergeleken wordt met AAA-diameter wat betreft de voorspellende waarde, maar ook dat de combinatie van AAA-diameter en WSS wordt onderzocht.

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

230

DEEL IIMortaliteit en morbiditeit in patiënten met een aneurysma van de abdominale aorta

Sarcopenie is een conditie waarin de lichaamssamenstelling wordt gekenmerkt door verlies van spierkracht en spiermassa, wat mogelijk vastgesteld kan worden door de psoasspier te meten. In hoofdstuk 3 wordt in een retrospectieve analyse de psoasspier gemeten om te analyseren of dit samenhangt met de mortaliteit. Indien dit het geval is kan de psoasspier wellicht gebruikt worden als een van de determinanten voor competitieve risico’s op overlijden. Wij analyseerden 228 patiënten met een intact asymptomatisch AAA, waarvan er 124 een preventieve operatie kregen en 104 actieve controle. Van alle patiënten was een computed tomography (CT) scan beschikbaar, waarvan één transversale coupe werd gebruikt om de oppervlakte van de psoasspier te meten. Nadat dit bij alle patiënten werd gemeten hebben wij een arbitraire afkapwaarde berekend om te bepalen wie van de patiënten een klein oppervlakte aan psoasspier hadden. Deze afkapwaarde werd gedefinieerd als het eerste tertiel in alle patiënten, wat overeenkwam met 16,83 cm2. Alle patiënten met een psoasspieroppervlakte kleiner dan deze afkapwaarde werden vervolgens vergeleken met patiënten boven deze afkapwaarde, waarbij geopereerde patiënten afzonderlijk werden geanalyseerd van conservatief behandelde patiënten. Uit deze analyses bleek dat een kleine psoasspieroppervlakte in beide groepen patiënten geen significante samenhang had met overleving, in tegenstelling tot eerder onderzoek. Deze resultaten gaven ons de mogelijkheid om het onderliggende concept van de studie kritisch te bekijken. Het concept is gebaseerd op de veronderstelling dat een kleine psoasspieroppervlakte een maat kan zijn voor sarcopenie. Echter, deze veronderstelling wordt in een recent overzicht door de European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) als onzeker beschouwd. Toekomstig onderzoek kan wellicht beter gebruik maken van het nieuwe algoritme van de EWGSOP om sarcopenia vast te stellen, met behulp van een screeningsvragenlijst en op basis van metingen van spierkracht én spiermassa. Een belangrijke vervolgstap is om interventies te evalueren die zowel de (postoperatieve) mortaliteit en morbiditeit als ook de mate van sarcopenie kunnen verminderen. Een gerandomiseerd onderzoek zou hiervoor een geschikte studie-opzet zijn, waarbij gebruik wordt gemaakt van het algoritme van de EWGSOP waarna patiënten met sarcopenie worden gerandomiseerd naar een interventie. Het is van belang dat er ook gerandomiseerd wordt naar een controlegroep met standaardzorg, zodat een uitspraak gedaan kan worden of sarcopenie überhaupt succesvol behandeld kan worden, maar ook omdat een dergelijke groep prognostische informatie kan opleveren over patiënten met onbehandelde sarcopenie.

In hoofdstuk 4 wordt een geslachtsspecifieke analyse over procedurele risico’s van de preventieve operatie uitgevoerd. Hiervoor werd data uit de Dutch Surgical Aneurysm Audit (DSAA) gebruikt, wat een landelijke en verplichte kwaliteitsregistratie is. Het doel was om de perioperatieve mortaliteit (30-dagenmortaliteit en mortaliteit tijdens de opname) te vergelijken tussen vrouwen en mannen. In totaal werden 1662 vrouwen en 9637 mannen geïncludeerd, waarvan de meeste een endovasculaire operatie ondergingen (69.5% van de vrouwen en 78.7% van de mannen; P < .001). In de hoofdanalyse hadden vrouwen een

