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US 20080293970Al( 1 9 ) United S t a t e s( 1 2 ) Patent Application Publication ( 1 0 ) P u b . N o . : US 2 0 0 8 / 0 2 9 3 9 7 0 A 1

V i l l a e t a l . ( 4 3 ) P u b . D a t e : Nov. 2 7 , 2 0 0 8( 5 4 ) PROCESS FOR SYNTHESIS OF ( 2 2 ) PCT i l e d : J u l . 7 , 2 0 0 4

4-4-DIAMINO-DIPHENYL-SULFONE( 8 6 ) PCT o . : PCT/EP04/51389

( 7 5 ) I n v e n t o r s : Marco i l l a , P a d o v a ( I T ) ; C a r l aDe a v e r i , a r r a D i S o l i g o ( I T ) ; 3 7 1 ( c ) ( l ) ,R i c c a r d o Z a n o t t i , S a n G i o r g i o ( 2 ) , ( 4 ) D a t e : F e b . 7 , 2 0 0 8d e l l e P e r t i c h e ( P D ) ( I T ) ; F r a n c e s c oC i a r d e ? a , P a d o v a ( P D ) ( I T ) ; P u b l i c a t i o n C l a s si ? c a t i o nF a b r i z i o B o r i n , S e l V a Z Z an o D e n t r o ( 5 1 ) Int CL( P a d o v a ) ( I T ) C07C 1 1 / 0 9 ( 2 0 0 6 . 0 1 )

Correspondence Address: (52) US. l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6 4 / 305P a u l D r e e l e yO h l a n d t G r e e l e y R u g g i e r o & e r l e ( 5 7 ) ABSTRACTOne Landmark quare, 10th FloorS t a m f o r d , CT 0 6 9 0 1 _ 2 6 8 2 ( U s ) n e y v p r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n a n d p u r i ? c a t l o n o f 4 - 4d l a m l n o - d i p h e n y l - s u l f o n e ( d a p s o n e ) i s d e s c r i b e d . The p r o

( 7 3 ) A s s i g n e e ; Lundbeck h a r m a c e u t i c a l s I t a l y c e s s d e s c r i b e d i s a t h r e e s t e p p r o c e s s c o m p r i s i n g a condenS _ P _ A _ s a t i o n r e a c t i o n W i t h t h e s y n t h e s i s o f a t h i o e t e r i n t e r m e d i a t e

and t h e n s t e p s o f o x i d a t i o n and r e d u c t i o n i n s u i t a b l e c o n d i( 2 1 ) A p p l , NO; 1 1 / 6 3 0 , 7 6 0 t i o n s i n o r d e r t o o b t a i n a p r o d u c t W i t h g o o d y i e l d a n d p u r i t y .

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[ 0 0 1 8 ] I n Chauhan . M. . e t a l . ( 1 9 8 6 , r e f . c i t . ) t h e s t a r t i n gm a t e r i a l s f o r DDS s y n t h e s i s a r e 4 - c h l o r o n i t r o b e n Z e n e and4 - c h l o r o a c e t a n i l i d e a n d s o d i u m s u l ? d e a n d t h e o x i d i s i n ga g e n t c o n s i s t s i n a p o t e n t o x i d i s i n g a g e n t s u c h as KMnO4.[ 0 0 1 9 ] A l s o i n US. P a t . N o . 2 , 2 2 7 , 4 0 0 i s d e s c r i b e d t h ep r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f a c y l a m i n o - n i t r o - d i p h e n y l - s u l f o n ei n t e r m e d i a t e b u t t h e r e a c t i o n i s c a r r i e d o u t With n o t e a s ya c c e s s i b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s i n s o l v e n t s h a v i n g a n h i g h b o i li n g p o i n t f r o m 1 5 0 C . t o 1 8 0 C . , a n d p r e f e r ab l y c i c l o h e xa n o l ( b . p . 1 6 0 - 1 6 1 C . ) , W i t h a v e r y p o o r y i e l d o f 5 0 m a x imum y i e l d o b t a i n e d ) . T h i s r e a c t i o n i s t h e r e f o r ed i s a d v a n t a g e o u s f o r an n d u s t r i a l p r o c e s s e i t h e r f o r r e a c t i o nc o n d i t i o n s ( i . e . h i g h t e m p e r a t u r e s e m p l o y e d ) a n d y i e l d .[ 0 0 2 0 ] T h e s y n t h e s i s p r o c e s s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y ls u l f o n e , o b j e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , s t a r t s f r o m a v a i l a b l ea n d c h e a p raW a t e r i a l s ( 4 - m e r c a p t o a n i l i n e and - c h l o r o n it r o b e n Z e n e ) f r o m W h i c h t h e s u l p h i d e i n t e r m e d i a t e i s e a s i l yo b t a i n e d a n d e m p l o y s as o x i d i s i n g a s y s t e m HZOZ/NaZWO4u n e x p e c t e d l y more a d v a n t a g e o u s t h a n p e r m a n g a n a t e . T h i ss y n t h e s i s p r o c e s s a l l o W t h e p r e p a r a t i o n o f t h e ? n a l p r o d u c ta c c o r d i n g t o t h e f o l l o W i n g s c h e m e :

