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U n i t e d S t a t e s P a t e n t 01

3 , 8 4 0 , 5 9 7SUBSTITUTED Z-PHENOXY ALKANESULFONANILIDESG e o r g e G . I . M o o r e , B i r c h w o o d , a n d J o s e p h K e n n e t hH a r r i ng t o n, E d i n a , M i n n . , a s s i g n o r s t o R i k e r L a b o r at o r i e s , I n c . , N o r t h r i d g e , C a l i f .No D r a w i n g . C o n t i n u a t i o n - i m p a r t o f a p p l i c a t i o n S e r . N o .1 1 8 , 4 7 6 , F e b . 2 4 , 1 9 7 1 , w h i c h i s a c o n t i n u a t i o n - i n - p a r to f a b a n d o n e d a p p l i c a t i o n S e r . N o . 2 8 , 1 4 8 , A p r . 1 3 ,1 9 7 0 . T h i s a p p l i c a t i o n J u l y 3 , 1 9 7 2 , S e r . N o . 2 6 8 , 6 0 6I n t . C l . C07c 143/74US. C l . 260556 F 3 1 C l a i m sABSTRACT OF THE DISCLOSURE

D i p h e n y l e t h e r s w h e r e i n an a l k y l - o r h a l o a l k y l s u l f o r ramido s u b s t i t u e n t g r o u p i s o r i e n t e d o r t h o t o t h e e t h e rl i n k a g e and a n i t r o o r amino s u b s t i t u e n t i s o r i e n t e d i n t h e4 o r 5 p o s i t i o n s w i t h r e s p e c t t o t h e s u l f o n a m i d o groupa r e a c t i v e anti-in?ammatory a g e n t s .

T h i s i s a c o n t i n u a t i o n - i n - p a r t o f t h e c o p e n d i n g a p p l i c at i o n , S e r . No. 1 1 8 , 4 7 6 ? l e d F e b . 2 4 , 1 9 7 1 , and nowa b a n d o n e d , w h i c h i s a c o n t i n u a t i o n - i n - p a r t o f a p p l i c a t i o nS e r . N o . 2 8 , 1 4 8 ? l e d A p r . 1 3 , 1 9 7 0 , now a b a n d o n e d .T h i s i n v e n t i o n r e l a t e s t o d i p h e n y l e t h e r s s u b s t i t u t e d bya n a l k y l - or haloalkylsulfonamido g ro up a n d a n i t r o oramino group ( a s de?ned h e r e i n ) w h e r e i n t h e o r i e n t a t i o no f t h e groups s c r i t i c a l . I n p a r t i c u l a r t h e i n v e n t i o n r e l a t e st o s u c h compounds w h e r e i n t h e a l k y l - o r h a l o a l k y l s u lf o n a m i d o g r o u p i s o r i e n t e d i n t h e 2 p o s i t i o n ( o r t h o )w i t h r e s p e c t t o t h e e t h e r l i n k a g e and t h e n i t r o o r aminogroup i s o r i e n t e d i n t h e 4 o r 5 p o s i t i o n w i t h r e s p e c t t o t h ea l k y l - o r h a l o a l k y l s u l f o n a m i d o g r o u p , and t o s a l t s t h e r e o f .The r i n g s and t h e s u l f o n a m i d o n i t r o g e n a r e o p t i o n a l l ys u b s t i t u t e d . The compounds a r e a n t i - i n ? a m m a t o r y a g e n t s .Methods f o r t h e p r e p a r a t i o n a n d u s e o f t h e compoundsa r e a l s o d e s c r i b e d .A l k y s u l f o n a m i d o a n d h a l o a l k y l s u l f o n a m i d o s u b s t i t u t e dd i p h e n y l e t h e r s have ben a l l u d e d t o h e r e t o f o r e . T h u s , s e eB r i t i s h p a t e n t s 7 3 8 , 7 5 8 , 8 5 4 , 9 5 6 a n d 8 5 6 , 4 5 2 , F r e n c hp a t e n t 1 , 1 8 8 , 5 9 1 a n d US. P a t . 3 , 2 2 3 , 5 8 2 . H o w e v e r , noneo f t h e s e p a t e n t s d i s c l o s e o r s u g g e s t t h e compounds o f t h ep r e s e n t i n v e n t i o n wherein a n i t r o and amin o group m u s tbe p r e s e n t , nor do t h e y s u g g e s t t h e c r i t i c a l n a t u r e o f t h eo r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t g r o u p s t o o b t a i n high a ct i v i t y . F u r t h e r m o r e , t h e p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t y o f t h ec o m p o u n d s o f t h e i n v e n t i o n i s n o t s u g g e s t e d b y t h e p r i o ra l t .M a n y n o n - s t e r o i d a l a n t i - i n ? a m m a t o r y a g e n t s h a v e b e e nd i s c o v e r e d i n r e c e n t y e a r s , a n d some a r e c u r r e n t l y m a rk e t e d f o r t h e t r e a t m e n t o f v a r i o u s c o n d i t i o n s t r e a t e d bya n t i - i n ? a m m a t o r y , a n a l g e t i c a n d a n t i p y r e t i c a g e n t s . Howe v e r , t h e s e a g e n t s h a v e s i g n i ? c a n t s i d e - e f f e c t s w h i c h p r ev e n t t h e i r u s e i n m a n y a t i e n t s . The s e a r c h - f o r a n t i - i n ? a mm a t o r y a g e n t s w i t h r e d u c e d s i d e e f f e c t s a n d i m p r o v e dt h e r a p e u t i c r a t i o i s c o n t i n u i n g . T h e c o m p o u n d s o f _ t _ h _ gp r e s e n t i n v e n t i o n a r e e f f e c t i v e a n t i - i n ? a m m a t o r y a g e n t sw i t h e x c e l l e n t t h e r a p e u t i c r a t i o s .I t i s t h e r e f o r e a n o b j e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t op r o v i d e c o m p o u n d s w h i c h a r e a n t i - i n ? a m m a t o r y a g e n t s .I t i s a n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a n t iin?ammatory c o m p o s i t i o n s c o n t a i n i n g one o r more h a l oa l k y l - o r a l k y l s u l f o n a m i d o a r y l compounds a s a c t i v e i ng r e d i e n t s t h e r e i n .I t i s a f u r t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e amethod o r c o n t r o l l i n g i n f l a m m a t i o n i n mammalia n i s s u e .S t i l l o t h e r o b j e c t s w i l l b e made a p p a r e n t b y t h e f o l l o wi n g s p e c i ? c a t i o n .

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3 , 8 4 0 , 5 9 7PatentedOct. 8 , 1974c e2

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONA c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t h e r e i s p r o v i d e d ac l a s s o f compounds o f t h e f o r m u l a

Z Z n ,X / Y Iw h e r e i n Rx s a n o p t i o n a l l y h a l o g e n a t e d l o w e r a l k y l r a di c a l , R s h y d r o g e n , c y a n o , a l k y l , a l k y l s u l f o n y l , h a l o a lk y l s u l f o n y l , a c a t i o n or

where R1 i s a l k y l and A s oxygen o r a c a r b o n - c a r b o nb o n d , X s a l k o x y , a l k y l , h a l o g e n , a c e t a m i d o , n i t r o , h yd r o g e n , a m i n o , a l k o x y c a r b a m o y l o r d i a l k y l a m i n o , Y sn i t r o , a m i n o , a l k o x y c a r b a m o y l , d i a l k y l a m i n o o r h y d r og e n , p r o v i d e d t h a t one o f X and Y s n i t r o a m i n o , a l ko x y c a r b a m o y l , o r d i a l k y l a m i n o , Z i s h a l o g e n , n i t r o o rh y d r o g e n , Z ' i s h a l o g e n , a l k y l , a l k o x y , n i t r o , a m i n o a lk a n a m i d o , h a l o a l k y l , h y d r o x y , d i a l k y l a m i n o , a l k o x y c a rb a m o y l , a l k y l t h i o , a l k y l s u l f o n y l , a l k a n o y l , o r a l k y l s u l? n y l a n d n i s 0-2 ( z e r o , one o r t w o ) , p r o v i d e d t h a t t h ei n d i v i d u a l a l i p h a t i c g r o u p s a p p e a r i n g i n t h e R x , R , X , Ya n d Z m o i e t i e s , i n c l u d i n g t h o s e c h a r a c t e r i z e d a s lowera l k y l , c o n t a i n from one t o f o u r c a r b o n atoms e a c h . Bya l k a n a m i d o h e r e i n i s mea n t t h e g r o u p

a 1 k y l - ( l i N H a n d b y a l k o x y c a r b a m o y l i s m e a n ta 1 k y l - 0 - ~ ( L N H .