231

significant hogere perioperatieve mortaliteit dan mannen, met een ongecorrigeerd absoluut risicoverschil (ARD) van 1,41% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,64-2,37%). In aparte analyses van patiënten die met een open en endovasculaire operatie werden behandeld bleek dat de perioperatieve mortaliteit ook significant hoger was voor vrouwen na open operatie (ARD: 2,63%, 95% BI: 0,43-5,36%), maar niet na endovasculaire operatie in vergelijking met hun mannelijke lotgenoten (ARD: 0,36%, 95% BI: -0,16-1,17%). In daaropvolgende multivariabele analyses, waarin gecorrigeerd werd voor een aantal factoren, werden de gevonden associaties tussen vrouwelijk geslacht en perioperatieve mortaliteit in het gehele cohort en na open operatie bevestigd. Dit onderzoek concludeerde daarom ook dat perioperatieve mortaliteit significant hoger is voor vrouwen dan mannen, zelfs na correctie van verschillende factoren. In onze interpretatie bevestigen deze resultaten de hypothese dat vrouwelijk geslacht een surrogaatmarker is voor andere factoren, waarvoor wij niet hebben kunnen corrigeren. Het is daarom van belang om deze onbekende factoren te vinden.

De observatie van de verhoogde perioperatieve mortaliteit na open operatie moet vooral geïnterpreteerd worden in lijn met de Europese richtlijn voor behandeling van het AAA. Deze stelt dat een operatie bij vrouwen overwogen kan worden wanneer er sprake is van een acceptabel chirurgisch risico, naast een AAA-diameter van minimaal 5,0 cm. Het is dan echter de vraag hoe vrouwen die alleen in aanmerking komen voor een open operatie het beste behandeld kunnen worden, gezien het onacceptabele chirurgische risico van deze open operatie. Een controversiële optie is het uitstellen van de open operatie en eventuele progressie van het AAA te monitoren. Indien op een gegeven moment het chirurgisch risico vergelijkbaar is met het ruptuurrisico, is een open operatie wellicht te rechtvaardigen. Helaas kan het uitstellen van een open operatie er ook toe leiden dat het chirurgisch risico toeneemt, bijv. door een toenemende leeftijd of een verergering van bestaande comorbiditeit. In zulke gevallen is het misschien beter om geen operatie te verrichten en het ruptuurrisico te accepteren, uiteraard na een zorgvuldig proces van samen beslissen.

In hoofdstuk 5 analyseerden wij de effectiviteit van een profylactische behandeling om een littekenbreuk te voorkomen, wat een langetermijncomplicatie is van de open operatie. In een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies werd het profylactisch plaatsen van een mesh (kunststof matje) vergeleken met de standaard methode van hechten, om te kijken welke behandeling minder littekenbreuken en minder reoperaties voor een littekenbreuk tot gevolg had. De meta-analyse liet zien dat het profylactisch plaatsen van een matje tot significant minder littekenbreuken leidde, met een relatief risico (RR) van 0,27 (95% BI: 0,11-0,66) en een absoluut risicoverschil (ARD) van 27% (95% BI: 19-34%). Daarnaast was het aantal reoperaties voor een littekenbreuken kleiner na het profylactisch plaatsen van een matje (0,9%) dan na de standaard methode van hechten (7,3%). Desondanks was dit geen significant verschil tussen beide behandelingen, met een RR van 0,23 (95% BI: 0,05-1,05). Op basis van deze resultaten concludeerden wij dat het profylactisch plaatsen van een matje weliswaar het risico op littekenbreuken verkleint, echter zonder statistisch significant effect op het aantal reoperaties. Dit roept de vraag op wat we nu het beste kunnen doen in de dagelijkse praktijk. Ons voorstel is om het profylactisch plaatsen van