[ 0 0 2 1 ] 1 s t e p : c o n d e n s a ti o n o f 4 - m e r c a p t o a n i l i n e a n d4 - c h l o r o n i t r o b e n Z e n e o b t a i n i n g 4 - ( 4 - n i t r o p h e n y l s u l f an y l ) - p h e n y l a m i n e ;[ 0 0 2 2 ] 2 0 s t e p : o x i d a t i o n o f 4 - a m i n o , 4 n i t r o - d i p h e n y ls u l ? d e o b t a i n i n g 4 - a m i n o , 4 n i t r o - d i p h e n y l - s u l f o n e ;[ 0 0 2 3 ] 3 s t e p : r e d u c t i o n o f 4 - a m i n o , 4 n i t r o - d i p h e n y ls u l f o n e o b t a i n i n g 4 , 4 d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n e .

[ 0 0 2 4 ] TWo u r t h e r r e a c t i o n s o f r o t e c t i o n a n d d e p r o t e c t i o no f t h e amino g r o u p o f t h e i n t e r m e d i a t e s b e f o r e and a f t e ro x i d a t i o n a t t h e s t e p 2 a r e p r e f e r e n t i a l l y i m p l e m e n t e d .F i r s t S t e p[ 0 0 2 5 ] T h i s s t e p c a n b e c a r r i e d o u t under v e r y d i f f e r e n tc o n d i t i o n s s i n c e t h e r e a c t i v i t y o f b o t h t h e r e a g e n t s i s q u i t er e l e v a n t , b e i n g t h e s u b s t r a t e r e a c t i v e t o W a r d t h e o x y g e n .T h e r e f o r e t h e r e a ct i o n h a s t o b e p r e f e r e n t i a l l y p e r f o r m u n d e rp h a s e t r a n s f e r c o n d i t i o n s i n o r g a n i c s o l v e n t s a n d W a t e r a n di n e r t a t m o s p h e r e .[ 0 0 2 6 ] T h e r e a c t i o n i s c a r r i e d o u t b y a d d i n g 4 - m e r c a p t oa n i l i n e ( f u s e d o r a s a s o l u t i o n i n an o r g a n i c s o l v e n t ) i n am i x t u r e o f 4 - c h l o r o n i t r o b e n Z e n e ( 1 . 0 - 1 . 3 e q . p r e f e r a b l y1 . 0 5 ) , o r g a n i c s o l v e n t a n d ( 1 5 ) o f a n a l k a l i ( 1 . 0 5 - 1 . 1 5 e q .p r e f e r a b l y 1 . 1 0 ) i n W a t e r p r e f e r e n t i a l l y i n p r e s e n c e o f p h a s et r a n s f e r c a t a l y s t s u c h a s t e t r a b u t y l ammonium y d r o g e n s u lp h a t e ( 5 o l a r ) a t a t e m p e r a t u r e b e t W e e n 6 0 C . t o r e ? u x .T o b e t t er c o n t r o l t h e r e ac t i o n h e a t , t h e s u b s t r a t e i s p r e f e r e nt i a l l y added n a b o u t tWo o u r s a t 4 5 C . t o re?ux f r e a c t i o nm i x t u r e p r e f e r a b l y t 8 0 - 8 5 C . A f t e r s e p a r a t i o n o f h e p h a s e sa n d W a s h i n g s o f t h e o r g a n i c p h a s e W i t h d i l u t e d a q u e o u s a c i ds o l u t i o n t h e p r o d u c t c a n b e d i r e c t l y c r y s t a l l i s e d f r o m t h eo r g a n i c s o l v e n t e m p l o y e d .[ 0 0 2 7 ] O r g a n i c s o l v e n t s u s e f u l f o r t h i s r e a c t i o n c a n b eo r g a n i c s o l v e n t s s e l e c t e d i n t h e g r o u p f o r m e d b y t o l u e n e ,m e t h y l t e r t - b u t y l e t h e r ( M T B E ) , x y l e n e s , c h l o r o b e n Z e n e ,d i m e t h y l f o r m a m i d e ( D M F ) , d i m e t h y l - s u l p h o x i d e ( D M S O ) ,b e i n g t o l u e n e o r m i x t u r e s o f h e s e o r g a n i c s o l v e n t s W i t h t o l uene t h e p r e f e r r e d o n e s .[ 0 0 28 ] D i f f e r e n t i n o r g a n i c b a s e su c h a s s o d i u m h y d r o x i d e ,s o d i u m o r p o t a s s i u m c a r b o n a t e , p o t a ss i u m h y d r o x i d e a r es u i t a b l e W i t h o u t a f f e c t i n g r e a c t i o n y i e l d .[ 0 0 2 9 ] T h i s ste p p r o v e d t o b e v e r y c o n v e n i e n t s i n c e p r oc e e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s e a si l y f e a s i b l e i n a n i n d u s t r i a l