Compounds o f t h e i n v e n t i o n w h e r e i n R s h y d r o g e n o ra c a t i o n a r e p r e s e n t l y most p r e f e r r e d . The compounds i nwhich R s a l k y l o r a l k y l s u l f o n y l a r e p r e f e r r e d t o t h o s ei n which R s h a l o a l k y l s u l f o n y l , cyano o r

i ?CARW h e n R i s a l k y l , a l k y l s u l f o n y l o r h a l o a l k y l s u l f o n y l i tp r e f e r a b l y c o n t a i n s o n e c a r b o n a t o m . The p r e f e r r e d h a l o - ,g e n s i n t h e h a l o a l k y l s u l f o n y l R o i e t i e s a r e ? u o r i n e a n d chlorine. WhenR s

A s p r e f e r a b l y o x y g e n , and R p r e f e r a b l y c o n t a i n s oneor two carbon at oms.Rx m a y b e s t r a i g h t o r b r a n c h e d c h a i n when t c o n t a i n st h r e e o r f o u r carbon a t o m s . Rx p r e f e r a b l y c o n t a i n s onec a r b o n a t o m . Rx s p r e f er a bl y m e t h y l , c h l o r o m e t h y l , ? u or o m e t h y l , d i f l u o r o m e t h y l o r t r i ? u o r o m e t h y l , and mostp r e f e r r e d i s m e t h y l .

I t i s p r e f e r r e d t h a t n i s z e r o o r o n e . Most p r e f e r r e d i sn e q u a l t o z e r o . When n i s o n e , Z i s p r e f e r a b l y o r i e n t e dp a r a o r o r t h o , and most p r e f e r a b l y Z i s h a l o g e n o r i e n t e dp a r a . O r i e n t a t i o n i s r e l a t i v e t o t h e d i p h e n y l e t h e r o x y g e n .I t i s p r e s e n tl y p r e f e r r e d t h a t Z i s h y d r o g e n . Whe nZ i s h a lo g e n i t i s preferably c h l o r i n e .Most p r e f e r a b l y X s h y d r o g e n and Y s n i t r o . O t h e r p r e f e r r e d c o m b i n a t i o n s a r e t h o s e i n which X sa n d Y s h y d r o g e n ; X s e t h o x y c a r b a m o y l a n d Y s h y - .d r o g e n ; X s d i m e t h y l a m i n o a n d Y s h y d r o g e n ; a n d X i sa c e t a m i d o and Y s n i t r o .

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' - . 3,840,5973The compounds o f t h e i n v e n t i o n a r e a c i d i c i n n a t u r ewhen R s h y d r o g e n . C o n s e q u e n t l y , t h e y form s a l t s , i . e .compounds o f Formula I w h e r e i n R s a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a t i o n , o r a n y c a t i o n which forms s a l t s s t a b l et o ambient c o n d i t i o n s , which s a l t s a r e u s e f u l i n t e r m e d ia t e s . These a r e g e n e r a l l y m e t a l , a m m o n i u m a nd o r g a n i camine s a l t s and c a n b e p r e p a r e d by t r e a t i n g t h e a c i d form(compounds o f Formula i n which R s hydrogen) w i t h as t o i c h i o m e t r i c a l l y e q u i v a l e n t amount o f a n a p p r o p r i a t eb a s e under mild c o n d i t i o n s . Among h e metal s a l t s o f t h ei n v e n t i o n a r e a l k a l i m e t a l ( e . g . l i t h i u m , sodium and p o t a ss i u m ) , a l k a l i n e e a r t h m e t a l ( e . g . b a r i u m , c a l c i u m a n dmagnesium) and heavy m e t a l ( e . g . z i n c and i r o n ) s a l t s a sw e l l a s o t h e r metal s a l t s such a s aluminum. Appropriateb a s e s f o r u s e i n p r e p a r i n g t h e m e t a l s a l t s i n c l u d e m e t a lo x i d e s , h y d r o x i d e s , c a r b o n a t es , b i c a r b o n a t e s a n d a l ko x i d e s . Some s a l t s a r e a l s o p r e p a r e d by c a t i o n e x c h a n g er e a c t i o n s (by r e a c t i n g a s a l t o f t h e i n v e n t i o n w i t h a no r g a n i c o r i n o r g a n i c s a l t i n a c a t i o n e x c h a n g e r e a c t i o n ) .The o r g a n i c a m i n e s a l t s i n c l u d e t h e s a l t s o f a l i p h a t i c ( e . g .a l k y l ) , a r o m a t i c a n d h e t e r o c y c l i c a m i n e s , a s w e l l a s t h o s ehaving a mixture o f t h e s e t y p e s o f s t r u c t u r e s . The aminesu s e f u l i n p r e p a r i n g t h e s a l t s o f t h e i n v e n t i o n can be p r imary, s e c o n d a r y o r t e r t i a r y and p r e f e r a b l y c o n t a i n n o tmo r e t h a n 20 carbon atoms. Such amines i n c l u d e , f o r e xa m p l e , m o r p h ol i n e , m e t h y l c y c l o h e x y l a m i n e , g l u c o s a m i n e ,e t c . These and t h e a m m o n i u m s a l t s can b e p r e p a r e d byr e a c t i n g t h e a c i d form w i t h t h e a p p r o p r i a t e o r g a n i c b a s eo r a mmo n i u m y d r o x i d e . The h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l es a l t s a r e g e n e r a l l y t h e a l k a l i m e t a l , a l k a l i n e e a r t h , amm o n i u m a nd amine a l t s .The s a l t s o f t h e i n v e n t i o n a r e f r e q u e n t l y f o r m e d byr e a c t i n g t h e p r e c u r s o r s i n a q u e o u s s o l u t i o n . T h i s s o l u t i o ncan b e e v a p o r a t e d t o o b t a i n t h e s a l t o f t h e compound,u s u a l l y a s a dr y powder. In some c a s e s , i t may b e mor econvenient t o use a non-aqueous s o l v e n t such a s a l c oh o l s a c e t o n e , e t c . The r e s u l t i n g s o l u t i o n i s t h e n t r e a t e dt o remove t h e s o l v e n t , f o r e x a m p l e , by e v a p o r a t i o n u n d e rreduced p r e s s u r e . S i n c e m a n y o f t h e s a l t s a r e water s o l ub l e , t h e y a r e o f t e n u s e d i n t h e form o f a q u e o u s s o l u t i o n s .A l s o , t h e y c a n b e u s e d i n making h a r m a c e u t i c a l p r e p a r at i o n s i n t h e form o f c a p s u l e s f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n .The compounds o f t h i s i n v e n t i o n w h e r e i n R s h y d r o g e n( t h e a c i d f o r m ) a r e p r e p a r e d by two d i f f e r e n t methodsfrom p r e c u r s o r s ( i . e . compounds n o t f a l l i n g w i t h i n t h es c o p e o f Formula I ) a n d , i n a d d i t i o n , c e r t a i n o f t h e comp o u n d s o f Formula I a r e p r e p a r e d from o t h e r compoundso f Formula , a s shown b e l o w .

n METHODAThis m e t ho d ca n be g e n e r a l l y u s e f u l w h e n the necessary

i n t e r m e d i a t e s o f Formula I I a r e s y n t h e t i c a l l y r e a d i l yavailable:

X/Yn . s o u l s ] : / oz z . + HQX / Y .