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

232

een matje af te laten hangen van lokale expertise en de voorkeuren en karakteristieken van de patiënt. Dit komt door een aantal belangrijke redenen, die verder uitgezocht moeten worden in toekomstig onderzoek. De effectiviteit op de lange termijn blijft onbekend, omdat de studies een follow-up van maximaal drie jaar hadden. De belangrijkste reden is dat de geïncludeerde studies geen standaard protocol hadden gebruikt om te bepalen welke patiënten met een littekenbreuk een reoperatie kregen. Dit kan de gerandomiseerde studie-opzet negatief beïnvloeden en bias introduceren. Idealiter moeten alle studiehandelingen geprotocolleerd worden uitgevoerd, zodat de resultaten met zekerheid gekoppeld kunnen worden aan de onderzochte interventie. Echter, de beslissing om een reoperatie voor een littekenbreuk uit te voeren werd overgelaten aan de behandelend chirurg. Dit heeft dan tot gevolg dat de onderzochte interventie niet zuiver de profylactische ingreep was, maar de combinatie van de profylactische ingreep én de beslissing van de deelnemende chirurgen. In afwezigheid van een dergelijk gestandaardiseerd protocol was informatie over de keuze tot wel (of niet) opereren van waarde geweest. Informatie over de ernst van eventuele klachten en de gevolgen hiervan op de kwaliteit van leven was zeer wenselijk geweest, terwijl dit niet werd gerapporteerd in de studies. Met deze informatie had beter begrepen kunnen worden waarom sommige littekenbreuken werden geopereerd en andere niet. Een gerandomiseerd onderzoek dat zich richt op dit specifieke aandachtspunt kan dan ook van grote waarde zijn om te beslissen of het profylactisch plaatsen van een matje gestandaardiseerd moet worden.

Een van de mogelijke complicaties na een behandeling voor een geruptureerd AAA is acute nierschade (AKI), waarvan bekend is dat dit samenhangt met een grotere mortaliteit tijdens de primaire opname. Het is echter onbekend of AKI ook samenhangt met een grotere mortaliteit op de langere termijn. Dit hebben wij in hoofdstuk 6 geanalyseerd in een cohort van 362 patiënten. Met behulp van de ‘Risk’, ‘Injury’, ‘Failure’, ‘Loss’ and ‘End-stage’ (RIFLE) criteria werd aanwezigheid en de ernst van AKI bepaald. Uit de 362 patiënten hadden er 267 patiënten AKI, waarvan 71 waren geclassificeerd als ‘Risk’, 104 als ‘Injury’ en 92 als ‘Failure’. Vervolgens heeft de hoofdanalyse alleen de patiënten meegenomen die de initiële opname hadden overleefd, om juist het effect op de lange termijn te evalueren. De overlevingscurves van de verschillende groepen patiënten werden met elkaar vergeleken, waarbij werd geconstateerd dat er geen significante verschillen tussen de groepen waren (P = ,07). Echter, een univariabele Cox regressie-analyse liet zien dat de ernstige vorm van AKI, de zogenoemde ‘ Failure’, significant was geassocieerd met mortaliteit in vergelijking met patiënten zonder AKI met een hazard ratio (HR) van 1,85 (95% BI: 1,15-2,97; P = ,01). Hierop hebben wij een multivariabele analyse uitgevoerd om te corrigeren voor een aantal factoren gemeten gedurende de opname, waaruit vervolgens bleek dat ‘Failure’ niet meer significant was geassocieerd met mortaliteit. Wij concludeerden dan ook dat er geen onafhankelijke significante associatie is tussen AKI en langetermijnoverleving in patiënten die de opname overleven. Mits bevestigd door toekomstig onderzoek, is dergelijke informatie van prognostische waarde voor patiënten die AKI hebben gehad tijdens de opname.

233

DEEL IIIHedendaagse uitdagingen in onderzoek over aneurysmata van de abdominale aorta