N o v . 2 7 , 2 0 0 8

p r o c e s s ; f u r t h e r m o r e a f t e r Work up t h e s o l v e n t i s s u i t a b l e f o rc r y s t a l l i s a t i o n g i v i n g t h e p r o d u c t i n h i g h y i e l d s a n d q u a l i t y .[ 0 0 3 0 ] I f t h e r e a c t i o n i s c o n t a m i n a t e d b y t h e p r o d u c t a r i si n g f r o m t h e o x i d a t i v e d i m e r i Z a t i o n o f t h e t h i o l g r o u p , t h i sb y - p r o d u c t can be removed t h r o u g h a n e x t r a c t i o n i n a c i d i cc o n d i t i o n W i t h i l u t e d H2SO4 i . e . ) W i t h o u t f f e c t i n g t h e y i e l do f t h e p r o d u c t .[ 0 0 3 1 ] T h e p r o d u c t d i r e c t l y c r y s t a l l i s e d f r o m o r g a n i c s o lv e n t s i s o b t a i n e d i n a v e r y h i g h y i e l d (91+0.95 ) W i t h ap u r i t y >99 e t e r m i n e d v i a HPLC.S e c o n d S t e p[ 0 0 3 2 ] The x i d a t i o n s t e p c a n b e c a r r i e d o u t d i r e c t l y , W i t ho u t p r o t e c t i o n , on 4 - ( 4 - n i t r o p h e n y l s u l f a n y l ) - p h e n y l a m i n eu n d e r a c i d c o n d i t i o n s employing a n e n v i r o n m e n t a l c l e a n andm i l d o x i d a n t s u c h a s h y d r o g e n p e r o x i d e i n c o m b i n a t i o n W i t hs o d i u m t u n g s t a t e as c a t a l y s t , b u t i n o r d e r o o b t a i n good i e l dand p u r i t y o f t h e ? n a l p r o d u c t , a s f o r t h e p u r p o s e s o f t h ep r o c e s s , a p r o t e c t i o n o f t h e amino g r o u p o f t h e i n t e r m e d i a t eo b t a i n i n t h e p r e v i o u s s t e p i s p r e f e r e n t i a l l y c a r r i e d o u t .[ 0 0 3 3 ] T h e W h o l e s e q u e n c e ( p r o t e c t i o n - o x i d a t i o n - d e p r ot e c t i o n ) i s p r e f e r e n t i a l l y c a r r i e d o u t W i t h o u t i s o l a t i o n o f t h ei n t e r m e d i a t e .[ 0 0 3 4 ] P r o t e c t i o n i s r e a l i s e d b y a d d i n g a c e t i c a n h y d r i d e o ra n y s u i t a b l e p r o t e c t i n g g r o u p s u i t a b l e f o r amino r o u p s knoWby a p e r s o n s k i l l e d i n t h e a r t ( s e e Green . W . , P r o t e c t i v eG r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s 3 r d E d i t i o n , W i l e y I n t e r s c i e n c e )t o t h e s u b s t r a t e i n a c e t i c a c i d a t t h e t e m p e r a t u r e betWeen 2 5 a n d 8 0 C . , p r e f e r a b l y 5 0 - 6 0 C . T h e r e a c t i o n i s c o m p l e t ea n d q u a n t i t a t i v e i n a b o u t 30 i n . from h e e n d o f h e a d d i t i o n .[ 0 0 3 5 ] A t t h e e n d t h e m i x t u r e i s a d d e d W i t h NaZWO4 0 . 13 , p r e f e r a b l y 1 o l a r ) p r e v i o u s l y d i s s o l v e d n t h e s u i t a b l ea m o u n t o f W a t e r , u s u a l l y 4 - 5 p r e f e r ab l y 4 t i m e s o f t h e W e i g h tr a t i o . Then a s o l u t i o n o f commercial and s t a b l e 3 5 y d r og e n p e r o x i d e 1 . 0 - 1 . 3 e q . p r e f e r a b l y 1 . 0 5 e q . i s s l o W l y a d d e d tt e m p e r a t u r e s from 0 t o 8 5 C . i n a b o u t 1 - 5 h o u r s . Temperat u r e s c o m p r i s e d betWeen 8 0 - 8 5 C . a r e p r e f e r r e d .[ 0 0 3 6 ] A t r e a c t i o n c o m p l e t i o n ( 2 - 3 h o u r s ) t h e p r o d u c t c a nb e i s o l a t e d by a t e r a d d i t i o n , c o o l i n g doWn o room e m p e r at u r e a n d ? l t e r i n g to y i e l d t h e a c e t y l d e r i v a t i v e t h a t c a n b eh y d r o l y s e d s e p a r a t e l y .[ 0 0 3 7 ] More o n v e n i e n t l y , t h e s o l v e n t can i s t i l l e d o r s u c kaWay f and h e r e s i d u e added i t h 21 HCl n W a t e r ( u p t o8 l i t e r / k g o f s u b s t r a t e ) . The i x t u r e i s h e a t e d t o r e ? u x W h i l ep a r t o f t h e s o l v e n t i s d i s t i l l e d o f f c o n c e n t r a t i n g t h e m i x t u r e t oa b o u t 3 - 5 volumes i t h r e s p e c t t o t h e s u b s t r a t e . At h e end h er e a c t i o n c a n b e d i l u t e d W i t h W a t e r and h e p r o d u c t i s o l a t e d by? l t r a t i o n a t r oom t e m p e r a t u r e .[ 0 0 3 8 ] By r o d u c t s ? n a l l y p r e s en t c a n b e r e m o v e d b y r e a tment W i t h m i x t u r e of t o l u e n e and a c e t o n e at 5 0 C . ; a f t e rc o o l i n g t h e c l e a n p r o d u c t i s r e c o v e r e d b y ? l t r a t i o n .T h i r d S t e p[ 0 0 3 9 ] F i n a l r e d u c t i o n i s c o n v e n i e n t l y c a r r i e d o u t W i t hPd/C 0 . 5 , p r e f e r a b l y , o r P t / C a s c a t a l y s t i n a m i x t u r e ofm e t h a n o l and a t e r p r e f e r e n t i al l y i n p r e s e n c e betWeen 0 and2 e q . , p r e f e r a b l y betWeen 1 t o 2 , o f an a c i d ( s u c h a s f o re x a m p l e m e t h a n s u l f o n i c a c i d ) t 5 0 - 6 0 C . A l t e r n a t i v e a c i d t om e t h a n s u l f o n i c a r e r e p r e s e n t e d b y H C l , p - T o l u e n e s u l p h o n i ca c i d , H B r , t r i ? u o r o a c e t i c a c i d , a n d s u l f u r i c a c i d W i t h HCl n dPTSH a s p r e f e r r e d c h o i c e s a f t e r m e t h a n s u l f o n i c a c i d . Theamount of h e a c i d can v a r y betWeen 0 t o 2 e q . , p r e f e r a b l ybetWeen 1 t o 2 . The h y d r o g e n a t i o n i s c a r r i e d o u t i n 1 t o 4