1 II

w h e r e Q s h a l o g e n o r t h e c o r r e s p o n d i n g a n h y d r i d e r e s id u e , O S O Q R X , a n d R x , X , Y , Z , Z ' a n d n a r e a s p r e v i o u s l yd e ? ' n e d w i t h t h e e x c e p t i o ns t h a t Z i s n o t h y d r o x y o ra m m o , a n d X n d Y r e not amino. The r e a c t i o n i su s u a l l y run i n t h e p r e s e n c e o f a s u i t a b l e a c i d a c c e p t o r ,WhlCh m a y b e an o r g a n i c o r i n o r g a n i c b a s e . W h e n Q s

10

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4h a l o g e n , i t i s p r e f e r a b l y c h l o r i n e , e x c e p t t h a t when Rxi s C F 3 , Q s p r e f e r a b l y ? u o r i n e .A s o l u t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e p r i m a r y a r y l a m i n e o fFormula H n d a t l e a s t a n equimolar q u a n t i t y o f a s u i ta b l e a c i d a c c e p t o r ( s u c h a s d i m e t h y l a n i l i n e o r t r i e t h y la m i n e ) i n a n i n e r t o r g a n i c s o l v e n t i s p r e p a r e d . Amon gt h e s u i t a b l e s o l v e n t s a r e g l y m e , b e n z en e , d i c h l o r o m e t h a n ea n d c h l o r o f o r m . An e q u i m o l a r q u a n t i t y o f t h e a p p r o p r i a t es u l f o n i c a n h y d r i d e o r h a l i d e i s added t o t h e s o l u t i o n . Thea d d i t i o n i s a d v a n t a g e o u s l y c a r r i e d out a t 15 t o 1 5 0 C . , b u t t h i s may be r a i s e d or lowered i f d e s i r e d . In c a s e swhere t h e amine i s o f l o w e r r e a c t i v i t y , i t i s a d v a n t a g e o u st o a l l o w t h e r e a c t i o n mixture t o remain a t re?ux temperat u r e f o r a few hours f o l l o w i n g a d d i t i o n .A f t e r c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , t h e p r o d u c t i s i s ol a t e d by c o n v e n t i o n a l m e t h o d s . For e x a m p l e , t h e r e a c t i o nmixture ca n b e e x t r a c t e d with e x c e s s aqueous sodiumh y d r o x i d e . The aqueous e x t r a c t i s t h e n washed w i t h org a n i c s o l v e n t s a nd t r e a t e d with c h a r c o a l t o remove i mp u r i t i e s . S u b s e q u e n t a c i d i ? c a t i o n o f t h e a q u e o u s e x t r a c twith mineral a c i d then a f f o r d s t h e product a s a n o i l ors o l i d which i s d i s t i l l e d , s u b l i m e d , c h r o m a t o g r a p h e d o r r ec r y s t a l l i z e d a s r e q u i r e d t o g i v e p u r e p r o d u c t . When a t e rs o l u b l e s o l v e n t s a r e u s e d , t h e r e a c t i o n mixture can bep o u r e d d i r e c t l y i n t o a q u e o u s m i n e r a l a c i d s . The p r o d u c ti s t h e n i s o l a t e d by c o n v e n t i o n a l e x t r a c t i o n t e c h n i q u e s andp u r i ? e d a s a b o v e .The r e a c t i o n may l s o b e r u n i n a c l o s e d r e a c t o r . Whent h i s i s d o n e , s o l v e n t i s n o t u s u a l l y n e c e s s a r y , Q s u s u a l l y? u o r i n e , a n d a n a c i d a c c e p t o r , g e n e r a l l y t r i e t h y l a m i n e ,i s n e c e s s a r y . The t e m p e r a t u r e s u t i l i z e d depend on t h e r ea c t i v i t y o f t h e r e a c t a n t s , b u t m a y b e b e t w e e n 0 and 2 0 0 C . , and a r e g e n e r a l l y 50 t o 1 5 0 0 .

METHOD BSome o f t h e compounds o f t h e i n v e n t i o n c a n a l s o bep r e p a r e d b y t h e n u c l e o p h i l i c d i s p l a c e m e n t r e a c t i o n o f a

m e t a l s a l t o f a n a r o m a t i c compound w i t h a h a l o g e nd e r i v a t i v e a s f o l l o w s :I

Z @ . M O I / 9 } QI /\

z @z; M DX /w h e r e i n D s h a l o g e n ( c h l o r i n e , b r o m i n e o r i o d i n e ) , M sa l k a l i metal . o r copper a n d R x , X, Z , Z' a n d n a r e a sd e ? n e d h e r e i n a b o v e p r o v i d e d t h a t i f Z o r Z i s h a l o g e n ,Z _ o r Z ' i s a l o w e r a t o m i c w e i g h t h a l o g e n t h a n D. Thes u b s t i t u t e d a l k y l - a n d h a l o a l l r y l s u l f o n a m i d o b e n z e n e d 6 .r 1 v a t 1 v e s a r e k nown i n t h e c h e m i c a l l i t e r a t u r e . C e r t a i nf l u o r o a l k y l s u l f o n a m i d o b e n z e n e d e r i v a t i v e s a r e d e s c r i b e dm outh A f r i c a n P a t e n t 6 8 / 4 1 2 5 , or can b e p r e p a r e d b yt h e m e t h o d s d e s c r i b e d i n s a i d p a t e n t from known t a r t i n gm a t e r i a l s . S o l v e n t s u s e d i n t h e r e a c t i o n a r e p y r i d i n e ,q u m o l i n e , d i m e t h y l f o r m a m i d e a n d t h e l i k e . P r e f e r a b l yD s bromine o r i o d i n e . W h e n D s c h l o r i n e X u s t b ea n _ a c t i v a t l n g g r o u p s u c h a s n i t r o . Cuprous c h l o r i d e i s as u i t a b l e c u p r o u s c a t a l y s t f o r t h e r e a c t i o n . The a l k a l im e t a l s a l t s m a y b e p r e f o r m e d o r formed i n s i t u . Temperat u r e s o f 0 t o 2 0 0 C . m a y b e u s e d , d e p e n d i n g upon t h er e a c t i v i t y o f t h e s u b s t r a t e s . E x t e n d e d r e a c t i o n p e r i o d s a r esometimes ecessary. 1 . . . - .

METHOD T h i s i n c l u d e s t h e v a r i o u s w a y s i n w h i c h Z , Z , a n d Y r ec h a n g e d i n t h e compounds o f Formula I . For e x a m p l e ,

8/13/2019 Us 3840597

3/8

8/13/2019 Us 3840597

4/8

3 , 8 4 0 , 5 9 775 - M e t h y l - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e ,4 - N i t r o - 2 - p h e n o x y d i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d ea n d t h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t s o f t h e s e compounds.

The compounds o f t h e i n v e n t i o n d e s i g n a t e d a s p r e f e r r e dh a ve bee n t e s t e d i n animals i n one i mor e a s s a y s t o d e t e rmine a n t i - i n ? a m m a t o r y a c t i v i t y . A l l o f t h e p r e f e r r e d compounds were t e s t e d i n t h e c a r r a g e e n i n r a t f o o t e d e m a e s t ,a n d w e r e fou n d i n one or m o r e r e p e t i t i o n s to b e a c t i v e a t25 m g . / k g . o r l e s s . Most o f t h e s e compounds have a t h e r ap e u t i c r a t i o (-ED35/LD50=T.R.) o f ? ve o r more. For somecompounds t h e LD50 h a s b e e n p r e c i s e l y m e a s u r e d , w h i l ef o r o t h e r compounds t i s e s t i m a t e d .Some com po u n d s o f t h e i n v e n t i o n a r e a c i d i c a n d a r ea l s o u s e f u l a s c a t a l y s t s o r i n i t i a t o r s f o r c e r t a i n p o l y m e r i z a ~t i o n s , t h e p e r ? u o r o a l k y l d e r i v a t i v e s b e i n g p a r t i c u l a r l y u s ef u l i n t h i s r e g a r d . W h e n s o u s e d , t h e compounds a r e mixedwith t h e monomer or prepolymer. S u i t a b l e mo nom e r s i nc l u d e epoxide a n d v i n y l e t h e r monomers. The r a t e o f r ea c t i o n a n d t h e d e g r e e o f p o l y m e r i z a t i o n v a r i e s d e p e n d i n gu p o n t h e temperature a t which t h e p o l y m e r i z a t i o n i s c a rr i e d o u t a nd t h e r e a c t i v i t y o f t h e monomer, a nd h e a t i n g o ft h e p o l y m e r i z a t i o n r e a c t i o n i s g e n e r a l l y u t i l i z e d t o o b t a i na f a s t e r polymerization r a t e .The h e r b i c i d a l a c t i v i t y o f r e p r e s e n t a t i v e compounds o fFormula I h a s been d e t e r m i n e d u s i n g s c r e e n i n g t e s t sa g a i n s t e x p e r i m e n t a l p l a n t i n g s . B o t h p r e - a n d p o s te m e r g e n ce a c t i v i t y a r e dete rmi ned i n a d i r e c t screena g a i n s t s e l e c t e d weed s p e c i e s . The f o l l o w i n g weed mixt u r e s a r e ex amples o f some o f t h e weeds used f o r t h e t e s t s .

