AccrescimentoNormale e Patologico

Prof.ssa Angelika MohnClinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI - AZIENDA USL- CHIETI -

www.unich.it/cliped/

Department of Women and Children’s Health(Head: Prof. Francesco Chiarelli)

Accrescimento eProgramming Intrauterino nel

Neonato SGA

The most rapid phase of human growthComplex and dynamic process depending on

maternal, fetal and placental factors

Fetal growth

SIZE AT BIRTH

Offspring perinatal &maternal survival

Postnatal health &adult diseases

Regulation of fetal growthMaternal factors• Parity• Gestation lenght• Adult size• Birth weight• Nutrition• Smoking• Genes

Placenta

Fetal genes

Others• Father’s size• Race

Murphy VE et al., Endocr Rev 2006

Regulation of fetal growthMaternal factors• Parity• Gestation lenght• Adult size• Birth weight• Nutrition• Smoking• Genes

Placenta

Fetal genes

Others• Father’s size• Race

Endocrinecontrol

Murphy VE et al., Endocr Rev 2006

Actions and interactions of hormones

Placental size and function

Tissue accretion Tissue differentiationFetal growth and development

Insulin IGFs CortisolFetalNutrientsupply

Fowden AL et al., Horm Res 2009

Endocrine regulation of fetal growth

Pituitary-Adrenal axis

Thyroidhormones

Insulin

Sexsteroids

GH-IGF-1 axis

Fowden AL et al., Horm Res 2009

IGF-2IGF-2

The regulation of fetal growth

Early gestationEarly gestation

IGF-1IGF-1Late gestationLate gestation InsulinInsulin

IGFBP-1IGFBP-1

IGFBP-3IGFBP-3

GHGH

Glucose and aminoacid availability

Glucose and aminoacid availability

Normal glucose and amino acid availabilityNormal glucose and amino acid availability

GHGH IGF-1IGF-1 InsulinInsulin

IGFBP-1IGFBP-1

IGF-I and Insulin

IGFBP-3IGFBP-3

GROWTHGROWTHNormal glucose transport in muscle and brainNormal glucose transport in muscle and brain

Outline

•Normal fetal growth•Pathological fetal growth•Intrauterine Programming

Pathological fetal growth: causesMaternal• Vascular

disease• Environmental

factors• Infection• Nutrition

Placental• Insufficiency• Abruption• Infarction• Vascular

abnormalities

Fetal• Genetic

abnormalities• Congenital

malformations• Metabolic

problems• Multiple

gestationsDemographic• Maternal age and

height• Father’s size• Obstetric history• Race

Murphy VE et al., Endocr Rev 2006

PRENATALLYMaternal bodycompositions

Placentaltransfer

Uteroplacentalblood floow

Nutrient demand > placental supply= Fetal Undernutrition

Metabolic changes•↑amino acid oxidation

•↑lactate oxidation•↓glucose oxidation

Fetal programming

Fetal adaptation to undernutrition

Endocrinechanges•↑cortisol

•↓IGF-1, insulin•↓ GH

Hypoxaemia•Redistribution of blood

flow

Fetalgenome

Maternal dietaryintake

Reduced glucose and amino acid availabilityReduced glucose and amino acid availability

GHGH ↓ IGF-I↓ IGF-I ↓ Insulin↓ Insulin

↑ IGFBP-1↑ IGFBP-1↓ IGFBP-3↓ IGFBP-3

IUGRIUGR

Fetal salvage hypothesis

Reduced glucose transport in muscle and normal in brainReduced glucose transport in muscle and normal in brain

Outline

•Normal fetal growth•Pathological fetal growth•Intrauterine Programming

Warner MJ et al., Biochem J 2010

Which is the link between poorfetal growth and adverse postnatal

outcomes?

•Thrifty phenotype hypothesis•Fetal insulin hypothesis

Hales & Barker 1991:Thrifty Phenotype Hypothesis

Intrauterine Malnutrition

Limited nutrient supplyi.e. glucose

Vital organsi.e. brain

Growth IUGR

β-cells

PROGRAMMINGProcess by which early insults at critical stages of development

lead to permanent changes in tissue structure and function

= brainsparing

Hales CN et al., BMJ 1991

Cosa sono i percentili?