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h o u r s u s u a l l y f a s t e r t h e n i n c o n v e n t i o n a l d e s c r i p t i o n a n d i sq u a n t i t a t i v e a n d p r o c e e d s a t m o d e r a t e p r e s s u r e ( 1 - 4 b a r ) .A f t e r s t a n d a r d Work p t h e p r o d u c t i s p r e c i p i t a t e d a f t e r d i st i l l a t i o n o f t h e s o l v e n t and n e u t r a l i z a t i o n W i t h ammoniumh y d r o x i d e .[ 0 0 4 0 ] F i n a l p u r i ? c a t i o n f r o m o r g a n i c s o l v e n t s g i v e s ap r o d u c t W i t h h i g h p u r i t y a n d y i e l d o o b t a i n a p r o d u c t s u i t a b l ef o r p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n . The o l v e n t s f o r h i s ste p c a nb e m e t h a n o l , e t h a n o l , i s o p r o p a n o l , e t h y l e n e g l y c o l , e t h y la c e t a t e , m e t h y l t e r t - b u t y l e t h e r ; m e t h a n o l , i s o p r o p a n o l ,MTBE i t h a l c o h o l i c s o l v e n t s and t h e i r m i x t u r e W i t h W a t era r e p r e f e r r e d c h o i c e s .[ 0 0 4 1 ] The knoWn a t a l y s t f o r t h i s r e a c t i o n n i c k e l p r o d u c e sWorse r e s u l t .[ 0 0 4 2 ] T h e f o l l o W i n g e x a m p l e s a r e g i v e n f o r i l l u s t r a t i v ea n d n o t l i m i t i n g p u r p o s e o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f - ( 4 - n i t r o - p h e n y l s u l f a n y l ) - p h e n y