GRASSESG i a n t f o x t a i l ( S e t a r i a f a b e r i i )B a r n y a r d g r a s s ( E c h i n a c h l o a c r u s g a l l i )C r a b g r a s s ( D i g i t a r i a i s c h a e m u m )Q u a c k g r a s s ( A g r o p y r o n r e p e n s )BROADLEAVESP i g w e e d ( A m a r a n t h u s r e t r o ? e x u s )P u r s l a n e ( P o r t u l a c a o l e r a c e a )W i l d M u s t a r d ( B r a s s i c a k a b e r )W i l d m o r n i n g g l o r y ( C o n v o l v u l u s a r v e n s i s )

The t e s t chemicals a r e d i s s o l v e d i n a small a m o u n t ofacetone or o t h e r s u i t a b l e s o l v e n t a n d then d i l u t e d withwater t o g i v e a c o n c e n t r a t i o n o f 2000 p . p . m . From t h i sc o n c e n t r a t i o n a l i q u o t s a r e d i l u t e d t o g i v e a ?nal concent r a t i o n o f S00 p . p . m . E i g h t y m l . o f t h i s s o l u t i o n a r e addedt o a 6 - i n c h pot containing t h e w e e d s e e d s t o g i v e a conc e n t r a t i o n e q u i v a l e n t t o 20 1 b . / a c r e . A l l s u b s e q u e n t w a t e ri n g s a r e m a d e from t h e bottom. Two o t s a r e used pert r e a t m e n t . Da t a a r e ta k e n two t o t h r e e weeks a f t e r t r e a tm e n t a n d recorded a s p e r c e n t pre-emergence k i l l f o r e a chs p e c i e s compared t o t h e u n t r e a t e d c o n t r o l s . Some s c r e e ni n g i s done a t 40 b . / a c r e .To a s s e s s post-emergence a c t i v i t y , t h e s a m e weed mixt u r e s a r e allowed t o gr ow from 2 t o 3 weeks u n t i l t h eg r a s s e s a r e approximately 1 t o 3 i n c h e s a n d t h e broadl e a v e s 1 1 / 2 i n c h e s t a l l . They a r e s p r a y e d f o r a p p r o x i m a t e l y1 0 s e c o n d s o r u n t i l good w e t t i n g o f t h e l e a f s u r f a c e s occurs with a 200 p.p.m. s o l u t i o n a s described above.Data a r e taken two t o t h r e e week s a f t e r treatment a n dr e c o r d e d a s p e r c e n t k i l l f o r each s p e c i e s compa red t o t h eu n t r e a t e d c o n t r o l s .M a n y o f t h e compounds o f t h i s i n v e n t i o n a r e a c t i v ea s h e r b i c i d e s . The mechanism(s) by which t h i s h e r b i c i d a la c t i v i t y i s e ? e c t e d i s n o t p r e s e n t l y known. However, m a n yo f t h e compounds o f t h i s i n v e n t i o n a l s o show v a r i o u st y p e s o f p l a n t g r o w t h m o d i f y i n g a c t i v i t y . P l a n t g r o w t hmodi?cation a s de?ned h e r e i n c o n s i s t s o f a l l d e v i a t i o n sfrom n a t u r a l d e v e l o p m e n t , f o r e x a m p l e d e f o l i a t i o n , s t i mu l a t i o n , s t u n t i n g , r e t a r d a t i o n , d e s i c c a t i o n , t i l l e r i n g , d w a r fi n g , r e g u l a t i o n a n d t h e l i k e . T h i s p l a n t g r o w t h m o d i f y i n ga c t i v i t y i s g e n e r a l l y o b s e r v e d a s t h e compounds o f t h ei n v e n t i o n b e g i n t o i n t e r f e r e w i t h c e r t a i n p r o c e s s e s w i t h i n

10

15

2 , 0

25

30

35

45

50

55

60

65

7 0

7 5

8t h e p l a n t . I f t h e s e p r o c e s s e s a r e e s s e n t i a l , t h e p l a n t w i l ld i e i f t r e a t e d w i t h a s u ? i c i e n t d o s e o f t h e compound. Howe v e r , t h e t y p e o f g r o w t h m o d i f y i n g a c t i v i t y o b s e r v e d v a r i e samong t y p e s o f p l a n t s .For a p p l i c a t i o n t o p l a n t s , t h e compounds c a n b e ? n e l yd i v i d e d and suspended i n a n y o f t h e u s u a l aqueous media.I n a d d i t i o n , s p r e a d i n g a g e n t s , w e t t i n g a g e n t s , s t i c k i n gagents or other a d j u v a n t s ca n be added a s d e s i r e d , Drypowders, a s such o r d i l u t e d with i n e r t m a t e r i a l s such a sdiatomaceous e a r t h , can l i k e w i s e b e u s e d a s d u s t s f o r t h i sp u r p o s e . The p r e p a r a t i o n s a r e c o a t e d on t h e p l a n t s o r t h eground i s c o v e r e d whe n p r e - e m e r g e n c e c o n t r o l i s d e s i r e d .A p p l i c a t i o n i s m a d e w i t h t h e u s u a l s p r a y e r s , d u s t gunsa n d t h e l i k e . A p p l i c a t i o n r a t e s a r e a t 0 . 5 t o 20 l b . / a c r ei n g e n e r a l , b u t m a y b e i n c r e a s e d o r r e d u c e d a c c o r d i n gto i n d i vi d u a l c i r c u m s t a n c e s of use. .The a n t i - m i c r o b i a l a c t i v i t y o f t h e compounds i s e v a l ua t e d u s i n g a v a r i a t i o n o f t h e o r i g i n a l a g a r - p l a t e d i f f u s i o nmethod o f V i n c e n t and V i n c e n t ( e . g . s e e V i n c e n t , J . G . ,and V i n c e n t , Helen W . , P r o c . S o c . E x p t l . B i o l . Med. 5 5 :1 6 2 - 1 6 4 , 1 9 4 4 , a n d D a v i s , B . D . , a n d M i n g i o l i , E . S . ,

_ J . B a c . 6 6 : 1 2 9 ~ 1 3 6 , 1 9 5 3 .The f o l l o w i n g e x a m p l e s a r e g i v e n f o r t h e p u r p o s e o ff u r t h e r i l l u s t r a t i n g t h e p r o c e d u r e s o f t h e p r e s e n t i n v e nt i o n , b u t a r e n o t i n t e n d e d , i n a n y way, t o be l i m i t i n g ont h e scope t h e r e o f .A l l m e l t i n g p o i n t s i n t h e e x a m p l e s a r e u n c o r r e c t e d .The b o i l i n g p o i n t s a n d m e l t i n g p o i n t s a r e g i v e n i n d e g r e e sC e n t i g r a d e and t h e p r e s s u r e s i n m i l l i m e t e r s o f m e r c u r y .Examples 1 a n d 2 r e l a t e t o t h e p r e p a r a t i o n o f compou nd s of Formu l a I b y M e t h o d A. .