In hoofdstuk 7 hebben wij een literatuurstudie uitgevoerd om de kwaliteit van de literatuur te beoordelen, in het bijzonder de rapportage van complicaties en mortaliteit na een AAA-operatie, m.a.w. de procedurele risico’s. Deze analyse hebben wij verricht omdat de literatuur één van de bronnen is voor vaatchirurgen om te bepalen wat de actuele procedurele risico’s zijn. De patiënt dient namelijk voorafgaand aan een eventuele operatie op de hoogte te zijn van deze actuele risico’s. Het is echter onbekend hoe makkelijk het voor vaatchirurgen is om deze informatie uit de publicaties te halen. In onze literatuurstudie hebben wij daarom 46 publicaties beoordeeld, waarbij we relevante items uit de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) richtlijn hebben meegenomen. Enkele van deze items waarop we hebben beoordeeld waren: het rapporteren van een definitie voor zowel complicaties als de mortaliteit en het duidelijk rapporteren of het aantal complicaties het aantal patiënten of het aantal incidenten. Daarnaast noteerden we of publicaties het absolute risicoverschil rapporteerden, omdat is gebleken dat deze maat het beste begrepen wordt door patiënten. Van de 47 publicaties die over complicaties rapporteerden, gaven slechts 10 (21%) een definitie van alle vermelde complicaties. In 14 van deze 47 (30%) publicaties was het tevens onduidelijk of per specifieke complicatie het aantal incidenten of het aantal mensen met een complicatie werd gerapporteerd. Daarnaast rapporteerde slechts 1 van de 32 (3%) vergelijkende studies het absolute risicoverschil. Met betrekking tot de rapportage van mortaliteit werd in 42 van de 46 (91%) publicaties de algehele mortaliteit gerapporteerd. In 20 van de 46 (43%) werd ook de AAA-gerelateerde mortaliteit gerapporteerd, alleen werd deze in slechts 9 (45%) publicaties daadwerkelijk gedefinieerd. Wij concludeerden daarom dat er ruimte voor verbetering is in hoe complicaties en mortaliteit worden gerapporteerd. Hiertoe beschrijven wij een aantal eenvoudige aanbevelingen, die het beste werken in aanvulling op de reeds bestaande CONSORT-richtlijn. Het doel van deze aanbevelingen is vooral om te bewerkstelligen dat de lezer, m.a.w. de vaatchirurg, de resultaten in een publicatie correct en eenvoudig interpreteert. Het is de verwachting dat dit de vaatchirurg kan helpen om over de meest actuele informatie te beschikken, om deze informatie vervolgens te gebruiken in de communicatie met de patiënt, met name wanneer de procedurele risico’s worden besproken.

Dit proefschrift bevat enkele onderzoeken die zich richten op een van de drie genoemde risico’s, terwijl een onderzoek dat al deze risico’s tegelijkertijd onderzoekt van grote waarde kan zijn. Hoofdstuk 8 beschrijft een klinische en longitudinale biobank waarin klinische gegevens, lichaamsmateriaal en beeldmateriaal wordt verzameld, om dergelijk onderzoek te faciliteren. Het is de bedoeling dat toekomstige onderzoeken de verschillende typen gegevens benutten voor longitudinale analyses waarin er gecorrigeerd wordt voor klinisch relevante factoren. Dit project heet de Parel AAA en is een samenwerking van twee academische ziekenhuizen (Amsterdam UMC, beide locaties en het Leids Universitair Medisch Centrum) en het Parelsnoer Instituut, een initiatief van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De wetenschappelijke doelen zijn: (1) het vergroten van kennis van de pathofysiologie en het natuurlijk beloop van het AAA; (2) het vergroten

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

234

van kennis over het ruptuurrisico en (3) het evalueren van de verschillende behandelingen voor AAA. Om dit te bereiken worden alle volwassen patiënten met een AAA die onder behandeling zijn in een van de ziekenhuizen gevraagd om deelname. Indien zij meedoen, zullen er gegevens en lichaamsmateriaal worden verzameld zolang de behandeling duurt. Zo wordt hen gevraagd of zij het volgende lichaamsmateriaal willen afstaan aan de biobank: DNA, bloed, urine en AAA-weefsel in geval van een open operatie. De Parel AAA wordt met name gekenmerkt doordat ook patiënten met een intact asymptomatisch AAA worden geïncludeerd, iets wat zelden gebeurt in andere biobanken over AAA. Van hen wordt tot maximaal 1 keer per jaar bloed verzameld, wat wordt afgenomen op het moment dat zij voor controle komen bij de vaatchirurg. Het doel is om van deze patiënten meerdere bloedafnames gedurende de tijd te verzamelen, zodat er longitudinale analyses verricht kunnen worden. Tegelijkertijd wordt aanvullende informatie verzameld over bijvoorbeeld comorbiditeiten en leefstijlfactoren, verder aangevuld met de foto’s van CT-scans die gedurende de behandeling zijn gemaakt.