l a m i n e[ 0 0 4 3 ] A o l u t i o n o f 4 - a m i n o - b e n z e n e t h i o l ( 1 . 0 0 K g , 7 . 9 9m o l e ) s d i s s o l v e d u n d e r n i t r o g e n i n t o l u e n e ( 2 I t ) a n d s l o W l yadded under mechanical s t i r r i n g t o a r e a c t o r c o n t a i n i n g am i x t u r e o f - 1 - c h l o r o - 4 - n i t r o - b e n z e n e ( 1 . 3 2 K g ; 8 . 3 8 m o l e ) ,t o l u e n e ( 2 I t ) , 30 s o d i u m h y d r o x i d e ( 1 . 1 7 K g ; 8 . 7 8 m o l e )a n d t e t r a b u t y l - a m m o n i u m h y d r o g e n s u l p h a t e ( 6 8 g ; 0 . 2m o l e ) . D u r i n g t h e a d d i t i o n t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s m a i nt a i n e d a t a b o u t 8 5 C . ; t h e m i x t u r e i s t h e n k e p t a t t h e samet e m p e r a t u r e f o r a b o u t tWo o u r s . The i x t u r e i s a d d e d W i t ht o l u e n e and t h e p h a s e s a r e s e p a r a t e d a t a b o u t 8 5 C . Theo r g a n i c p h a s e s t h e n W a s h e d W i t h d i l u t e d s u l p h u r i c a c i d , t h eo r g a n i c p h a s e i s c o n c e n t r a t e d u n d e r vacuum o a b o u t 4 l i t e r sa n d c o o l e d . T h e c r y s t a l l i z e d p r o d u c t i s t h e n i s o l a t e d b y ? lt r a t i o n , Washed and r i e d under vacuum t 6 0 C . 1 . 8 7 Kg fp u r e 4 - ( 4 - N i t r o - p h e n y l s u l f a n y l ) - p h e n y l a m i n e a r e o b t a i n e d( 9 5 y i e l d ; 99 u r i t y ) .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f 4 - a c e t y l ) ( 4 - n i t r o - b e n z e n e s u l f o n y l )p h e n y l a m i n e

[ 0 0 4 4 ] A r e a c t o r ? a s k , m a i n t a i n e d u n d e r n i t r o g e n , i sc h a r g e d W i t h a c e t i c a c i d ( 4 I t ) a n d 4 , ( 4 - n i t r o p h e n y l s u l a n y l )p h e n y l a m i n e ( 1 k g ; 4 . 0 6 m o l e ) T h e m i x t u r e i s h e a t e d t o5 0 - 5 5 C . , and a d d e d i n o n e h o u r W i t h a c i d a n h y d r i d e ( 0 . 4 6K g ; 4 . 4 7 m o l e ) . T h e a c e t i c a c i d ( 3 1 t ) i s c h a r g e d a n d t h em i x t u r e h e a t ed u n d e r v i g o r o u s m e c h a n i c a l s t i r r i n g t o 8 5 C .C h a r g e ? r s t a s o l u t i o n o f s o d i u m t u n g s t a t e d i h y d r a t e ( 1 3 . 4 g ;0 . 0 4 1 m o l e ) i n W a t e r ( 5 0 m l ) a n d i m m e d i a t e l y a f t e r , W h i l em a i n t a i n i n g t h e t e m p e r a t u r e a t a b o u t 8 5 C . , i n a b o u t tWoh o u r s , a s o l u t i o n o f 3 5 y d r o g e n p e r o x i d e ( 0 . 8 3 K g ; 8 . 5 3m o l e ) At h e a n d o f t h e a d d i t i o n , t h e m i x t u r e i s k e p t a t 8 5 C .f o r t W o h o u r s . C o n c e n t r a t e t h e r e a c ti o n m i x t u r e b y d i s t i l l i n gt h e s o l v e n t under vacuum t 70-80 C . t o o b t a i n a r e s i d u e ( t oa b o u t 2 K g ) .[ 0 0 4 5 ] C h a r g e u n d e r s t i r r i n g 21 HCl 1 0 t . ) a n d h e a t t h em i x t u r e u n d e r s t i r r i n g to r e ? u x . A f t e r o n e h o u r , b e g i n t h ed i s t i l l a t i o n a t a t m o s p h e r i c p r e s s u r e o f a b o u t 7 l i t e r s o f s o l v e n t( 9 5 y i e l d ; 9 7 . u r i t y ) .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f 4 - a c e t y l ) - ( 4 - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l )p h e n y l a m i n e

[ 0 0 4 6 ] A 50 ml h r e e - n e c k e d r o u n d b o t t o m ? a s k s c h a r g eW i t h m e t h a n o l ( 7 0 m l ) , 4 , ( 4 - n i t r o p h e n y l s u l f a n y l ) - p h e n y