Example 14 - N i t r o - 2 - p h e n o x y a n i l i n e ( 1 6 . 2 g . , 0 . 0 7 m o l e ) i s d i ss o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 0 m l . ) w i t h 0 . 0 7 1 mole o ft r i e t h y l a m i n e . To t h i s s o l u t i o n i s added t r i ? u o r o m e t h a n e

s u l f o n i c a n h y d r i d e ( 1 9 . 8 g . , 0 . 0 7 m o l e ) d r o p w i s e o v e ro n e - h a l f h o u r . The m i x t u r e i s s t i r r e d o v e r n i g h t a t about 2 5 C . An e x c e s s o f t e n p e r c e n t sodium hydroxide i sadded and v o l a t i l e i m p u r i t i e s a r e removed by s t e a m d i st i l l a t i o n . The b a s e i n s o l u b l e p r e c i p i t a t e i s s e p a r a t e d by? l t r a t i o n , washed w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d r e c r y s t a ll i z e d from a m i x t u r e o f i s o p r o p a n o l a nd i s o p r o p y l e t h e rw i t h c o n c o m i t a n t t r e a t m e n t w i t h d e c o l o r i z i n g c h a r c o a l .The y e l l o w s o l i d p r o d u c t i s t h e sodium s a l t o f 4 - n i t r o - 2p h e n o x y - t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 2 8 l 2 8 2 C .( d e c . ) .A n a l y s i s - C a l c u l a t e d f o r C 1 3 H 8 F 3 N 2 N a 0 5 S ( p e r c e n t ) :C , 4 0 . 6 ; H , 2 . 1 . F o u n d : C , 3 9 . 8 ; H , 2 . 1 .

Example 25 - N i t r o - 2 - p h e n o x y a n il i n e ( 1 0 . 5 g . , 0 . 0 4 6 m o l e ) i s d i s

s o l v e d i n p y r i d i n e ( 1 0 0 m l . ) , m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e( 5 . 2 2 g . , 0 . 0 4 6 mole) i s added and t h e m i x t u r e i s s t i r r e df o r about 1 6 h o u r s . The m i x t u r e i s poured i n t o concent r a t e d h y d r o c h l o r i c a c i d w i t h c o o l i n g a n d t h e s o l i d p r o du c t i s c o l l e c t e d by ? l t r a t i o n . A f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n t w i c efrom e t h a n o l and t r e a t m e n t w i t h d e c o l o r i z i n g c h a r c o a l ,t h e p r o d u c t , 5 - n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , i s r ecovered a s a i g h t tan s o l i d , m.p. l07.5-l08.5 C.A n a l y s i s . C a 1 c u l a t e d f o r C 1 3 H 1 2 N 2 O 5 S ( p e r c e n t ) : C ,5 0 . 6 ; H , 3 . 9 ; N , 9 . 1 . Found ( p e r c e n t ) : C , 5 0 . 6 ; H , 4 . 1 ;N, . 0 .Example 3 r e l a t e s t o t h e p r e p a r a t i o n o f compounds o fFormula by Method .

Example 3A o l u t i o n o f p o t a s s i u m h y d r o x i d e ( 1 2 . 3 g . , 0 . 2 2 m o l e ) ,

2 - chloro-S-nitrotri?uoromethanesulfonanilide (15.3 g . ,0 . 0 5 m o l e ) , p h e n o l ( 1 . 2 g . , 0 . 0 5 m o l e ) , p y r i d i n e ( 2 5 m l . )and b e n z e n e ( 5 0 m l . ) i s s t i r r e d a n d h e a t e d , r e m o v i n gwater b y m e a n s o f a Dean-Stark t r a p . After a l l benzeneh a s d i s t i l l e d o u t , more p y r i d i n e ( 2 5 m l . ) i s added and t h emixture i s heated t o 150 C . A m a l l amount o f cuprousc h l o r i d e i s a d d e d and h e a t i n g i s c o n t i n u e d f o r s e v e r a lh o u r s . The m i x t u r e i s p o u r e d i n t o w a t e r , t r e a t e d w i t h d e -

8/13/2019 Us 3840597

5/8

3 , 8 4 0 , 5 9 79c o l o r i z i n g c h a r c o a l , t h e n a c i d i ? e d . T h e o r g a n i c l a y e r i ss e p a r a t e d and d i s t i l l e d . The f r a c t i o n b o i l i n g a t 1 8 5 - 1 9 5C . / 0 . 3 mm. i s s o l i d i ? e d b y s c r a t c h i n g , r e c r y s t a l l i z e dt w i c e from h e x a n e - t o l u e n e , t h e n from h e x a n e - t r i c h l o r oe t h y l e n e togive 5 n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u lf o n a n i l i d e , m . p . 8 5 8 7 C .

A n a l y s i s - C a l c u l a t e d f o r C 1 3 H 9 F 3 = N 2 O 5 S ( p e r c e n t ) : C ,4 3 . 0 ; H , 2 . 5 ; N , 7 . 7 . F o u n d ( p e r c e n t ) : C , 4 3 . 0 ; H , 2 . 4 ;N , 7 . 8 .T h e f o l l o w i n g c o m p o u n d i s p r e p a r e d u s i n g M e t h o d B ,e x e m p l i ? e d i n E x a m p l e 3 .2 - (4-?uorophenoxy) - 5 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 9 5 - 9 7 C .Example 4 r e l a t e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f compounds o fF o r m u l a I b y n i t r a t i o n o f o p t i o n a l l y s u b s t i t u t e d 2 - p h e

n o x y a l k a n e - o r h a l o a l ' k a n e s u l f o n a n i l i d e s .E x a m p l e 4

2 - P h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ( 1 7 . 3 g . , 0 . 6 7 5 m o l e ) i sd i s s o l v e d i n g l a c i a l a c e t i c a c i d ( 1 7 5 m l . ) b y w a r m i n g . Them i x t u r e i s s t i r r e d and 70 p e r c e n t n i t r i c a c i d ( 5 . 9 2 g . ,0 . 0 6 7 5 mole) i s added d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n u t e s . The mixt u r e i s h e a t e d on a steam b a t h f o r f o u r h o u r s , poured i n t ow a t e r a n d t h e p r e c i p i t a t e i s s e p a r a t e d by ? l t r a t i o n . Thep r o d u c t, 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a ne s u l f o n a n i l i d e , i s a l i g h tt a n s o l i d , m . p . 1 4 3 - 1 4 4 . 5 C . a f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n frome t h a n o l .A n a l y s i s - C a l c u l a t e d f o r C 1 3 H 1 2 N 2 O 5 S ( p e r c e n t ) : C ,5 0 . 6 ; H , 3 . 9 ; N , 9 . 1 . F o u n d ( p e r c e n t ) : C , 5 0 . 6 ; H , 3 . 8 ; N ,9 . 1 .The f o l l o w i n g c o m p o u n d s a r e a l s o p r e p a r e d u s i n g t h emethod o f Example .2 - 4 - C h 1 o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n

a n i l i d e , m . p . 129130 C .5 - c h l o r o - 4 ~ n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 2 3 - 1 2 5 C .5 - m e t h y l - 4 - n i t r o - 2 ~ p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m . p . 97-99 C .5 - m e t h o x y - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 3 3 - 1 3 5 0 C .4 - n i t r o - 2 ~ p h e n o x y d i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .92-94 C .3 - C h l o r o - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 0 1 - 1 0 2 C .5 - A c e t a m i d o - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 4 2 . 5 1 4 4 . 5 C .4 - N i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m . p . 146-148 C .2 - ( 4 - F l u o r o p h e n o x y ) 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t , m . p .95-98 C .2 - ( Z - M e t h y l p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , b . p . 1 8 0 C . / 0 . 6 m m.2 - ( 2 - C h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , b . p . 1 9 0 C . / . 6 mm.2 - ( 4 - C h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o d i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 1 1 . 5 - 1 1 4 . 5 C .2 - ( 4 - M e t h y l p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u 1 f o na n i l i d e , m . p . 1 0 0 - 1 0 5 C .2 - 4 - C h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o ? u o ro m e t h an e s u l f o n a n i l i d e,m . p . 137-1385 C .4 - N i t r o - 2 - p h e n o x y ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .104-105 C.4 - N i t r o - 2 - p h e n o x y - n - b u t a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 1 7 . 51 1 9 C .2 - ( 4 - C h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o c h l o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m . p . 1 4 8 - 1 4 9 . 5 C .4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y - 2 , 2 , 2 - t r i ? u o r o e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m.p. 143 - 145 C.5 - C h l o r o - 2 - ( 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m.p. 163-165 C.5 - C h l o r o - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .1 3 7 - 1 3 9 C .