Bassastatura

Altastatura

media

Curve di Crescita: Peso

Curve di Crescita: Lunghezza

Definition ofSmall for

Gestational Age(SGA)

La Crescita

Il soggetto in età evolutiva aumenta le propriedimensioni (accrescimento) e contemporaneamentemodifica, in modo progressivo, forma e composizionecorporea (maturazione o sviluppo).

La monitorizzazione dei processi di accrescimento esviluppo rappresenta un indicatore ottimale per lavalutazione delle condizioni di salute individuali, siaper la sorveglianza epidemiologica a livello dipopolazione.

Regolazione dell’accrescimento

Background genetico Fattori nutrizionali

Controllo endocrino Fattori ambientali

Altezza(cm)

Età (anni)

Secondainfanzia

Pubertà

Prima infanzia

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

180

160

140

120

100

80

60

40

20

Infancy component

Height (cm

)

Età (mesi)

Range ofonset of

childhoodcomponent

30

35

40

45

50

55

60

65

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

110

-2 2 6 10 14 18 22 26 30 34

Nutrizione

FattoriEndocrinologici

Fasi dell’Accrescimento

Nutrizione

GH, Tiroxina

GH, ormonisessuali

Normale disponibilità di glucosioe aminoacidi

GH IGF-I Insulina

IGFBP-1IGFBP-3

Crescita

Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello

Accrescimento nei primi due anni di vita

Ipotalamo

Ipofisi

Stomaco

Fegato

Proliferazione, differenziazione,metabolismo

Ossa, Muscoli, altritessuti

Ormone della crescita

Somatomedina

Accrescimento dopo i primi due anni di vita

Fisiopatologia dell’accrescimento

IGFBP-3ALS

IGF-I

GH

GH

Segnaleintracellulare

IGF-I

GH

IGF-I

Via endocrina

Via paracrina

Effettodiretto

Età cronologica: età del soggetto

Età staturale: età corrispondenteall’altezza del bambino al 50° percentile

Età ossea: è la valutazione del gradodi sviluppo del sistema scheletrico(cartilagini di accrescimento)

2

Target genetico: rappresenta l'altezzaprevedibile in base alla statura deigenitori:

statura padre + statura madre +/- 13

Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth, 1982

Curve di Crescita: Altezza e Peso

Larn, Rev 1996

Velocità di crescita: h2-h1T/12esimi

Obesità: BMI ≥ 30kg/m2

Il BMI nell’infanzia cambia in relazione all’età: alla nascita esso è pari a 13 kg/m2

aumenta a 17 kg/m2 all’età di 1 anno diminuisce a 15.5 Kg/m2 all’età di 6 anni aumenta nuovamente a 21 kg/m2 all’età di 20 anni

NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998

ADULTI

BMI (Body Mass Index)

Sovrappeso: BMI 25-30 kg/m2

Centili del BMI

Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002

Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001

Pattern di gonadotropine plasmatichedurante la vita

80

40

20

15

10

5

0

Feto Lattante Bambino Adolescente Adulto

Delemarre van de Waal HA, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002

Pattern di gonadotropine plasmatichedurante la vita

Valutazione dello Sviluppo PuberaleMAMMELLE PELI PUBICI

B 1Età prepuberale

B 2Età 11.15

(8.95-13.25)

B 3Età 12.15

(9.97-14.33)

B 4Età 13.1 (910.81-

15.31)

B 5Età 15.33 (11.85-

18.81)

P 5Età 14.41 (12.17-

16.65)

P 1Età prepuberale

P 2Età 11.69 (9.277-

14.11)

P 3Età 12.36 (10.16-

14.56)

P 4Età 12.95 (10.83-

15.07)

Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44:291-303

GENITALI PELI PUBICIG 1

Età prepuberale: pene e scroto infantili

G 2Età 11.64 (9.50-

1378)

G 3Età 12.85 (10.77-

14.93)

G 4Età 13.7 (11.73-

15.81)

G 5Età 14.92 (12.72-

17.12)

P 5Età 15.18 (13.04-

17.32)