N o v . 2 7 , 2 0 0 8

l a m i n e ( 1 0 g ) , o x a l i c a c i d ( 5 . 1 g ) a n d s o d i u m t u n g s t a t e d i h yd r a t e ( 0 . 2 6 g ) . t h e m i x t u r e i s h e a t e d t o 5 0 C . a n d h y d r o g e np e r o x i d e 3 5 9 m l ) i s a d d e d . At t h e e n d o f t h e a d d i t i o n t h em i x t u r e i s k e p t a t 50+55 C . f o r ?ve h o u r s . The m i x t u r e i st r e a t e d W i t h 3 0 ammonia ( 1 0 m l ) a n d d i l u t e d W i t h W a t e r( 1 4 0 m l ) , t h e c o o l e d . The p r o d u c t i s i s o l a t e d a t room temp e r a t u r e b y ? l t r a t i o n ( 8 3 y i e l d ; >90 u r i t y b y T L C ) .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f 4 a c e t y l ) ( 4 - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l )p h e n y l a m i n e

[ 0 0 4 7 ] A e a c t o r ? a s k i s c h a r g e W i t h 4 , ( 4 ' - n i t r o - p h e n y l s u lf a n y l ) - p h e n y l a m i n e ( 1 5 0 9 ) , m e t h a n o l ( 1 5 0 0 m l ) a n d m e t ha n s u l f o n i c a c i d ( 5 5 9 ) . The s u s p e n s i o n i s h e a t e d up o 5 7 C .a n d t h e n s o d i u m u n g s t a t e d i h y d r a t e ( 2 g ) i s a d d e d . H y d r o g e np e r o x i d e 10 6 7 6 g ) i s a d d e d d r o p - W i s e o v e r t W o h o u r s . Ther e a c t i o n i s k e p t i n t h e r a n g e 55+60 C . f o r t h r e e h o u r s . Them i x t u r e i s n e u t r a l i s e d b y ammonia n d f t e r c o o l i n g doWn oroom e m p e r a t u r e t h e p r o d u c t i s i s o l a t e d by l t r a t i o n . 1 5 4 g o f4 - ( 4 - n i t r o - p h e n y l s u l f a n y l ) - p h e n y l a m i n e a r e o b t a i n e d (90y i e l d ; > 9 0 p u r i t y b y T L C ) .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f D a p s o n e

[ 0 0 4 8 ] C h a r g e a n h y d r o g e n a t i o n v e s s e l W i t h 4 - ( 4 - n i t r ob e n z e n e s u l f o n y l ) - p h e n y l m a n i n e ( 3 8 0 g ; 1 . 3 6 m o l e ) , W a t e r( 2 2 0 m l ) , m e t h a n o l ( 9 1 0 m l ) a n d m e t h a n s u l f o n i c a c i d ( 1 8 7k g ; 1 . 9 5 m o l e ) . T h e n c h a r g e u n d e r i t r o g e n , 5 a l l a d i u m o nc h a r c o a l ( 1 4 . 4 g ; 0 . 0 0 6 7 m o l e ) . A f t e r n e r t i z a t i o n , t h e m i x t u r ei s a d d e d W i t h y d r o g e n u n d e r v i g o r o u s s t i r r i n g u p o 4 b a r a n dt h e n h e a t e d t o 5 0 C . The m i x t u r e i s m a i n t a i n e d under t h ea b o v e c o n d i t i o n s f o r t h e l e a s t 4 h o u r s . A f t e r r e a c t i o n complet i o n t h e r e a c t o r i s p u r g e d W i t h n i t r o g e n s e v e r a l t i m e s a n d t h ec a t a l y s t ? l t e r e d o f f . The l t e r i s Washed W i t h m e t h a n o l ( 2 5m l ) a n d W a t e r ( 2 0 0 m l ) a n d t h e s o l u t i o n s c o n c e n t r a t e d u n d e rvacuum beloW 5 0 C . t o remove t h e o r g a n i c s o l v e n t . h ee n d , t h e n t h e m i x t u r e i s n e u t r a l i s e d W i t h 15 ammonia t 5 0 C . , t h e n c o o l e d a n d t h e p r o d u c t i s o l a t e d b y ? l t r a t i o n .[ 0 0 4 9 ] A f t e r d r y i n g , 3 1 5 g o f c r u d e p r o d u c t i s o b t a i n e d .P r o d u c t s c r y s t a l l i s e d f r o m i s o - p r o p a n o l ( 1 0 0 0 m l ) a n d W a t e r( 7 0 0 m l ) t o g i v e 3 0 2 g o f p u r e p r o d u c t ( 8 0 y i e l d ; >90p u r i t y ) .