1 0

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

7 0

7 5

104 , 6 - D i n i t r o - 2 - p h e n o x y r n e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 4 9

1 5 1 C.5 - C h l o r o - 2 - ( 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r om e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 2 5 - 1 2 7 C .Example 5 r e l a t e s t o t h e p r e p a r a t i o n o f compounds o f

Formula I w h e r e i n X , Y , o r Z s amino b y r e d u c t i o n o ft h e c o r r e s p o n d i n g n i t r o c o m p o u n d .E x a m p l e 5

5 - Nitro - 2 - phenoxytri?uoromethanesulfonanilide( 1 2 . 4 g . , 0 . 0 3 4 2 m o l e ) i n e t h a n o l i s r e d u c e d o v e r p a l l adi u m on c h a r c o a l a t a b o u t 45 . s . i . A f t e r hydrogen u p t a k ei s c o m p l e t e t h e m i x t u r e i s ? l t e r e d , t h e n t h e ? l t r a t e i se v a p o r a t e d i n vacuo t o a s o l i d which i s sublimed t o g i v ewhit e s o l i d 5 - a m i n o - 2-ph e noxytri ?uorometh a nes ul fona n i l i d e , m . p . 1 2 0 . 5 - 1 2 3 C .A n a l y s i s . C a l c u l a t e d f o r C 1 3 H 1 1 F 3 N 2 O 3 S ( p e r c e n t ) :C , 4 7 . 0 ; H , 3 . 3 . F o u n d ( p e r c e n t ) : C , 4 7 . 0 ; H , 3 . 4 .The f o l l o w i n g c o m p o u n d s a r e p r e p a r e d u s i n g t h emethod o f Example 5 , o r a l t e r n a t i v e l y Raney n i c k e l m a yb e u s e d a s t h e r e d u c t i o n c a t a l y s t , and i s g e n e r a l l y p r ef e r r e d .4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,

i s o l a t e d a s t h e sodium a l t , m . p . 205-207 C.4 - a m i n o - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a ne s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m . p . 130140 C.4 - a m i n o - 5 - m e t h o x y - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m . p . 110120 C .4 - a m i n o - 5 - c h l o r o - 2 - p h e n ox y t r i ? u o r o m et h a n es u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m.p. 1 28 - 1 3 3 C .S - a c e t a m i d o - 4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 8 9 1 9 0 C . ( d . )5 - a m i n o - 2 - ( 4 - ? u o r o p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m.p. 82-845 C. Y ,4 - a m i n o - 2 - ( 4 - ? u o r o p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m.p. 1 1 6- 1 4 3 C. ( d . )4 - a m i n o - 2 p h e n o x y c h l o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e i s o l a t e da s t h e h y d r o c h l o r i d e , m . p . >95 C . ( d . )4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y d i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , i s o l a t e da s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t , m . p . 7 0 - 1 0 0 C .4 - a m i n o - 2 - ( Z - m e t h y l p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m . p . 107-1l6 C .4 - a m i n o - 2 - ( 2 - c h l o r o p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m . p . 8897 C .N - m e t h y 1 - 4 - a m i n o - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n o x y ) t r i ? u o r o m e t h a n es u l f o n a n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e h y d r o c h l o r i d e s a l t , m . p .167182 C .4 - a m i n o - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n o x y ) m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,a n i l i d e , i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t ,m . p . IOU-125 C .

4 - a m i n 0 - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n o x y ) d i ? u o r o m e t h a n e s u l f o nm . p . 160-164 C .4 - a m i n o - Z - p h e n o x y m e t h a n es u l f o n a n i l i d e , m . p .1 6 1 - 1 6 2 . 5 C .4 - a m i n o - 2 - ( 4 - m e t h y l p h e n o x y ) m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,i s o l a t e d a s t h e t r i e t h y l a m m o n i u m s a l t , m . p .1 2 3 - 1 3 8 C .4 - a m i n o - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n ox y ) ? u o r o m e th a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 4 0 . 5 - 1 4 2 C .4 - a m i n o - 2 - 4 - c h l o r o p h e n o x y ) c h l o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 1 1 8 - 1 1 9 . 5 C .4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .1 2 6 - 1 2 7 . 5 C .

8/13/2019 Us 3840597

6/8

8 , 8 4 0 , 5 9 7. 1 14 ' - a m i n o - 2 ' - p h e n o x y - n - b u t a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .8 5 . 5 8 7 C.5 - a m i n o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , i s o l a t e d a st h e h y d r o c h l o r i d e s a l t , m . p . 1 8 5 ~ 2 0 5 C .4 - a m i n o- 5 - c h l o ro - 2 - 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o x y m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m.p. 1655- 1675? C.4 - a m i n o - 5 - c h l o r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , i s ol a t e d a s t h e h y d r o c h l o r i d e s a l t , m . p . 1 6 0 C . ( d . )N - m e t h y l - 4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y m e t h a n s u l f o n a n i l i d e , i s ol a t e d a s t h e h y d r o c h l o r i d e s a l t , m . p . >90 C . ( d . )4 - a m i n o 4 2 p h e n o x y - 2 , 2 , Z - t r i ? u o r o e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m.p. 9 5 9 8 . 5 C.4 - a m i n o- 5 - c h l o r o- 2 - ( 2 , 4 - d i c h l o ro p h e no x y ) t r i ? u o r om e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 6 5 l 6 7 . 5 C .

Example 6The sodium s a l t o f 5 - a m i n o - Z - p h e n d x y t r i ? u o r o m e t h

a n e s u l f o n a n i l i d e i s r e a c t e d w i t h e t h y l c h l o r o f o r m a t e i na c e t o n e t o p r o v i d e a good y i e l d o f 5 - ( e t h o x y c a r b a r n o y l )2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , a s w h i t e n e e d l e s ,mp. 116117 C.

A n a l y s i s . C a l c u l a t e d f o r C 1 6 H 1 5 F 3 N 2 O 5 S ( p e r c e n t ) :C , 4 7 . 6 ; H , 3 . 7 . Found ( p e r c e n t ) : C , 4 7 . 4 ; H , 3 . 7 .1 E x a m p l e 7

S - A m i n o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e i s r ea c t e d w i t h formaldehyde a nd f o r m i c a c i d a c c o r d i n g t ot h e w e l l - k n o w n E s c h w e i l e r - C l a r k e r e a c t i o n an d 5-(N,Ndimethylamino) - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n il i d e , m . p . 1 2 7 - 1 3 5 C . , i s o b t a i n e d .

Example 8C r u d e 5 - amino-2-phenoxytri?uorornethanesulfonani

l i d e i s d i s s o l v e d i n i s o p r o p y l e t h e r a nd e x c e s s t r i e t h y lamine i s a d d e d . The m i x t u r e i s s t i r r e d f o r s i x h o u r s a troom t e m p e r a t u r e , t h e s o l u t i o n i s ? l t e r e d a n d t h e s a l t i si s o l a t e d by removing t h e v o l a t i l e s i n v a c u o . The p r o d u c ti s t r i e t h y l a m m o n i u m 5 amino 2- p h e no x y t r i ? uo ro m e t ha n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 130-134 C .A n a l y s i s . C a l c u l a t e d f o r C 1 3 H 1 1 F 3 N 2 O 5 S C 6 H 1 5 N( p e r c e n t ) : C , 5 2 . 7 ; H , 1 6 . 0 ; N , 9 . 7 . Found ( p e r c e n t ) : 5 2 . 9 ;H, . 9 ; N , 9 . 7 .U s i n g t h e p r o c e d u r e o f Example 8 t h e f o l l o w i n g com~pounds a r e p r e p a r e d :Triethylamrnoniurn 5 a m i no-2- p h e noxyd i ? uorom e t h a n e

s u l f o n a n i l i d e , m . p . 7 0 - 1 2 0 C . ( d . )T r i e t h y l a m m o n i u m 5 - n i t r o - 2 - p h e n 0 x y d i ? u 0 r o m e t h a n es u l f o n a n i l i d e , m . p . 7074 C .