P 1Età prepuberale: assenza di peli pubici

P 2Età 13.44 (11.26-

15.62)

P 3Età 13.90 (11.82-

15.98)

P 4Età 14.36 (12.20-

16.52)

Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23

Valutazione dello Sviluppo Puberale

Pubertà Precoce e Anticipata

Pubertà PRECOCE: comparsa dei segni puberali

prima degli 8 anni nella femmina

prima dei 9 anni nel maschio

Pubertà ANTICIPATA: comparsa dei segni puberali

tra gli 8 e i 10 anni nella femmina

tra i 9 e gli 11 anni nel maschio

Pubertà Tarda

Pubertà Tarda:

Maschio: un ragazzo che non presenta la comparsa dicaratteri sessuali secondari (in particolare l’aumento delvolume testicolare) all’età di 14 anni

Femmine: una ragazza che non ha segni puberali(comparsa del bottone mammario) all’età di 13 annio che non presenta la prima mestruazione entro l’età di 16anni

Accrescimento Patologico

Altezza inferiore al terzo centile

Altezza sotto del target genetico

Perdita di centile

VC < 25°centile

Come si definisce la bassa statura?

BASSA STATURA IDIOPATICA- Bassa statura idiopatica familiare- Bassa statura idiopatica non familiare

DISORDINI PRIMARI DELLA CRESCITA- Quadri SindromiciS. Turner, S. Cornelia de Lange, S. Down, S. Noonan, S. Prader Willi,S Silver-Russel, Neurofibromatosi tipo I

- Piccoli per età gestazionale senza recuperoIdiopatico

Deficit di IGF-1 or IGF-1 resistenza; Cause prenatali (fumo, alcool,infezioni, farmaci)-Displasie scheletricheAcodroplasia, Ipocondrodisplasia, Ostegenesi, Imperfetta,Mucopilisaccaridosi, Mucolipidosi- Displasie con difetti della mineralizzazione

Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification

Cause di Bassa Statura

DISORDINI SECONDARI DELLA CRESCITA

- Malnutrizione- Patologia di altri organi o apparatiPatologie cardiache e/o respiratiorie, Insufficenza epatica e renale, Anemiecroniche, Patologie intestinali con malassorbimento (malattia celiaca)- Deficit dell’ormone della crescitaIdiopatico, genetico (GH, GHRHR, PROP1…..), Associato a trauma cranico,infezioni del SNC, istiocitosi, infezioni prenatali- Altri disordini dell’asse GH-IGF-1GH bioinattivo, Mutazioni del GH-R, Difetti della trascizione (STA-5b),Difetti di ALS, Difetti di IGF-1 o di IGF-1-R- Altre malattie endocrineMalattia di Cushing, Ipotiroidismo, Bassa statura in pazienti con pubertà precoce,SAG, eccesso di androgeni o estrogeni- Malattie metabolicheAnomalie del metabolismo Ca/P, Anomalie del metabolismo di lipidi, carboidrati oproteine- Disturbi psicosocialiDepressione, deprivazione affettiva, anoressiaIatrogena (Terapia con glucocorticoidi, Chemioterapici, etc.)

Cause di Bassa Statura

Bassa statura di grado severo (< 3°centile, < 2.5 SD)

Altezza significativamente inferiore al target genetico

Alterata velocità di crescita (10° - 25°c)

Storia clinica di patologie croniche (celiachia, fibrosi cistica, etc.)

Aspetto dismorfico (es. sindrome di Turner, sindrome di Down,sindrome di Noonan)

Pubertà precoce o ritardata

Genitori (e bambino) estremamente preoccupatiESPE/GRS/LWPES Statements, 2005

Quando indagare le cause di Bassa Statura?

• aspetto armonico

• obiettività nella norma

• familiarità per bassa statura

• target zone ± 8.5 cm

• curva di crescita parallela ma inferiore al 3°

centile

• Velocità di crescita normale

• età ossea = età cronologica

Bassa statura familiare

• aspetto armonico

• obiettività nella norma

• familiarità per pubertà ritardata

• curva di crescita rallentata fino alla comparsadella pubertà

• Velocità di crescita normale

• età ossea = età staturale

Ritardo costituzionale di crescita