In Nederland bestaat er geen specifieke wetgeving voor biobanken. Daarom is er voor de Parel AAA gekozen om dit te koppelen aan een studie, zodat het gehele project alsnog getoetst kan worden via de medisch-ethische toetsingscommissie onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO), in aanvulling op beoordeling van de lokale biobanktoetsingscommissie. Om dit mogelijk te maken zijn de volgende onderzoeksvragen geformuleerd voor de WMO-plichtige PARIS-studie: (1) het vaststellen van de relatie tussen AAA-progressie (groei of ruptuur) en het beloop van proteases en cytokines in het bloed gedurende de tijd; (2) het vaststellen van de relatie tussen algehele mortaliteit en het beloop van proteases en cytokines in het bloed gedurende de tijd; (3) het vaststellen van de relatie tussen proteases en cytokines in het bloed en proteases en cytokines in AAA-weefsel en (4) het evalueren van complicaties na een AAA-operatie. Op moment van schrijven waren 161 patiënten geïncludeerd in de biobank: 67 patiënten met een intact asymptomatisch AAA ten tijde van inclusie, zeven patiënten die werden geïncludeerd tijdens opname voor een preventieve AAA-operatie en 87 patiënten die al een AAA-operatie hadden ondergaan.

Het is de bedoeling dat vele studies gebruik zullen maken van de verzamelde data en om dit te faciliteren kan elke onderzoeker een aanvraag indienen om gebruik te maken van deze data. De aanvraag zal dan beoordeeld worden door een wetenschappelijke commissie, met name of het voorgestelde onderzoek bijdraagt aan de wetenschappelijke doelen van de Parel AAA. Het is de verwachting dat de verschillende onderzoeken vanuit verschillende invalshoeken naar dezelfde patiënten gekeken kan worden. Het is daarom van belang dat er veel patiënten worden geïncludeerd om de statistische kwaliteit van analyses te verhogen en om de representativiteit van analyses te verbeteren. Het uitbreiden van de Parel AAA naar zowel academische als niet-academische ziekenhuizen kan daar een grote rol in spelen. Een andere belangrijke rol van de Parel AAA is dat het kan dienen voor validatie-onderzoek, als bijvoorbeeld een andere biobank een bepaalde associatie heeft ontdekt tussen een biomarker en ruptuur. De Parel AAA zou dan deze analyse kunnen herhalen en daarmee controleren of eenzelfde associatie wordt gevonden. Dergelijk validatie-onderzoek is van belang in het proces om een biomarker van het onderzoek naar de dagelijkse praktijk te brengen.