Example 92 - (4 Chlorophenoxy)-4-nitrotri?uoromethanesulfon

a n i l i d e ( 1 1 . 3 g . , 0 . 0 2 8 5 mole) i s s t i r r e d w i t h sodium c a rb o n a t e ( 9 . 0 5 g . , 0 . 0 8 5 mole) i n a c e t o n e ( 3 5 0 m l . ) f o rs i x h o u r s , t h e n m e t h y l i o d i d e ( 4 . 0 3 g . , 0 . 0 2 8 5 mole) i sadded a n d t h e mixture i s s t i r r e d f o r about 1 6 h o u r s . Them i x t u r e i s ? l t e r e d , e v a p o r a t e d i n vacuo a nd t h e r e s i d u e i ss t i r r e d w i t h dichloromethane and W a t e r . The d i c h l o r ometha ne f r a c t i o n i s s e p a r a t e d , t h e n d r i e d o v e r m a g n e s i u ms u l f a t e , ? l t e r e d and e v a p o r a t e d i n v a c u o . The r e s i d u e i sr e c r y s t a l l i z e d , t w i c e from a benezene-hexane mixture w i t hc o n c o m i t a n t v t r e a t m e n t w i t h d e c o l o r i z i n g c h a r c o a l . Theproduct, N - methyl-2-(4-chlorophenoxy)-4-nitrotri?uorom e t h a n e s u l l f o n a n i l i d e , i s a p a l e y e l l o w s o l i d , m . p . 1 2 0122 C.

A n a l y s i s . C a l c u l a t e d f o r C 1 4 H 1 0 C l F 3 N 2 O 5 S ( p e rc e n t ) : C , 4 0 . 9 ; H , 2 . 5 . Found ( p e r c e n t ) : C , 4 1 . 0 ; H , 2 . 4 .The f o l l o w i n g compounds a r e p r e p a r e d u s i n g t h e method o f Example 9 :N - m e t h y l - 4 , 6 - d i n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,

m.p. l 35 l 3 7 C.

1O

15

3O

35

40

60

65

7 0

75

1 2N - m e t h y l - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m.p. 92~94 C .N - m e t h y l - 4 - n i t r o - 2 - ( p h e n o x y ) e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m.p. 77.579.5 C.

N-ethyl-4-nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide,m . p . 9 4 . 5 9 6 . 5 C .N- n - b u t y l - 4 - n i t r o - 2 - p h e no x y m e t h a n es u l f o n a n i l i d e ,m . p . 8284 C . E x a m p l e 1 0S o d i u m 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d ei s r e a c t e d with a n equimolar a m o u n t of c yanogen brom i d e i n acetone b y s t i r r i n g a t room temperature over

n i g h t . The m i x t u r e i s ? l t e r e d and t h e ? l t r a t e i s e v a p o r a t e di n vacuo t o p r o v i d e t h e product which i s washed w i t hw a t e r , t h e n d r i e d y i e l d i n g N - c y a n o - 4 n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e .

Example 1 1S o d i u m 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d ei s r e a c t e d w i t h an equimolar a mou n t of m e t h a n e s u l f o n y l

c h l o r i d e i n N , N - d i m e t h y l f o r m a m i d e by s t i r r i n g o v e rn i g h t , t h e m i x t u r e i s ? l t e r e d , t h e n e v a p o r a t e d i n v a c u o .The r e s i d u e i s washed t h o r o u g h l y w i t h w a t e r t o p r o v i d eN methylsulfonyl - 4 nitro-2-phenoxytri?uoromethanes u l f o n a n i l i d e . Example 1 2

2 S o d i u m 4 - n i t r o - 2 - p h e n 0 x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d ei s r e a c t e d w i t h e t h y l c h l o r o f o r m a t e i n a c e t o n e by s t i r r i n go v e r n i g h t . The m i x t u r e i s ? l t e r e d , t h e ? l t r a t e i s e v a p o r a t e di n vacuo a n d t h e r e s i d u e i s e x t r a c t e d with dichlorometha n e . The e x t r a c t s a r e d r i e d over m a g n e s i u m s u l f a t e , ? lt e r e d and e v a p o r a t e d i n vacuo t o p r o v i d e t h e d e s i r e d prod u c t , N ethoxycarbonyl-4-nitro-2-phenoxytri?uorometha n e s u l f o n a n i l i d e .

Example 1 3 S o d i u m 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e i s r e

a c t e d w i t h a c e t y l c h l o r i d e i n d i c h l o r o m e t h a n e by r e ? u xi n g o v e r n i g h t . The m i x t u r e i s ? l t e r e d , t h e ? l t r a t e i s e v a p ~o r a t e d i n vacuo a n d t h e r e s i d u e i s washed thoroughlyw i t h w a t e r t o p r o v i d e N - a c e t y l - 4 n i t r o - Z - p h e n o x y m e t hv a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 3 9 1 4 0 . 5 C .

Example 1 4S o d i u m 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e

i s r e a c t e d with a s l i g h t e x c e s s of ?uoromethanesulfonylc h l o r i d e i n d i m e t h y l f o r r n a m i d e b y s t i r r i n g o v e r n i g h t , t h emixture i s ? l t e r e d , then e v a p o r a t e d i n v a c u o . The r e s i d u ei s washed t h o r o u g h l y w i t h w a t e r t o p r o v i d e N-?uorometh. a n e s u l f o n y l - 4 - n i t r o - 2 - phenoxytri?uoromethanesulf o n a n i l i d e .U s i n g t h e p r o c e d u r e o f Example 4 t h e f o l l o w i n g compounds a r e p r e p a r e d :4 - n i t r o - 2 - ( p h e n o x y ) e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p . 1 1 3

1 15 C.S - m e t h o x y - 4 - n i t r o ~ 2 - p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m.p. 15041525 C.2 , 4 - d i n i t r o - 6 - ( p h e n o x y ) e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , m . p .1 > 0 8 . 5 - 1 1 0 . 5 C .2 - ( 4 - m e t h o x y p h e n o x y ) - 4 - n i t r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e ,m . p . 125l27 C .

2 - ( 4 - m e t h o x y p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u o r o m e t h a n e s u l f o na n i l i d e , m . p . 7880 C .2 - ( 4 - r n e t h y l t h i o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e2 ~ ( 4 - a c e t y l p h e n o x y ) - 4 - n i t r 0 m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e2 - 4 - N , N - d i m e t h y l a m i n o p h e n o x y ~ 4 - n i t r o m e t h a n es u l f o n a n i l i d e2 - ( 4 - n i t r 0 p h e n o x y ) - 4 - n i t r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e

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7/8

3 , 8 4 0 , 5 9 713The p r o d u c t shown n t h e f o l l o w i n g t a b l e a r e p r e p a r e dfrom o t h e r compoundsof t h e i n v e n t i o n a s d e s c r i b e d .

S y n t h e t i cS t a r t i n g m a t e r i a l method P r o d u c t2 - ( 4 - m e t h y l t h i o ) - 4 - O x i d a t i o n 2 - ( 4 - m e t h y l s u l ? n y l p h e n o x y )n i t r o m e t h a n e s u l f o n - w i t h h y - d - n i t r o m e t h a n e s u l i o na n i l i d e . d r o g e n a n i h d e .p e r o x i d e .