EXAMPLEP r e p a r a t i o n o f D a p s o n e

[ 0 0 5 0 ] I n a h y d r o g e n a t i o n v e s s e l 4 - ( 4 ' - N i t r o - b e n z e n e s u l f on y l ) - p h e n y l m a n i n e ( 1 0 0 g ) , p - t o l u e n s u l f o n i c a c i d ( 6 8 . 4 g ) ,m e t h a n o l ( 3 5 0 m l ) , W a t er ( 1 5 0 m l ) a n d 10 p a l l a d i u m o nc h a r c o a l ( 7 . 6 g ) a r e c h a r g e . The m i x t u r e i s a l l o W e d t o r e a c tW i t h h y d r o g e n t a p p r o x i m a t e l y 5 0 C . a n d 5 b a r p r e s s u r e . Atr e a c t i o n c o m p l e t i o n , h y d r o c h l o r i c a ci d s a d d e d , t h e c a t a l y s ti s ? l t e r e d and r i e d . 8 2 g o f c r u d e Dapsone r e o b t a i n e d (8 2y i e l d ; > 9 9 . 5 p u r i t y ) .

P h y s i c - c h e m i c a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f D a p s o n e175-181 c .a ( 3 0 0 M H Z ) : 5 . 9 ( 4 H ; b s ; 4 , 4 - N H 2 ) ,6 . 4 ( 4 H ; d ; J = 9 H Z ; 3 , 5 a n d 3 , 5 - H ) ,7 . 5 ( 4 H ; d ; J = 9 H Z ; 2 , 6 a n d 2 , 6 - H )

M e l t i n g p o i n tIHNMR D M S O - d 6 )

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5/5

US 2008/0293970 A1

- c o n t i n u e dP h y s i c - c h e m i c a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f D a p s o n e

13CNMR(DMSO-d6) 6 ( 7 5 M H Z ) : 1 1 3 . 7 0 ( 3 , 5 a n d 3 , 5 - c ) ,1 2 8 . 9 9 ( 4 , 4 - C ) , 1 2 9 . 4 1 ( 2 , 6 a n d ,6 - C ) , 1 5 3 . 5 9 ( 6 - C )From 3336 to 3454 s t r e t c h i n g iNH21 6 3 0 - 1 5 9 0 b e n d i n g - N H 21 3 3 8 - 1 4 4 6 - 1 1 0 6 B e n d i n g - S 0 2< 9 0 0 CiH i n g e r p r i n t f o r a r o m a t i cp r o t o n s

I R ( v / c m I )

MS m / Z )

[ 0 0 5 1 ] F u r t h e r o n t h e d i s a d v a n t a g e s b e f o r e m e n t i o n e d , t i sa l s o known h a t t h e s y n t h e s i s p r o c e s s e s f o r d a p s o n e s l i m i t e db y l o w y i e l d s a n d p r o d u c t i o n o f a number o f b y - p r o d u c t s ,forming n some e x t e n t a remarkable n d u s t r i a l w a s t e . At h epurpose t o r e c o v e r t h e s e b y - p r o d u c t s a complex method t oc o n v e r t t h e s e b y - p r o d u c t s i s d e s c r i b e d ( S e n g u p t a , C . e t a l .1 9 8 2 , r e f . c i t . ) , b u t t h i s method s v e r y d i f ? c u l t t o i m p l e m e n ti n an n d u s t r i a l p r o c e s s due t o t h e need of many s e p a r a t i o n s ,p u r i ? c a t i o n s a n d c o n v e r s i o n r e a c t i o n s i n d a p s o n e .[ 0 0 5 2 ] On t h e c o n t r a r y , t h e p r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n e d e s c r i b e d i n t h e p r e s e n t a p p l i c at i o n h a s many a d v a n t a g e s f o r t h e i n d u s t r i a l a p p l i c a t i o n . I nf a c t a l l t h e t h r e e s t e p s a r e p e r f o r m e d t m i l d t e m p e r a t u r e s andi n a n y c a s e s below 1 0 0 C . i n o r g a n i c s o l v e n t s commonlyu s e d i n o r g a n i c c h e m i s t r y a n d c h e a p a n d e a s y a v a i l a b l er e a g e n t s . F u r t h e r m o r e t h e q u a n t i t a t i v e a n d q u a l i t a t i v e y i e l d so f e v e r yo n e o f t h e s t e p s a r e r e m a r k a b l e and h e p u r i ? c a t i o n sa r e e a s i l y f e a s i b l e i n a n i n d u s t r i a l p l a n t , b e i n g t t h e end f h e? r s t and s e c o n d s t e p l i m i t e d t o a n e x t r a c t i o n , and r y s t a l l i s at i o n from s o l v e n t r e a c t i o n medium a n d w a s h i n g s w i t h s o lv e n t s r e s p e c t i v e l y .[ 0 0 5 3 ] The r e s u l t s h e r e i n d e s c r i b e d d e m o n s t r a t e t h a t t h ep r o c e ss a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n p e r m i t a n e f ? c i e n ta n d c o s t e f f e c t i v e s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u lf o n e , t h u s f u l ? l l i n g t h e p u r p o s e s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n .F u r t h e r implementation o r a d a p t a t i o n s a s w e l l a s embodiments r e a d i l y a p p a r e n t t o t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t a r e t o bec o n s i d e r e d w i t h i n t h e s c o p e o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n .1 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ec h a r a c t e r i s e d b y t h e f o l l o w i n g s t e p s :