235

Op 25 mei 2018 kwam de General Data Protection Regulation (GDPR) van kracht in de Europese Unie. Deze wet over de bescherming van persoonsgegevens bevat o.a. voorwaarden voor consent, welke verder zijn uitgewerkt in richtlijnen van de Article 29 Working Party (WP29) en die door de European Data Protection Board (EPDB) zijn overgenomen. Helaas bestaat er een discrepantie tussen de GDPR en de WP29-richtlijnen. De GDPR erkent dat in sommige onderzoekssituaties niet alle verwerkingsdoelen voor de gegevens bekend zijn, en staat daarom toe dat patiënten consent kunnen geven voor een algemener onderzoeksdoel. In het scenario van een klinische biobank zou dit het geval zijn wanneer er een toekomstige studie wordt uitgevoerd met data en biomateriaal dat is verzameld onder ‘broad’ consent (GDPR-scenario). Dit is echter in tegenstelling met de WP29-richtlijnen, die aanbevelen om aanvullend consent te vragen voor specifieke studies nadat in een eerder stadium ‘broad’ consent is verkregen (WP29-scenario). Deze discrepantie leidt tot onzekerheid: voldoen klinische biobanken aan de voorwaarde van consent? Hoofdstuk 9 beschouwt dit juridisch conflict vanuit een ethisch perspectief, in het bijzonder de privacy-gerelateerde theorie van contextual integrity. Een privacy-perspectief is gekozen omdat de GDPR gaat om het recht van bescherming van persoonsgegevens, terwijl de GDPR tegelijkertijd erkent dat dit geen absoluut recht is. In tegendeel, bescherming van persoonsgegevens moet gezien worden in relatie tot het gebruik van persoonsgegevens voor maatschappelijke doelen en andere rechten. De theorie van contextual integrity is hierdoor uitermate geschikt als analysemethode, omdat het de nadruk legt op de context. De analyse is gericht op het omschrijven van bestaande context-gerelateerde informationele normen. Deze normen bestaan uit de volgende vier parameters: context en contextuele doelen, betrokken personen en diens rollen, attributen en transmissie-principes. Gezamenlijk bepalen de normen wat geschikt is t.a.v. de informatiestromen in een bepaalde context. In dit hoofdstuk was ons doel om het GDPR-scenario en het WP29-scenario te vergelijken met de context-gerelateerde informationele normen van klinische biobanken, om de volgende vraag te kunnen beantwoorden: welk van de twee scenario’s is geschikt voor klinische biobanken?

Echter, onze analyse toonde aan dat wij niet konden concluderen welke van de twee scenario’s geschikt is voor alle klinische biobanken, omdat de normen voor twee parameters – type consent en type van secundaire ontvanger (bijv. een externe onderzoeker) – verschillen tussen klinische biobanken. Daarom adviseren wij dat de normen aangepast moeten worden aan het type klinische biobank, in plaats van te proberen om één gemeenschappelijke set normen te definiëren voor alle biobanken. De onderliggende motivatie is dat klinische biobanken verschillende patiëntenpopulaties benaderen, en daardoor verschillende medische doelen nastreven. Deze verschillen kunnen inzicht geven in welke normen geschikt zijn voor elke patiëntenpopulatie – in het bijzonder t.a.v. de twee parameters waarvoor geen gemeenschappelijke normen bestaan. Een klinische biobank die zich richt op patiënten met een zeldzame ziekte kan gerechtvaardigd zijn in het internationaal delen van data om zo het probleem van kleine steekproefgroottes te omzeilen. Daarentegen kan een klinische biobank met kwetsbare patiënten en gevoelige informatie over levensstijl er juist voor kiezen om voor elke studie aanvullend consent te vragen. Deze benadering van het aanpassen van de normen aan het type van de klinische biobank erkent dat er geen gemeenschappelijke set normen bestaat voor alle biobanken, en omzeilt zo de valse dichotomie tussen het GDPR-scenario en WP29-scenario.

PHD PORTFOLIO

236

P H D P O R T F O L I O

Name PhD student: Reza IndrakusumaPhD period: May 2015 – May 2019Name PhD supervisor: prof. dr. R. Balm

1. PhD TrainingYear Workload

(ECTS)CoursesAMC Graduate School, University of Amsterdam- AMC World of Science 2015 0.7- Clinical Data Management 2015 0.3- e-BROK 2015 1.0- Embase/Medline via Ovid 2015 0.1- Endnote 2015 0.1- Observational Clinical Epidemiology Effects & Effectiveness 2015 0.6- Practical Biostatistics 2015 1.1- Randomised Controlled Trials 2015 0.6- Scientific Writing in English for Publication 2015 1.5- Searching for a Systematic Review 2015 0.1- Advanced Topics in Biostatistics 2016 2.1- Project Management 2016 0.6- Systematic Reviews 2016 0.7- Genetic Epidemiology 2017 1.1- MRI: basic understanding for (bio)medical research 2017 1.0- Evaluation of Medical Tests 2018 0.9