Do .............. .. O x i d a t i o n 2-( 4 ~ me t h y l s u l to n y l p h e no x y )with x c e s s 4 - n i t r o m e t h a n e s u 1 i o nh y d r o g e n a n i l i d e .p e r o x i d e .2 - ( 4 - n i t r o p h e n o x y ) - 5 - R e d u c t i o n 5 - a m i n o 2 - ( 4 a m i n o p h e n o x y )n i t r o m e t h a n e s u l f o n - w i t h R a n e y m e t h a n e s u l l o n a n l l i d e .a n i l i d e . n i c k e l . n i c k e l . _4 - a m i n o - 2 - ( 4 - a m i n o- E s c h w e i l e r - 4 - ( N N-dimethvl 1 n lp h e n o x y ) m e t h a n e - C l a r k e ( , N - d i m e t h y l a m i n os u l f o n a n i h d e . r e a c t i o n . p r l l i i e ? i a x w m e t h a n e s u l f o na e.2 - ( 4 - m e t h o x y p h e n o x y ) - H y d r o g e n 2 - ( 4 - h y d r o x y p h e n o x y ) - 4 n i t r o ~4 - n i t r o m e t h a n e - i o d i d e m e t h a n e s u l i o n a m h d e .s u l t o n a n i l i d e . c l e a v a g e .4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y - E s c h w e i l e r - 4 - ( N , N - d l m e t h y l e . m i n o ) - 2 ~t r i ? u o r o m e t h a n e - C l a r k e p h e n o x y t n ? u o r o m e t h a n es u l i o n a n i l i d e . r e a c t i o n . s u l i o n a n i l i d e .5 a m i n o - 2 - ( 4 - a m i n o - R e a c t i o n E r a c e t a m i d < > 2 - ( 4 - a c e t a m i d op h e n o x y ) m e t h a n e - w i t h a c e t i c p h e n o x y ) m e t h a n e s u l i o us u l i o n a n i l i d e . a n h y d r i d e . a m h d e .Do .............. . R e a c t i o n 5~ e t h o x yc a r b a mo y l -2 -( 4w i t h e t h y l e t h o x y c a r b a m o y l p h e n o x y )c h l o r o - m e t h a n e s u l i o n a m h d e .

Iormate. _2 - ( 4 ~ t r i ? u o r o m e t h y 1 - N i t r a t i o n - . - . . 4 e n 1 t r o - 2 - ( 4 - t n ? u o r o m e t h y lp h e n o x y ) m e t h a n e - p h e n o x y ) 1 n e t h a n e s u 1 f o ns u l f o n a n i l i d e . a n i l i d e .4 - a m i n o - 2 - p h e n o x y - R e a c t i o n 4 - e t h o x y c a r b a m o y h 2 - p h e n o x ym e th a n o n - with e t h y l m e t h a n e s u l l o n a m l i d e .a n i l i d e . c h l o r oi o r m a t e .

E x a m p l e 1 5U s i n g t h e m e t h o d o f E x a m p l e 1 1 a n d s t a r t i n g w i t h 4

nitro 2 p h e n o x y m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e , one obt ai ns Nmethylsulfonyl - 4 nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide,m . p . 1 6 1 - 1 6 3 C .What s c l a i m e d i s :1 . A ompound f t h e f o r m u l a :

msomn-o

z 0| 0Y

w h e r e i n Rx i s a n o p t i o n a l l y h a l o g e n a t e d a l k y l r a d i c a l ,R s h y d r o g e n , a l k y l o r a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ec a t i o n , X s a l k o x y , a l k y l , h a l o g e n , a c e t a m i d o , n i t r o , h yd r o g e n , a m i n o , a l k o x y c a r b a m o y l o r d i a l k y l a m i n o , Y sn i t r o , a m i n o , a l k o x y c a r b a m o y l , d i a l k y l a m i n o o r h y d r o g e n ,p r o v i d e d t h a t o n e o f X n d Y s n i t r o , a m i n o , a l k o x yc a r b a m o y l , o r d i a l k y l a m i n o , Z s h a l o g e n , n i t r o o r h y d r og e n , Z i s h a l o g e n , a l k y l , a l k o x y , n i t r o , a m i n o , a l k a n a m i d o ,h a l o a l k y l , h y d r o x y , d i a l k y l a m i n o , a l k o x y c a r b a m o y l , a l k y lt h i o , a l k y l s u l f o n y l , a l k a n o y l , o r a l k y l s u l ? n y l and n s 0 - 2 ,p r o v i d e d t h a t t h e i n d i v i d u a l a l i p h a t i c g r o u p s a p p e a r i n gt o t h e R x , R , X , Y , a n d Z ' m o i e t i e s c o n t a i n from o n et o f o u r c a r b o n a t o m s e a c h .2 . A ompound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n R s h yd r o g e n .3 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n R s ap h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a t i o n .4 . A ompound c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n R s a l k y l .

1 0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6 0

65

7 0

7 5

14a ] A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n Rx i s6 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n Rx

haloalkyl. . >7 . A o m p o u n d a c c o r d i n g t o c l a i m 5 . w h e r e i n R xm e t h y l . , . , . , ' _ , _ _. A'com pou n d a c c o r d i n g t o c l a i m _ , 6 wherein R , ?uoromethyl; f 1 ; _9 . A o m p o u n d a c c o r d i n g t o c l a i m 6 w h e r e i n v R xdiiluoromethyl;v 1 0 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 6 w h e r e i n Rx i stri?uoromethyl - - a - -1 1 . A o m p o u n d a c c o r d i n g t o c l a i m v 6 w h e r e i n Rxc h l o r o m e t h y l .1 2 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n Y sn i t r o .1 3 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 w h e r e i n X sa m i n o .1 4 . A ompound f t h e f o r m u l a

i si s

i si s

i s

w h e r e i n R x i s m e t h y l , ? u o r o m e t h y l , c h l o r o m e t h y l , d i ? u or o m e t h y l , t r i ? u o r o m e t h y l , e t h y l o r 2 , 2 , 2 - t r i ? u o r o e t h y l , Ri s h y d r o g e n , a n a l k y l r a d i c al c o n t a i n i n g from one t o f o u rc a r b o n a t o m s o r a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a c l e c a t i o n ,X s h y d r o g e n , m e t h y l , a m i n o , n i t r o , d i m e t h y l a m i n o ,e t h o x y c a r b a m o y l o r a c e t a m i d o , Y s n i t r o o r h y d r o g e n ,p r o v i d e d t h a t i f Y s h y d r o g e n , X s a m i n o , d i m e t h y l a m i n oo r e t h o x y c a r b a m o y l , Z i s c h l o r i n e , Z ' i s o r i e n t e d o r t h oa n d / o r p a r a t o t h e d i p h e n y l e t h e r o x y g e n a n d i s c h l o r o ,?uoro r methyl a n d i s 0 - 2 .1 5 . A compound a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 w h e r e i n Rx sm e t h y l .

1 6 . Th e co m p o u n d 4 - n i t r o - 2 p h e nox yme th a n e s u l fo na n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .1 7 . The c o m p o u n d 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y d i ? u o r o m e t h a n es u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .1 8 . T h e c o m p o u n d 5 - m e t h y l - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u or o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o [ c l a i m 1 4 .1 9 . T h e compound 2 - ( 4 - c h 1 o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t I i ? u o ~r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 0 . T h e c o m p o u n d 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y - 2 , 2 , 2 - t r i ? u o r oe t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 1 . The compound 4 ~ n i t r o - 2 - p h e n o x y ? u o r o m e t h a n e s u l ~f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 2 . The c o m p o u n d 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o ? u o r om e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 3 . T h e compound 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i ? u o r o m e t h a n es u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .

2 4 . Th e co m p ou n d 4 -ami no 2 phenoxytri?uorometha n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 0 .2 5 . T h e compound 2 - ( 2 - c h 1 o r o p h e n o x y ) - 4 - n i t r o t r i ? u or o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 6 . T h e c o m p o u n d 2 - ( 4 - ? u o r o p h e n y l ) - 4 - n i t r o t r i i l u o r om e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .

2 7 . Th e com po u n d 5 - a c e t a m i d o - 4 - n i t r o - 2 - p h e n o x y t r i? u o r o m e t h a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .

2 8 . Th e com p o u n d S-amino 2 phenoxytri?uorometha n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .2 9 . T h e compound - n i t r o - 2 ph e nox yc h lo rometh a n e

s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 4 .3 0 . Th e com pou n d - m e t h y l - 4 n i t r o - 2 p h e noxyme th

a n e s u l f o n a n i l i d e a c c o r d i n g t o c l a i m 1 .

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