c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n f r o m 4 - a m i n o t h i o - p h e n o l a n d4 - c h l o r o - n i t r o b e n Z e n e w i t h f o r m a t i o n o f 4 - n i t r o ,4 ' - a m i n o - d i p h e n y l - s u l ? d e a t t e m p e r a t u r e s from 4 5 C .t o r e ? u x t e m p e r a t u r e s o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e ;

N o v . 2 7 , 2 0 0 8

o x i d a t i o n o f t h e t h i o e t h e r w i t h a n o x i d i s i n g s y s t e m formedb y Na2WO4 a n d H 2 0 2 i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o n e ,wherein h e Na2WO4 s added n an aqueous s o l u t i o n a t0.1-3 molar and t h e n a s o l u t i o n o f 35 hydrogenp e r o x i d e 1 . 0 - 1 . 3 e q . a t t e m p e r a t u r e s from 0 C . t o 8 5 C . i s s l o w l y a d d e d;

r e d u c t i o n o f t h e 4 - n i t r o , 4 ' - a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n e b yh y d r o g e n a t i o n i n p r e s e n c e o f a Pd/C o r P t / C c a t a l y s to b t a i n i n g t h e 4 - 4 - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n e .2 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n e

a c c o r d i n g t o c l a i m 1 wherein a r e a c t i o n of r o t e c t i o n and ar e a c t i o n o f d e - p r o t e c t i o n a r e p e r f o r m e d b e f o r e a n d f t e r o x id a t i o n of h e s t e p 2 on t h e amino group of h e i n t e r m e d i a t e so b t a i n e d i n s t e p 1 and .3 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n i sp e r f o r m e d i n o r g a n i c s o l v e n t s s e l e c t e d from t h e g r o u p c o ns i s t i n g o f o l u e n e , m e t h y l t e r t - b u t y l e t h e r x y l e n e s , c h l o r o b e nZ e n e , d i m e t h y l f o r m a m i d e , d i m e t h y l - s u l p h o x i d e .4 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 3 w h e r e i n t h e o r g a n i c s o l v e n t s a r e s e l e c t e dfrom h e g r o u p c o n s i s t i n g o f t o l u e n e o r m i x t u r e s t h e r e o f w i t hm e t h y l t e r t - b u t y l e t h e r , x y l e n e s , c h l o r o b e n Z e n e , d i m e t h y l f o rm a m i d e , d i m e t h y l - s u l p h o x i d e .5 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n t h e t e m p e r a t u r e s o f t h e s t e p 1a r e from 80 t o 85 C .6 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n i sp e r f o r m e d i n p r e s e n c e o f a p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t .7 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g to c l a i m 1 w h e r e i n t h e o x i d a t i o n r e a c ti o n i s p e rf o r m e d i n a c i d i c c o n d i t i o n s a d d i n g Na2W O4 t 1 o l a r a n dt h e n a s o l u t i o n o f 3 5 hydrogen e r o x i d e 1 . 0 5 e q . i s added n1 - 5 h o u r s .

8 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n t h e h y d r o g e n a t i o n i s p e r f o r m e di n 1 t o 4 h o u r s a t 5 0 - 6 0 C . i n p r e s e n c e o f 0.5 Pd/C a t a l y s ti n a mixture of methanol and a t e r .9 . P r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f 4 - 4 ' - d i a m i n o - d i p h e n y l - s u l f o n ea c c o r d i n g t o c l a i m 8 w h e r e i n t h e h y d r o g e n a t i o n i s p e r f o r m e di n p r e s e n c e o f 1 and e q . o f an a c i d s e l e c t e d from h e groupc o n s i s t i n g o f m e th a n s u l f o n i c a c i d , H C l , p - t o l u e n e s u l p h o n i ca c i d , H B r , t r i ? u o r o a c e t i c a c i d a n d m i x t u r e o f s u l f u r i c a c i dw i t h HCl a n d p - t o l u e n e s u l p h o n i c a c i d .

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