AMC, Department of Surgery, University of Amsterdam- Evidence-based Surgery 2015 0.6

Biobank/cohorts Knowledge and Expertise Center Summer School, UMCG- Fundamentals of Biobanking and Cohort Research 2015 2.0

Netherlands Institute for Health Sciences, Erasmus MC- Erasmus Summer Programme Logistic Regression 2017 1.4- Erasmus Summer Programme Causal Inference 2017 1.4

Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht- Cardiovascular Epidemiology 2018 1.5

237

Seminars, workshops and master classes- Weekly department seminars 2015-2018 3.0

Oral presentations- Features associated with abdominal aortic aneurysm growth and

rupture - a systematic review of haemodynamic imaging markers, Charing Cross Vascular Symposium, London, United Kingdom

2016 0.5

- Is low psoas muscle area associated with survival in patients with an asymptomatic infrarenal abdominal aortic aneurysm? Charing Cross Vascular Symposium, London, United Kingdom

2017 0.5

- Are there sex-related differences in mortality after elective repair of an asymptomatic abdominal aortic aneurysm in the Netherlands? Charing Cross Vascular Symposium, London, United Kingdom

2018 0.5

- Prophylactic mesh reinforcement after open abdominal aortic aneurysm repair to prevent incisional hernia? – a systematic review and meta-analysis, Charing Cross Vascular Symposium, London, United Kingdom

2018 0.5

- Geslachtsverschillen in mortaliteit na electieve behandeling voor een asymptomatisch abdominaal aneurysma – retrospectieve analyse van patiënten uit de Dutch Surgical Aneurysm Audit, Vaatdagen, Noordwijkerhout, the Netherlands

2018 0.8

- Geslachtsverschillen in mortaliteit na electieve behandeling voor een asymptomatisch abdominaal aneurysma – retrospectieve analyse van patiënten uit de Dutch Surgical Aneurysm Audit, Chirurgendagen, Veldhoven, the Netherlands

2018 0.5

- Preventieve plaatsing van een mesh na open aneurysmachirurgie ter voorkoming van een littekenbreuk – een systematische review en meta-analyse, Chirurgendagen, Veldhoven, the Netherlands

2018 0.5

- Applying the contextual integrity framework to biobanking under the General Data Protection Regulation and the Article 29 Working Party, Amsterdam Privacy Conference, Amsterdam, the Netherlands

- 4D flow MRI in patients with asymptomatic abdominal aortic aneurysms: reproducibility and clinical analysis, ESVS Annual Meeting, Hamburg, Germany

2018

2019

0.5

0.5

Conferences- Vaatdagen, Noordwijkerhout, the Netherlands 2015, 2018 1.0- Chirurgendagen, Veldhoven, the Netherlands 2015, 2018 1.0- Charing Cross Vascular Symposium, London, United Kingdom

- ESVS Annual Meeting, Hamburg, Germany

2016, 2017, 20182019

3.0

1.0

PHD PORTFOLIO

238

Other- Reviewer for European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2016-2019

2. TeachingYear Workload

(ECTS)Mentoring and supervising students- J.L. Zijlmans, master student. Psoas muscle mass as a prognostic

factor for long-term mortality in patients with an asymptomatic abdominal aortic aneurysm. Department of Surgery.

2016 2.0

3. Parameters of EsteemYear

Awards- Best abstract in Fast-Track Sessions at ESVS Annual Meeting,

Hamburg, Germany2019

4. Publications

Peer reviewed

This thesisH. Jalalzadeh, R. Indrakusuma, J.D. Blankensteijn, W. Wisselink, K.K. Yeung, J.H.N. Lindeman, J.F. Hamming, M.J.W. Koelemay, D.A. Legemate, R. Balm. Design and protocol of a comprehensive multicentre biobank for abdominal aortic aneurysms. BMJ Open. 2019;9(8):e028858.

R. Indrakusuma, H. Jalalzadeh, A.C. Vahl, M.J.W. Koelemay, R. Balm. Sex-related differences in perioperative mortality after elective repair of an asymptomatic abdominal aortic aneurysm in the Netherlands: retrospective analysis of 2013 to 2018. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58(6):813-820.

S.M.L. de Mik, R. Indrakusuma, D.A. Legemate, R. Balm, D.T. Ubbink. Reporting of complications and mortality in relation to risk communication in patients with an abdominal aortic aneurysm: a systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57(6):796-807.

R. Indrakusuma, H. Jalalzadeh, J.E. van der Meij, R. Balm, M.J.W. Koelemay. Prophylactic mesh reinforcement versus sutured closure to prevent incisional hernias after open abdominal aortic aneurysm repair via midline laparotomy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018;56(1):120-128.

R. Indrakusuma, J.L. Zijlmans, H. Jalalzadeh, R.N. Planken, R. Balm, M.J.W. Koelemay. Psoas muscle area as a prognostic factor for survival in patients with an asymptomatic infrarenal abdoinal aortic aneurysm: a retrospective cohort study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018;55(1):83-91.

239

H. Jalalzadeh, R. Indrakusuma, L. Vogt, S.C. van Beek, A.C. Vahl, W. Wisselink, M.J.W. Koelemay, R. Balm. Long-term survival after acute kidney injury following ruptured abdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg. 2017;66(6):1712-1718.

R. Indrakusuma, H. Jalalzadeh, R.N. Planken, H.A. Marquering, D.A. Legemate, M.J.W. Koelemay, R. Balm. Biomechanical imaging markers as predictors of abdominal aortic aneurysm growth or rupture: a systematicd review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016;52(4):475-486.

OtherH. Jalalzadeh, E.L. Leemans, R. Indrakusuma, R.N. Planken, M.J.W. Koelemay, C.J. Zeebregts, H.A. Marquering, M.J. van der Laan, R. Balm. Estimation of abdominal aortic aneurysm rupture risk with biomechanical imaging markers. J Vasc Interv Radiol. 2019;30(7):987-994.

R. Indrakusuma, L.M. Drudi. Psoas muscle area and sarcopenia – bridging the gap. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58(2):199.

M.J. Sweeting, P. Ulug, R.J. Hultgren, R. Indrakusuma, R. Balm, M.M. Thompson, R.J. Hinchliffe, S.G. Thompson, J.T. Powell; Ruptured Aneurysm Collaborators; AJAX Trial investigators; ECAR Trial investigators; IMPROVE Trial investigators: management committee; STAR Cohort investigators. Value of risk scores in the decision to palliate patients with ruptured abdominal aortic aneurysm. Br J Surg. 2018;105(9):1135-1144.

H. Jalalzadeh, T.G. van Schaik, J.J. Duin, R. Indrakusuma, S.C. van Beek, A.C. Vahl, W. Wisselink, R. Balm, M.J.W. Koelemay. The value of sigmoidoscopy to detect colonic ischaemia after ruptured abdominal aortic aneurysm repair. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57(2):229-237.

H. Jalalzadeh, C.F. van Leeuwen, R. Indrakusuma, R. Balm, M.J.W. Koelemay. Systematic review and meta-analysis of the risk of bowel ischemia after ruptured abdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg. 2018;68(3):900-915.

H. Jalalzadeh, S.C. van Beek, R. Indrakusuma, W.A. Bemelman, O.R. Busch, R. Balm. Lasagna plots to visualise results in surgical studies. Int J Surg. 2017;43:119-125.

H. Jalalzadeh, R. Indrakusuma, R.N. Planken, D.A. Legemate, M.J.W. Koelemay, R. Balm. Inflammation as a predictor of abdominal aortic aneurysm growth and rupture: a systematic review of imaging biomarkers. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016;52(3):333-42.

R. Indrakusuma, M.S. Dunker, J.J. Peetoom, W.H. Schreurs. Evaluation of preoperative geriatric assessment of elderly patients with colorectal carcinoma. A retrospective study. Eur J Surg Oncol. 2015;41(1):21-7.

Exploring the trinity of risks in abdominal aortic aneurysm

s Reza Indrakusuma